Представлен анализ масштабного обзора публикаций, посвященных всестороннему изучению вортиоксетина [1]. Эта недавно вышедшая работа коллектива испанских специалистов позволила обобщить результаты всех наиболее актуальных и практически ориентированных исследований применения вортиоксетина при большом депрессивном расстройстве (БДР) за период до 2020 г. Вортиоксетин широко применятся во всем мире и одобрен для лечения БДР в 83 странах, включая США, Европу, Китай, Японию, Австралию и др. Мультимодальный механизм отличает вортиоксетин от антидепрессантов групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) со сравнением антидепрессантов друг с другом («head-to-head») установлено, что вортиоксетин является одним из наиболее эффективных и хорошо переносимых вариантов лечения БДР. Кроме того, потенциальные анальгетические и противовоспалительные свойства вортиоксетина, наблюдаемые в доклинических исследованиях, делают его перспективным терапевтическим средством для пациентов с депрессией и сопутствующими расстройствами, например симптомами менопаузы, болевым синдромом, воспалением, метаболическими нарушениями.

Механизмы действия вортиоксетина

Вортиоксетин применяется внутрь 1 раз в день и медленно всасывается с абсолютной биодоступностью 75%, имеет линейную и пропорциональную дозе фармакокинетику. Стабильная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 нед после приема. Прием пищи не влияет на всасывание вортиоксетина, отсутствуют фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия препарата с алкоголем. Вортиоксетин метаболизируется путем окисления через изоферменты цитохрома P450 (CYP), главным образом CYP2D6, а также CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2C9 и CYP2C19. Его основной неактивный метаболит (Lu AA34443) остается в плазме в течение 72 ч, метаболизируется печенью на 99%. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста, пола, почечной или печеночной дисфункции не требуется [2].

Уникальность мультимодального действия препарата заключается в сочетании ингибирования обратного захвата серотонина (5-HT) с модуляцией пре- и постсинаптических 5-HT-рецепторов (агонизм 5-HT1A-рецептора, частичный агонизм 5-HT1B-рецептора, антагонизм 5-HT3-, 5-HT1D- и 5-HT7-рецептора). Терапевтические дозы вортиоксетина соответствуют 50—80% блокаде транспортера серотонина (5-HT) (SERT). Рецепторы 5-HT3 и SERT заняты при более низких, а рецепторы 5-HT1B, 5-HT1A и 5-HT7 — при более высоких дозах. Вортиоксетин может проявлять антидепрессивную активность путем модуляции нейротрансмиссии в нескольких системах, включая 5-HT, норадреналин, дофамин, ацетилхолин, гистамин, глутамат и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [3]. Вортиоксетин вызывал антидепрессивноподобные реакции и стимулировал гиппокампальный нейрогенез в модели нарушения ингибирования захвата 5-HT [4]. Это показало, что влияние вортиоксетина на другие мишени, помимо ингибирования SERT, имеет решающее значение для объяснения его эффективности, о чем свидетельствуют исследования моделей депрессии с использованием прогестерона и триптофана, в которых серотонинергические антидепрессанты оказались неэффективными [5, 6]. Даже не обладая сродством к глутаматным рецепторам, вортиоксетин нивелировал биохимические изменения, вызванные истощением запасов триптофана, включая несколько маркеров глутаматергической активности. Воздействие вортиоксетина на 5-HT3-рецепторы в ГАМКергических интернейронах может ослаблять тормозной контроль над префронтальными пирамидальными клетками и лежать в основе этих эффектов [7]. Острое введение вортиоксетина (но не флуоксетина или кетамина) транзиторно увеличивало экспрессию нескольких генов, участвующих в нейропластичности и серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии в лобной коре крыс [8].

Когнитивная дисфункция при депрессии является не только важным диагностическим признаком, но и одним из наиболее распространенных резидуальных симптомов, усугубляющим последствия заболевания [9, 10]. Полагают, что в основе прокогнитивного эффекта вортиоксетина лежит блокада 5-HT3-рецепторов. Усиление глутаматергической передачи в префронтальной коре посредством антагонизма 5-HT3 или 5-HT7 или агонизма 5-HT1A и 5-HT1B, последующие эффекты на другие нейротрансмиттерные системы или нейропластичность гиппокампа, вызванные вортиоксетином, участвуют в прокогнитивном действии препарата. Модуляция потока нескольких нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин, ацетилхолин или гистамин, в медиальной лобной коре, а также усиление нейрогенеза и нейротрофических процессов в гиппокампе могут быть механизмами, обусловливающими прокогнитивный эффект вортиоксетина [11].

Фундаментальные исследования вортиоксетина на животных моделях невропатической боли показали выраженный анальгетический эффект препарата в отношении серотонин-индуцированной гипералгезии, связанной с хронической болью и опосредуемой 5-HT3-рецепторами [12]. Таким образом, вортиоксетин, благодаря мощному антагонизму к 5-HT3, может быть эффективен у пациентов с невропатической болью, особенно с сопутствующей депрессией. Вортиоксетин может обладать более выраженными противовоспалительными свойствами, чем другие антидепрессанты, оказывая иммуномодулирующее действие за счет влияния на уровень IL-4, экспрессию транскрипционного фактора NF-kB p65, вызывающего провоспалительные и окислительные эффекты [13]. Таким образом, дифференцированное действие на несколько мишеней 5-HT и способность модулировать широкий спектр нейротрансмиттеров обеспечивает вортиоксетину не только антидепрессивный, но и прокогнитивный эффект, а также перспективные анальгетические и противовоспалительные свойства.

Эффективность и переносимость вортиоксетина

Эффективность вортиоксетина при БДР была доказана во многих краткосрочных (6—8 нед) и долгосрочных (до 52 нед) исследованиях, в которых препарат оценивался в сравнении с плацебо и активными препаратами сравнения, такими как венлафаксин, дулоксетин, агомелатин, эсциталопрам или пароксетин. В отличие от других широко используемых антидепрессантов, чья дозозависимая сила действия является предметом дискуссий, увеличение дозы вортиоксетина связано с повышением эффективности [14]. Вортиоксетин имеет наилучший баланс между эффективностью и переносимостью [15], что позволяет рассматривать его как препарат первой линии для лечения депрессивного расстройства у взрослых. Кроме того, в систематических обзорах показаны преимущества перехода на вортиоксетин с других антидепрессантов в отношении достижения ремиссии и более низких показателей отмены (рис. 1, 2) [16, 17].

Рис. 1. Сравнение разных антидепрессантов (циталопрам, венлафаксин, сертралин, агомелатин) с вортиоксетином по вероятности преждевременного прекращения курса терапии вследствие нежелательных явлений [17].

Рис. 2. Сравнение разных антидепрессантов (циталопрам, венлафаксин, сертралин, агомелатин) с вортиоксетином по вероятности достижения ремиссии [17].

Вортиоксетин показал наибольший эффект на психомоторную скорость, исполнительный контроль и когнитивный контроль. Среди всех исследованных антидепрессантов вортиоксетин был единственным препаратом, который вызвал значительные изменения результатов нейрокогнитивного теста DSST, который объединяет несколько доменов когнитивного функционирования, нарушенных у пациентов с БДР (рис. 3) [18].

Рис. 3. Сравнение воздействия разных антидепрессантов (эсциталопрам, флуоксетин, циталопрам, сертралин, дулоксетин, вортиоксетин) на когнитивную дисфункцию.

Стандартизированный размер эффекта в сравнении с плацебо. Изменения балла DSST. Адаптировано из Baune BT, et al, 2018 [18].

Вортиоксетин продемонстрировал прямой прокогнитивный эффект как у пожилых, так и у молодых пациентов с депрессией. В сочетании с когнитивным тренингом вортиоксетин вызвал большее улучшение когнитивных функций по сравнению с плацебо и когнитивным тренингом у пациентов в возрасте ≥65 лет с возрастным когнитивным снижением без сопутствующей депрессии, причем различия достигли статистической значимости уже на 12-й неделе терапии [19]. В открытом исследовании пациентов с болезнью Альцгеймера и сопутствующей депрессивной симптоматикой вортиоксетин обнаружил преимущества по сравнению с другими антидепрессантами в отношении как депрессии, так и различных когнитивных доменов [20]. Важно, что когнитивные эффекты вортиоксетина подтверждены объективными методами исследования: количественной электроэнцефалографией (qEEG), функциональной МРТ. Имеются предварительные данные об эффективности вортиоксетина у пациентов с ишемическим инсультом и депрессией легкой и средней степеней тяжести [21]. Отмечено, что чем более выраженным было исходное нарушение функционирования, тем больше было функциональное улучшение при применении вортиоксетина. Изменения когнитивного и социального функционирования коррелировали с изменениями производительности труда пациентов. Примечательно, что повышение когнитивных и функциональных возможностей было прямым и независимым от собственно антидепрессивного эффекта [22—24]. Метаанализ данных 9 краткосрочных исследований показал, что в течение 6—8 нед вортиоксетин в дозе 5—20 мг улучшает общее функционирование пациента, а в дозе 10 и 20 мг — общий балл по шкале дезадаптации Шихана (SDS) и качество функциональной ремиссии по сравнению с плацебо [25].

Тщательно исследована эффективность вортиоксетина в области отдельных симптомов депрессии, таких как ангедония, физические симптомы, нарушения сна или суицидальные мысли. Эффективность препарата в отношении ангедонии ассоциирована с прямым благоприятным воздействием на социальное функционирование независимо от глобального антидепрессивного эффекта [26]. Отмечено, что апатия на фоне терапии СИОЗС (чувство отстраненности, уменьшение эмоциональных реакций), не отвечающая на терапию антидепрессантами этой группы и СИОЗСН, эффективно корректируется вортиоксетином [27]. Анергия, соматизированная тревога, головные и прочие боли, инсомния и нарушения аппетита/веса являются распространенными резидуальными симптомами депрессии и хорошо отвечают на терапию вортиоксетином, в том числе у пациентов с высоким уровнем тревоги [28]. Вортиоксетин существенно сокращает среди пациентов с депрессией количество случаев нарушения сна и увеличивает долю хорошо спящих пациентов спустя 8 нед лечения, что коррелирует с общим антидепрессивным эффектом, предсказывает клинический ответ на терапию и сохраняется через 6 мес [29]. Частота бессонницы или сонливости, вызванной лечением, на фоне терапии вортиоксетином намного ниже, чем у антидепрессантов групп СИОЗС и СИОЗСН. Решающее значение для объяснения влияния вортиоксетина на архитектуру сна имеет антагонизм препарата в отношении 5-HT3-рецепторов, кроме того, блокирующее действие вортиоксетина на 5-HT7-рецепторы может обеспечить ему дополнительные преимущества по сравнению с СИОЗС. Вортиоксетин не ассоциируется с повышенным риском суицидальных мыслей или суицидального поведения у взрослых пациентов с депрессией [30], эффективен в отношении коморбидных тревожных и депрессивных расстройств [31]. Имеются отдельные указания на возможность применения вортиоксетина в дозе 20 мг/сут у пациентов с коморбидным БДР и социальной тревогой. Вортиоксетин продемонстрировал эффективность в отношении депрессивных симптомов, тревоги и общего функционирования у пациентов с ранней детской или недавней психологической травмой.

Вортиоксетин безопасен и хорошо переносится после употребления алкоголя и может назначаться без ограничений у пациентов с любой степенью печеночной дисфункции, что позволяет применять препарат у пациентов с коморбидной аффективной патологией и расстройством, связанным с употреблением алкоголя, в рамках комплексной терапии. Показатели ремиссии после 6 мес лечения вортиоксетином депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью и без нее составили 45,6 и 57,1% соответственно [32]. Анализ данных 1508 пациентов в возрасте от 55 до 88 лет (средний возраст 62,4 года), включенных в 12 плацебо-контролируемых РКИ, показал, что вортиоксетин в дозировках 5—20 мг/сут эффективен и безопасен у пожилых пациентов с депрессией [33]. В открытом исследовании депрессии в перименопаузальный и ранний постменопаузальный периоды обнаружен значительный антидепрессивный ответ на вортиоксетин, со значимым улучшением не только симптомов депрессии, но и тревоги, когнитивных нарушений, а также соматовегетативных симптомов климакса [34].

Небольшое сравнительное исследование пациентов с диабетом 2-го типа с коморбидной умеренной или тяжелой депрессией показало преимущества вортиоксетина (10 мг/сут) по сравнению с сертралином (75 мг/сут) в отношении снижения массы тела, окружности талии, гликозилированного гемоглобина и триглицеридов при сопоставимых показателях ремиссии и уменьшения дисстресса, связанного с диабетом [35]. Возможно, этот эффект обусловлен частичным агонизмом вортиоксетина в отношении 5-HT1B-рецепторов, который может подавлять потребление пищи и улучшать толерантность к глюкозе. Депрессия при болезни Паркинсона связана с быстрым прогрессированием двигательных и когнитивных нарушений. В 3-месячном РКИ продемонстрирована эффективность и безопасность вортиоксетина (10—20 мг/сут) у 150 пациентов с болезнью Паркинсона и сопутствующей депрессией [36]. Вортиоксетин (15 мг/сут) сравнивался с часто назначаемыми антидепрессантами (пароксетин, сертралин, эсциталопрам и дулоксетин) при терапии синдрома жжения во рту, ассоциированного с тревогой и депрессией. Все исследованные антидепрессанты уменьшали боль, тревожные и депрессивные расстройства, но пациенты, получавшие вортиоксетин, продемонстрировали более быстрое улучшение и значительно более высокую частоту терапевтического ответа (96,6%) и ремиссии (83,3%) при хорошей переносимости [37].

Можно констатировать, что эффективность вортиоксетина сочетается с хорошей переносимостью. Побочные эффекты вортиоксетина отличаются от других широко используемых антидепрессантов низкой частотой нарушений сна, сексуальной дисфункции, увеличения веса, сердечно-сосудистых нарушений или преждевременного прекращения терапии. Например, доклинические исследования показали, что агонистическое действие вортиоксетина на 5-HT1A-рецепторы может противодействовать сексуальным нарушениями, вызванным ингибированием SERT. Безопасность и переносимость вортиоксетина в дозах 10, 15 или 20 мг/сут были продемонстрированы в ряде исследований. Значимые различия по сравнению с плацебо были выявлены только для тошноты и запоров в метаанализе, оценивающем безопасность 10 мг/сут, и для тошноты и сухости во рту в метаанализе, оценивающем безопасность 20 мг/сут. Частота отмены из-за нежелательных явлений при терапии вортиоксетином в дозе 5—20 мг/сут (4,5—7,1%) была ниже по сравнению с венлафаксином 225 мг/сут (14,2%) и дулоксетином 60 мг/сут (8,8%) [38]. У пациентов, получавших вортиоксетин, не наблюдалось клинически значимых изменений массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления и клинических лабораторных показателей (включая липиды и холестерин) или кардиограммы, включая интервал QT. В исследованиях, посвященных долгосрочному лечению, новых видов побочных эффектов не возникало, а среднее увеличение веса составило 0,7—0,8 кг. Наиболее частое нежелательное явление при терапии вортиоксетином — легкая или умеренная тошнота — является дозозависимой, обычно носит преходящий характер и возникает в течение 1-й недели лечения. Примерно 10% пациентов, принимавших препарат в дозе 10—20 мг/сут, сообщили о тошноте в конце 6—8-й недели терапии. В некоторых случаях для предотвращения тошноты можно разделить суточную дозу или прибегнуть к сочетанию препарата с другим антагонистом 5-HT3, например миртазапином. Острое прерывание лечения СИОЗС или СИОЗСН, особенно препаратами с коротким периодом полураспада и высоким потенциалом (венлафаксин, пароксетин), может привести к синдрому «отмены», в то время как резкий обрыв терапии вортиоксетином безопасен вследствие длительного (около 66 ч) периода полувыведения препарата. Анализ экономической эффективности вортиоксетина в сравнении с такими антидепрессантами, как агомелатин, бупропион SR, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, сертралин и венлафаксин XR, у пациентов с депрессией с неадекватным ответом на предыдущее лечение установил, что вортиоксетин был менее дорогостоящим и более эффективным по сравнению с препаратами сравнения [39]. Таким образом, высокая эффективность вортиоксетина является важным фактором экономии средств при лечении депрессии.

Совместное назначение вортиоксетина не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина, рифампицина, флуконазола, диазепама, мидазолама, кофеина, толбутамида, этинилэстрадиола, аспирина, этанола или лития. При комбинации вортиоксетина и бупропиона доза вортиоксетина должна быть снижена вдвое, вортиоксетина и рифампицина — повышена в 3 раза по сравнению с первоначальной дозой. Вортиоксетин является антидепрессантом с меньшим риском нежелательных явлений у пациентов с раком молочной железы, получающих тамоксифен.

Заключение

Обзор J. De Diego-Adeliño и соавт. [1], подробно рассмотренный в настоящей публикации, представляет собой по сути этапную мини-монографию, посвященную антидепрессанту вортиоксетину (торговое название в России — Бринтелликс). В этой обзорной работе, подготовленной большим коллективом испанских специалистов в области психического здоровья, представлены данные как регистрационных исследований, предшествовавших появлению вортиоксетина в клинической практике, так и информация, основанная на пострегистрационных исследованиях и программах. Известно, что регистрационные клинические исследования психотропных средств в основном отвечают на вопрос, эффективен ли препарат при определенной психической патологии, отличается ли он достоверно от плацебо в положительную сторону, насколько хорошо он переносится, опять же, в сравнении с плацебо, насколько он безопасен и каков профиль его нежелательных явлений. Критерии включения и исключения в таких регистрационных исследованиях (исследования III фазы) обычно сформулированы таким образом, что в исследования, например, антидепрессантов, не входят ряд больных, представленных в обычной клинической практике: с выраженными суицидальными идеями, психотическими симптомами, коморбидной соматической патологией и сопутствующим назначением терапевтических средств. Результаты регистрационных исследований при этом не позволяют в полной мере ответить на вопрос о профиле клинических эффектов антидепрессанта, особенностях его воздействия на отдельные составляющие депрессивного состояния. Пострегистрационные исследования, проводимые, как правило, в первые 3—5 лет после официальной регистрации препарата, как раз и предоставляют научные данные, необходимые для определения места нового антидепрессанта в терапии различных депрессивных состояний, включая депрессии в сочетании с коморбидной патологией.

В данном обзоре особую ценность предоставляет анализ разнообразных данных о так называемом прокогнитивном действии вортиоксетина, т.е. о воздействии препарата на такие нарушения когнитивного функционирования у депрессивных больных, как трудности концентрации и запоминания, ухудшение исполнительных функций, замедление скорости психомоторных реакций. При этом рассматривается воздействие вортиоксетина не только на когнитивную дисфункцию, но и на нарушение социально-трудового функционирования депрессивных больных. Такой подход к оценке препарата объясняется тем фактом, что оценка эффективности антидепрессанта в последние годы включает в себя не только выраженность редукции симптомов (степень симптоматической ремиссии), но и способность препарата уменьшать проявления социальной дезадаптации, возвращать пациента к нормальному функционированию.

Авторы рассматриваемой обзорной работы не только проанализировали данные научных исследований, доказывающих наличие у препарата прокогнитивного потенциала, но и попытались ответить на вопрос, за счет каких особенностей механизма действия вортиоксетин приобрел способность редуцировать когнитивные нарушения у депрессивных больных. Таким ключевым элементом, по данным ряда биологических исследований, является блокада 5-HT3-рецепторов, которая приводит к усилению глутаматергической передачи с последующим воздействием на другие нейротрансмиттерные системы, приводящим к повышению уровня дофамина, норадреналина, ацетилхолина, т.е. медиаторов, участвующих в регуляции когнитивного функционирования. Воздействие на 5-HT3 рецепторы является лишь частью мультимодального механизма действия вортиоксетина, в котором сочетается его способность ингибировать обратный захват серотонина, что роднит его с группой СИОЗС, и способность связываться с несколькими типами серотониновых рецепторов (включая и 5-HT), что позволяет оказывать, в частности, прокогнитивное действие или приводить к быстрому развитию антидепрессивного эффекта. Для практикующих клиницистов несомненный интерес представляют данные о способности вортиоксетина воздействовать на отдельные проявления депрессии — ангедонию, тревогу, нарушения сна и другие симптомы. По профилю клинических эффектов этот препарат может быть отнесен к антидепрессантам сбалансированного действия, он способен редуцировать как апатию, астению, так и тревогу. Помимо этого вывода, для клиницистов важным является указание на то, что при увеличении дозы вортиоксетина до 20 мг/сут, как правило, повышалась его эффективность.

В обзоре приводятся также данные об эффективном применении вортиоксетина при депрессиях, сочетающихся с различными соматическими и неврологическими заболеваниями: диабетом 2-го типа, болезнью Паркинсона, синдромом жжения во рту. К сожалению, авторам обзора были неизвестны российские исследования вортиоксетина при терапии постинсультной депрессии, при лечении постковидной депрессии [21]. Упомянутые зарубежные исследования, равно как и российские публикации, не только указывают на широкие возможности эффективного использования вортиоксетина при депрессиях, сочетающихся с разнообразной соматической и неврологической патологией, но и отчетливо демонстрируют высокий уровень безопасности препарата, благоприятный профиль нежелательных эффектов, минимальный риск возникновения интеракций.

Вортиоксетин считается не только одним из наиболее эффективных, но и хорошо переносимых и безопасных препаратов. Из нежелательных явлений можно отметить лишь преходящую тошноту легкой или умеренной степени выраженности, которая имеет дозозависимый характер. Метаанализы показали, что частота отмены препарата по причине побочных эффектов значительно ниже для вортиоксетина, чем для сертралина, венлафаксина или бупропиона. Вортиоксетин имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий. Можно осуществлять обрыв терапии при отсутствии симптомов отмены. Вортиоксетин показал более низкую частоту отмены по сравнению с другими антидепрессантами. Длинный период полувыведения вортиоксетина позволяет назначать однократный ежедневный прием, что удобно для пациентов и способствует соблюдению режима лечения. Вортиоксетин предложен как эффективная альтернатива для смены терапии у депрессивных больных с неоптимальным ответом на СИОЗС и СИОЗСН. В целом преимущества вортиоксетина по сравнению с другими антидепрессантами подтверждены с точки зрения эффективности, переносимости и экономической целесообразности. Ожидается, что в будущем будут проведены исследования его потенциального воздействия на другие симптомы и коморбидные заболевания.

Материал подготовлен при поддержке компании «Лундбек».

The material was prepared with the support of Lundbeck.