Дифференциальная диагностика таких расстройств настроения, как биполярное аффективное расстройство (БАР) и рекуррентное депрессивное расстройство (РДР), в ряде случаев является трудной клинической задачей [1]. Это может быть обусловлено несколькими причинами: во многих, если не в большинстве случаев БАР манифестирует с симптомов депрессии, и первая гипомания/мания может проявиться только спустя годы; РДР считается частью биполярного генетического спектра, и, таким образом, некоторые его формы предположительно являются вариантами БАР, особенно у лиц с отягощенным семейным анамнезом; и предыдущие эпизоды гипомании или даже мании могут быть не выявлены у некоторых пациентов в процессе диагностического интервью [2]. Неточная диагностика БАР может приводить к некорректному использованию антидепрессантов в монотерапии и последующему ухудшению состояния, а также к повышению суицидных рисков у пациентов в смешанных состояниях [3].

Одним из подходов, улучшающих точность постановки диагноза того или иного расстройства настроения, является верификация коморбидных расстройств. Ранее было продемонстрировано, что у пациентов с БАР чаще встречаются различные сопутствующие расстройства тревожного и обсессивно-компульсивного спектров [4], гипертимный/циклотимный темперамент [2], а также психотические эпизоды, в том числе неконгруэнтные аффекту [5]. Кроме того, пациенты с БАР и РДР могут различаться структурой самих депрессивных эпизодов (ДЭ). Например, ДЭ при БАР в большей степени характеризуются наличием смешанных симптомов, атипичных депрессивных симптомов (реактивностью настроения, гиперсомнией, повышенным аппетитом и др.), лабильностью настроения и патологической виной [2, 6]. Однако коморбидные психические расстройства могут не быть клинически выраженными в текущую аффективную фазу, а ДЭ при БАР могут видоизменяться с течением времени (например, атипичные симптомы переходить в типичные меланхолические). В связи с чем в процессе диагностического интервью важно проводить ретроспективную оценку коморбидных расстройств и структуры предыдущих ДЭ.

Несмотря на накопление данных о клиническом течении и структуре ДЭ в рамках БАР и РДР, полученные находки остаются несистематизированными и пока мало применяются на практике. Более того, ранее на российской популяции не проводилось исследований, сравнивающих пациентов с БАР и РДР по данным характеристикам. В связи с чем целью настоящего исследования является разведочный анализ паттернов коморбидности и структуры ДЭ у российских пациентов с БАР и РДР.

Материал и методы

Данное пилотное мультицентровое кросс-секционное исследование проводилось на базах ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, а также ФГБОУ ВО «СПбГУ». Настоящая работа является частью исследования по клинической валидации электронного структурированного опросника для скрининга аффективных расстройств в популяции [7]. Научное исследование одобрено независимым Этическим комитетом при НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева (№ЭК-2302). Все участники были набраны в период с 2021 по 2023 г. Анализ данных проводился в 2023 г.

Пациенты были отобраны путем изучения историй болезни и методом клинического наблюдения как в стационарной, так и в амбулаторной сетях. Участники исследования самостоятельно заполняли электронную карту исследования с социодемографическими характеристиками, после чего проходили структурированное интервью по Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) с исследователем для верификации клинического диагноза и выявления сопутствующих психических расстройств.

Критерии включения: лица мужского и женского пола европейского происхождения в возрасте от 18 лет включительно, владеющие русским языком; участник исследования должен понимать суть исследования и подписать информированное добровольное согласие на включение в исследование, являться благонадежным и готовым выполнять все процедуры исследования; наличие диагноза, верифицированного по MINI и соответствующего диагностическим критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для БАР (F31), ДЭ (F32) или РДР (F33) вне зависимости от стадии.

Критерии невключения: сопутствующий психический диагноз, соответствующий критериям МКБ-10 в рубриках F00—09 и F20—29, а также тяжелые заболевания в фазе обострения, включая сердечно-сосудистые, неврологические, эндокринные, гематологические заболевания, заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, заболевания щитовидной железы в стадии декомпенсации.

Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании или решение врача исключить пациента в связи с тем, что он открыто проявляет агрессивное поведение или представляет угрозу жизни себе и окружающим.

На основании MINI, согласно диагностическим критериям, оценивались и фиксировались все сопутствующие психические расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство (ПР), социальное тревожное расстройство (СТР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), а также расстройства пищевого поведения (РПП) (нервная анорексия, нервная булимия, приступообразное переедание). ГТР и все варианты РПП дополнительно оценивались исследователями ретроспективно (в течение жизни) согласно диагностическим критериям МКБ-10/DSM-5. Наличие тех или иных депрессивных симптомов в течение ДЭ когда-либо в жизни пациенты отмечали самостоятельно в специально разработанной электронной карте.

Статистический анализ. Анализ проводился в RStudio v. 1.4.1717 с использованием стандартного пакета R и пакета psych. В качестве мер центральной тенденции использовались арифметическое среднее и стандартное отклонение — М (σ), а также медиана и межквартильный размах — Md (IQR). Категориальные переменные описывались процентными долями с приведением абсолютных чисел — % (n). Для анализа количественных переменных использовался непараметрический критерий Манна—Уитни для попарных сравнений. Для анализа категориальных переменных использовался точный критерий Фишера с расчетом отношения шансов (OR) и его 95% доверительного интервала. Критерий χ² Пирсона использовался в случае анализа категориальных переменных с >2 вариантами. Также в данной исследовательской работе была применена методика пошаговой регрессии для анализа влияния различных предикторов на зависимую переменную. В процессе пошаговой регрессии переменные добавлялись в модель и удалялись из нее на основе таких статистических критериев, как информационный критерий Акаике (Akaike Information Criterion — AIC) и показатели остаточного отклонения. В качестве критического уровня значимости (p), при котором отвергалась нулевая гипотеза, было выбрано значение 0,05. Значения 0,05<p<0,09 принимались в качестве тенденции к значимости.

Результаты

В данное исследование включены 178 пациентов с расстройствами настроения, из которых 78,1% (n=139) были женщинами. Средний возраст пациентов составил 27,8 (9,8) года (M(SD)), медианный возраст 25 (22—30) года, минимальный 18 лет, максимальный 62 года. Диагноз БАР диагностирован у 68,0% (n=121) пациентов, из них БАР I типа — у 37,1% (n=66). Диагнозы ДЭ/РДР диагностированы у 32,0% (n=57), из них ДЭ — у 10,1% (n=18) пациентов. Об отягощенном семейном анамнезе сообщили 30,3% (n=54) пациентов. Впервые обратились к психиатру 26,4% (n=47), на момент включения не принимали фармакотерапию 25,3% (n=45) пациентов.

Сравнение пациентов с ДЭ/РДР и БАР по социодемографическим и клиническим характеристикам представлено в табл. 1. Пациенты двух групп значимо различались по полу (p=0,019) и возрасту (p=0,001), а также по принимаемым группам препаратов на момент осмотра (p<0,05), что в целом соотносится с рекомендуемыми тактиками лечения.

Таблица 1. Социо-демографические и клинические характеристики пациентов с БАР и ДЭ/РДР

Примечание. * — p<0,05.

В табл. 2 представлены различия в частоте коморбидных психических расстройств. У пациентов с БАР значимо чаще встречались расстройства тревожного спектра, такие как ГТР и ПР, а также РПП. Тем не менее другие анализируемые расстройства встречались крайне редко, что ограничивает статистическую мощность анализа паттернов их коморбидности у пациентов с БАР и ДЭ/РДР.

Таблица 2. Различия в частоте коморбидных психических расстройств у пациентов с БАР и ДЭ/РДР

Далее нами была проведена пошаговая регрессия с использованием бинарной зависимой переменной (БАР или ДЭ/РДР) и набора независимых переменных (коморбидных расстройств), а также пола и возраста в качестве ковариат. Начальная модель была построена с использованием всех доступных переменных, в результате чего информационный критерий составил AIC=196.65. После проведения пошаговой регрессии с использованием критериев включения и исключения переменных была построена окончательная модель на основе следующих переменных: возраст, ПР, РПП и ПТСР. Окончательная модель представлена в табл. 3. Значимыми факторами риска БАР оказались: ПР (OR=5,3; 95% ДИ 1,9—19,1] и РПП (OR=7,7; 95% ДИ 2,8—27,4). Общая модель имеет хорошую пригодность для объяснения данных, имеет низкое значение остаточного отклонениям и малое значение AIC.

Таблица 3. Окончательная модель пошаговой регрессии для коморбидных расстройств у пациентов с БАР и ДЭ/РДР

Примечание. AIC: 189.56. Остаточное отклонение: 179.56 при 173 степенях свободы.

На следующем этапе была проанализирована структура депрессивных симптомов у пациентов с БАР и ДЭ/РДР. Пациенты не различались по частоте таких ядерных симптомов депрессии, как гипотимия, ангедония и анергия, а также по частоте типичных нейровегетативных симптомов — инсомнии и пониженного аппетита. Тем не менее пациенты с БАР чаще имели в структуре депрессии такие атипичные симптомы, как повышенный аппетит и гиперсомния. Кроме того, у них чаще встречались психомоторная заторможенность, идеи вины и мысли о самоповреждениях или смерти (табл. 4).

Таблица 4. Различия в структуре депрессивных симптомов у пациентов с БАР и ДЭ/РДР

Далее была снова проведена пошаговая регрессия с использованием бинарной зависимой переменной (БАР или ДЭ/РДР) и набора независимых переменных (депрессивных симптомов), а также пола и возраста в качестве ковариат. В начальной модели, куда были включены все симптомы, информационный критерий составил AIC=209.85. После проведения пошаговой регрессии с использованием критериев включения и исключения переменных была построена окончательная модель на основе следующих переменных: возраст, гиперсомния, психомоторная заторможенность, мысли о самоповреждениях или смерти. В окончательной модели (табл. 5) статистически значимыми оказались следующие переменные: гиперсомния (OR=2,5; 95% ДИ 1,2—5,3) и психомоторная заторможенность (OR=3,2; 95% ДИ 1,5—7,6), это указывает на то, что наличие данных симптомов связано с повышенной вероятностью наличия БАР. Остальные показатели, такие как возраст и мысли о самоповреждениях или смерти, имели лишь тенденцию к статистической значимости, однако включение их в модель может быть важным для учета сложных взаимодействий между симптомами. Окончательная модель показала хорошую адекватность, что подтверждается низким значением AIC=198.69 и низким значением остаточного отклонения.

Таблица 5. Окончательная модель пошаговой регрессии для депрессивных симптомов у пациентов с БАР и ДЭ/РДР

Примечание. AIC: 198.69. Остаточное отклонение: 188.69 при 173 степенях свободы.

Обсуждение

По результатам нашего исследования можно сделать несколько важных наблюдений. Во-первых, БАР в большей степени ассоциировано с наличием коморбидных ПР и РПП в течение жизни по сравнению с ДЭ/РДР. Во-вторых, депрессия при БАР имеет ряд отличительных особенностей в виде более выраженных симптомов гиперсомнии и психомоторной заторможенности. Кроме того, такие симптомы, как повышенный аппетит, идеи вины и мысли о самоповреждениях или смерти, также номинально чаще встречались при депрессии в рамках БАР.

По данным различных эпидемиологических исследований, ПР при БАР встречается как минимум в 2 раза чаще, чем при ДЭ/РДР [4]. В метаанализе A. Preti и соавт. [8] показано, что БАР и ПР являются крайне распространенной коморбидностью, которая ассоциирована с более тяжелым течением и суицидальными попытками. Согласно метаанализу семейных исследований, наличие ПР у пациентов с БАР ассоциировано с отягощенным семейным анамнезом по данному расстройству [5]. По этой причине D. MacKinnon и соавт. [9] на основе анализа независимых семейных выборок ранее предложили существование отдельного подтипа БАР с коморбидным ПР. Кроме того, имеется непосредственная связь ПР с клиническим течением БАР, так как панические атаки могут выступать предиктором дальнейшего перехода депрессии в манию [10].

Нами не было обнаружено исследований, где бы сравнивалась распространенность РПП у пациентов с БАР и ДЭ/РДР. В единственном кросс-секционном исследовании N. Godart и соавт. [11] приведены лишь частоты данных расстройств настроения у пациентов с различными РПП без указания уровня значимости различий. Тем не менее ДЭ/РДР встречалось у большей части пациентов с РПП, нежели с БАР. Однако данное наблюдение можно объяснить более молодой по возрасту выборкой (средний возраст 19—20 лет), а также текущим ДЭ у большинства пациентов с острым РПП, что не позволяет однозначно исключить в дальнейшем биполярное течение расстройства настроения. В целом ряд метаанализов и систематических обзоров подтверждают высокую коморбидность БАР и РПП [12—15]. Такую взаимосвязь подтверждает их феноменологическое сходство: оба расстройства характеризуются нарушениями пищевого поведения (снижение или повышение аппетита) и эмоциональной дисрегуляцией. Коморбидность БАР и РПП ассоциирована с более высокой встречаемостью у женщин, более ранним возрастом манифеста, более тяжелым течением и более высокой частотой попыток суицида, а также более высокой частотой сопутствующих тревожных расстройств, в том числе ПР [16—18]. Тем не менее, несмотря на планомерный рост исследований коморбидности БАР и РПП, научные данные о связи этих расстройств остаются малосистематизированными. Это опосредовано как методологической гетерогенностью исследований, так и важными изменениями в основных классификациях психических расстройств, происходившими в последние десятилетия (разделение нервной булимии и приступообразного переедания, описание БАР II типа).

Связь гиперсомнии и психомоторной заторможенности с депрессией в рамках БАР ранее также была продемонстрирована в ряде исследований, в том числе в систематических обзорах и метаанализах [6, 19, 20]. В единственном сетевом анализе F. Corponi и соавт. [21] наибольшую значимость для дифференциальной диагностики БАР и ДЭ/РДР показали смешанные симптомы, повышенный аппетит и гиперсомния. С другой стороны, гиперсомния и другие атипичные симптомы не всегда определяли последующее развитие БАР [22]. Тем не менее рядом авторов в качестве основных критериев биполярной депрессии рассматриваются именно гиперсомния, психомоторная заторможенность, лабильность настроения, ранний манифест, а также отягощенный семейный анамнез по БАР [1, 2].

Отдельно необходимо подчеркнуть выявленную в нашем исследовании номинально большую частоту суицидальной идеаторики у пациентов с БАР в сравнении с пациентами с РДР, что ранее также подтверждалось в других исследованиях структуры ДЭ и компонентов суицидального поведения у пациентов с расстройствами настроения [23—25]. Данная предиспозиция к более высокому суицидальному риску актуализирует проблемы гиподиагностики БАР и использования антидепрессантов в монотерапии, что значительно увеличивает риск ухудшения прогноза у пациентов с недиагностированным БАР из-за фармакогенных инверсий фаз с развитием смешанных состояний и быстрых циклов, а также вытекающего из этого аутоагрессивного и суицидального поведения [3, 26].

Полученные в данной работе результаты имеют ряд ограничений. Во-первых, данное исследование не является лонгитюдным, а имеет кросс-секционный характер с ретроспективной оценкой течения заболевания, что могло в некоторой степени снизить качество данных о течении депрессии у пациентов с БАР и ДЭ/РДР. Во-вторых, фенотипы некоторых психических расстройств (например, ОКР, СТР, агорафобии) оценивались согласно диагностическому интервью MINI только за последние месяцы, в связи с чем не было возможности исследовать их распространенность в течение жизни. Исключением были ГТР и РПП, которые также имели поперечные фенотипы в MINI, но дополнительно оценивались исследователями в течение жизни по диагностическим критериям МКБ-10/DSM-5. В-третьих, нами не изучались паттерны коморбидности и структуру ДЭ у пациентов с БАР в зависимости от I или II типа, а также не рассматривались РПП по отдельности. В-четвертых, пациенты сами отмечали в специальной форме наличие тех или иных депрессивных симптомов когда-либо в жизни в течение их ДЭ, что также могло в некоторой степени снизить качество данных о структуре ДЭ.

Заключение

Такие расстройства настроения, как БАР и ДЭ/РДР, имеют значимые различия в паттернах коморбидности и структуре ДЭ, что важно учитывать при проведении дифференциальной диагностики данных расстройств. В нашем исследовании показано, что БАР в большей степени ассоциировано с наличием коморбидных ПР и РПП в течение жизни по сравнению с ДЭ/РДР. Кроме того, депрессия при БАР имеет ряд отличительных особенностей в виде более выраженных симптомов гиперсомнии и психомоторной заторможенности, а также имеет тенденцию к большей выраженности других атипичных симптомов и суицидальной идеаторики. Полученные результаты также указывают на необходимость проведения всеобъемлющего диагностического интервью с пациентами с расстройствами настроения для оценки наличия коморбидных психических расстройств в течение жизни и структуры ДЭ на протяжении всего клинического течения с момента манифеста.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-25-00379, https://rscf</em>.ru/project/23-25-00379.