Современные клинические и биологические исследования свидетельствуют, что между соматическими заболеваниями и психическими расстройствами существуют взаимодействия. Соматическая патология ассоциируется с триггерными и/или преципитирующими (амплифицирующими/хронифицирующими) факторами развития широкого спектра психопатологических нарушений (депрессивные, тревожные, астенические, ипохондрические и др.). Этот вектор обозначенных взаимодействий в настоящее время наиболее интенсивно исследуется. В свою очередь психические расстройства коррелируют с ухудшением клинического прогноза соматической патологии. Кроме того, выделяются также соматизированные и соматоформные расстройства, характеризующиеся стойкими соматическими жалобами, включая аномальные телесные ощущения и признаки дисфункции внутренних органов, в отсутствие признаков органической патологии, объясняющей их возникновение. Многие вопросы, касающиеся этой проблемы, до сих пор далеки от разрешения. Данные литературы свидетельствуют о сложности и многогранности биологических механизмов, лежащих в основе связи соматической и психической патологии, а также вовлеченности в ее формирование различных систем организма, личностных факторов, хронического психосоциального стресса/травмы. Вместе с тем по мере накопления научных данных все очевиднее становится ключевая роль иммунной системы в развитии не только патологических процессов в пораженных органах, но также психопатологических нарушений, ассоциированных с соматическими заболеваниями. Этому взгляду в большой мере способствовали достижения двух последних десятилетий в области нейроиммунологии, проливающие свет на молекулярные механизмы обмена информацией между нервной и иммунной системами в физиологических и патологических условиях. И хотя полной ясности в этих вопросах пока нет, многие данные, полученные в этом направлении, заслуживают пристального внимания и могут быть рассмотрены в аспекте патогенеза психосоматических расстройств. Было показано, что в обмене информацией между иммунной и нервной системами участвуют общие для обеих систем химические передатчики (нейротрансмиттеры, гормоны, аминокислоты, пептиды, цитокины и др.), которые не только воспринимаются рецепторами нейронов и глии, эндокринных клеток и иммуноцитов крови, но и продуцируются этими клетками. Главная роль в передаче сигналов воспаления принадлежит цитокинам¹, представленным как на периферии, так и в центральной нервной системе (ЦНС). В нормальных условиях цитокины поддерживают множество физиологических процессов во внутренних органах и ЦНС. При развитии воспаления цитокины выступают в качестве ключевых участников воспалительных реакций, а их уровень в крови значительно повышается [1, 2].

С позиций современной иммунологии воспаление и ассоциированное с ним повышение уровня провоспалительных цитокинов рассматривается в качестве главного патогенетического звена широкого круга соматических (хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, гипертоническая болезнь, метаболический синдром, некоторые виды рака, сахарный диабет 2-го типа, легочная патология, аутоиммунные заболевания и др.) и психических (расстройства шизофренического и аутистического спектра, аффективные расстройства и др.) заболеваний [3, 4].

Необходимо отметить двойственную роль воспаления в жизнедеятельности организма. При острых (инфекционных) заболеваниях острое иммунное воспаление — эволюционно полезная патофизиологическая реакция организма, направленная на восстановление нарушенного гомеостаза. Хронические заболевания, напротив, ассоциированы с хроническим системным воспалением низкой степени активности — это длительно сохраняющаяся активация провоспалительных иммунных путей с продолжающейся секрецией провоспалительных медиаторов. Хроническое воспаление способствует клеточному повреждению и модификации тканей структур с обретением ими аутоантигенных свойств.

Понимание механизмов взаимосвязи нервной и иммунной систем в рамках концепции ключевой роли воспаления с учетом вовлеченных генетических факторов в развитие широкого круга сочетанных форм соматической и психической патологии чрезвычайно важно не только для фундаментальной науки, но и для разработки новых подходов к ранней диагностике и более эффективной терапии сочетанных форм соматической и психической патологии посредством влияния на механизмы психосоматического нейроиммунного взаимодействия.

Периферические и центральные воспалительные реакции: системное воспаление и нейровоспаление

Клинические исследования свидетельствуют, что ассоциированные с воспалением соматические заболевания сопровождаются повышенным уровнем медиаторов воспаления, таких как IL1-β, -2 и -6, TNF-α, IFN-γ и др. как в тканях, в которых отмечается патологический процесс, так и в кровяном русле.

Инициаторами воспаления выступают различные провоспалительные факторы (инфекционные агенты, стресс, химические вредности и др.), которые активируют толл-подобные рецепторы, представленные на всех иммунных клетках в кровяном русле. Активация этих рецепторов приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов и развертыванию сети воспалительных реакций — «воспалительный каскад».

При определенных условиях, связанных, как полагают, с вирусными инфекциями ЦНС, стрессом, неправильным питанием, воспалением кишечника, аутоиммунными проблемами и др., периферические цитокины или их сигналы (через периферические афферентные нервные волокна, содержащие рецепторы цитокинов) могут проникать в головной мозг [5, 6]. После проникновения в ЦНС периферические цитокины активируют клетки микроглии — главные иммунокомпетентные клетки мозга, которые отвечают на подобную активацию интенсивным синтезом собственных, т.е. центральных провоспалительных цитокинов [7, 8].

Помимо перечисленных выше, причиной повышения уровня проникающих в ЦНС периферических цитокинов могут быть также ятрогенные факторы. Установлено, что индукция синтеза провоспалительных цитокинов в мозге возможна при введении в терапевтических целях IFN-α пациентам с гепатитом C. У этих пациентов было выявлено увеличение содержания IFN-α в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), коррелирующее с повышенными концентрациями в ЦСЖ IL-6 и хемокина — моноцитарного белка-хемоаттрактанта (MCP)-1, стимулирующего микроглию к выработке IL-1 и TNF-α [9, 10].

В результате продуцируемые клетками микроглии центральные цитокины вместе с периферическими цитокинами, попадающими в мозг из кровяного русла, вызывают нейровоспаление, следствием которого являются психопатологические нарушения [11, 12].

В аспекте анализа иммунных механизмов развития психических расстройств на фоне соматической патологии представляют значительный интерес следующие вопросы. Каким образом происходит передача воспалительного сигнала с периферии в ЦНС? Через какие механизмы реализуется влияние воспалительных факторов на нейрохимические системы, определяющие особенности психического функционирования?

Пути передачи воспалительного сигнала в ЦНС

Обнаружены специальные транспортные механизмы, позволяющие цитокинам проникать в мозг даже через неповрежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Однако далеко не все цитокины могут транспортироваться посредством специфических переносчиков, а для транспортируемых цитокинов скорость транспорта зависит от физиологических условий, области мозга, конкретного соматического заболевания и его продолжительности [13]. Предполагается, что подобные транспортные механизмы могут играть существенную роль при стабильно повышенных уровнях периферических цитокинов в крови в течение продолжительных периодов времени — от нескольких недель до нескольких месяцев, например при хронических заболеваниях [14, 15].

Периферические цитокины могут взаимодействовать с клеточными элементами мозга через «негерметичные области» ГЭБ — циркумвентрикулярные (околожелудочковые) органы (ЦВО), представляющие структуры в головном мозге, характеризующиеся обширными сетями высокопроницаемых капилляров, в отличие от капилляров остальной части мозга, где существует ГЭБ [16, 17].

ЦВО находятся в зонах, граничащих с III желудочком. Проникновение цитокинов в мозговую паренхиму через ЦВО не подразумевает, что они могут распространяться и напрямую взаимодействовать с более глубокими структурами мозга, однако в этих зонах цитокины легко связываются с рецепторами, расположенными на терминалях глиальных клеток или с рецепторами эндотелиальных сосудистых клеток. Результатом такого взаимодействия является продукция клетками эндотелия и глией вторичных мессенджеров воспаления — оксида азота (NO) или простагландина Е (ПГЕ), легко проходящих через ГЭБ и передающих воспалительный сигнал периферических цитокинов клеткам мозга [18, 19].

Описан еще один механизм, посредством которого периферические цитокины могут влиять на ЦНС без проникновения в мозговую паренхиму. Это влияние осуществляется посредством связывания цитокинов с соответствующими рецепторами на периферических афферентных нервных волокнах (в первую очередь блуждающего нерва) [20]. Афферентные окончания блуждающего нерва могут «реагировать» на действие цитокинов, и эти сигналы передаются в нейроны ЦНС². Скорость этого процесса велика и во многом зависит от скорости продукции цитокинов [20, 23, 24].

Афферентные терминали блуждающего нерва широко представлены в паренхиматозных органах — печени, легких, кишечнике, что является важным условием для детекции иммунных стимулов от этих органов [25].

«Плотность» сенсорной нервной сети позволяет всем клеткам организма взаимодействовать посредством изменения электрической активности и передавать в мозг сенсорную информацию о функциональных изменениях иммунной системы. Не исключено также, что эти электрические сигналы кодируют информацию о характере патогена [26].

Повреждение ГЭБ

Цитокины могут проникать в мозг через поврежденный ГЭБ. Если ранее нарушение ГЭБ связывали лишь с заболеваниями ЦНС — психическими, неврологическими, нейродегенеративными, нейротравмами, инсультом и др., то в настоящее время этот список дополнили хронические соматические заболевания с воспалительным компонентом, такие как сахарный диабет, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, заболевания пародонта, некоторые профессиональные вредности [27]. В связи с этим высказано предположение, что хроническое воспаление способствует разрушению ГЭБ и нарушает разделение центральной и периферической систем кровообращения [28, 29].

Уточнение механизмов, лежащих в основе нарушений ГЭБ, вызванных периферическим воспалением, является перспективным направлением исследований, поскольку может обеспечить важную основу для защиты ЦНС в контексте обострения периферических воспалительных заболеваний.

Механизмы реализации периферического воспаления в ЦНС

Механизмы реализации патогенетической роли индуцированных периферическим воспалением центральных провоспалительных цитокинов в развитии психических расстройств представляются многообразными и комплексными. В настоящее время установлены следующие эффекты: модуляция нейротрансмиссии; изменения нейропластичности; изменение региональной активности головного мозга в зонах, связанных с функциями распознавания угрозы, когнитивными процессами и функцией памяти; нарушение циркадианного ритма; влияние цитокинов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Можно с определенной уверенностью предположить, что этот список не является исчерпывающим и в перспективе следует ожидать выявление целого ряда других способов влияния провоспалительных цитокинов на психическое функционирование человека.

Негативная модуляция нейротрансмиссии

Установлено, что провоспалительные цитокины (как центральные, так и проникшие в мозг периферические) оказывают модулирующее влияние на нейротрансмиссию. Результаты множества экспериментов на животных демонстрируют существенные изменения метаболизма серотонина, норадреналина и дофамина (DA) в ответ на введение цитокинов или их индукторов [30]. Более того, показано, что антидепрессанты, действующие как СИОЗС (пароксетин, флуоксетин), корректируют индуцированные цитокинами явления депрессивного поведения у лабораторных животных и людей [31, 32].

В числе потенциальных механизмов влияния цитокинов на метаболизм нейротрансмиттеров большое внимание уделено ферменту индоламин 2,3 диоксигеназе (IDO), активация которого в условиях воспаления приводит к дефициту серотонина. Провоспалительные цитокины активируют IDO посредством стимуляции множества воспалительных сигнальных путей (сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 1a (STAT1a), регуляторный фактор интерферона (IRF)-1, NF-κB и митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK)) [33]. В результате активации IDO катаболизм триптофана (TRP) — аминокислотного предшественника серотонина — происходит по альтернативному кинуреновому пути, что приводит к снижению уровня серотонина [34]. В поддержку роли IDO в генезе депрессии, инициированной провоспалительными цитокинами, может свидетельствовать развитие депрессивных состояний у пациентов с меланомой в ответ на терапию IFN-α. Введение IFN-α приводило к стимуляции IDO с закономерным снижением уровня TRP и увеличением уровня кинуренина в периферической крови [35]. Кроме того, в экспериментах на животных показано, что блокада IDO, напротив, ингибирует развитие LPS-индуцированного «депрессивного» поведения у мышей. Следует отметить, что инициируемая цитокинами активация IDO может играть более комплексную роль в этиопатогенезе депрессии — не только вследствие дефицита серотонина как конечного эффекта, но и эффектов метаболитов триптофана, образующихся в результате активации кинуренинового пути синтеза серотонина, — кинуренина (KYN), кинуреновой кислоты (KA) и хинолиновой кислоты (QUIN). Например, показано развитие депрессивного поведения у грызунов в ответ на введение KYN [36]. KA и QUIN могут опосредованно, через влияние на выброс глутамата, снижать количество внеклеточного DA и, таким образом, соучаствовать в формировании сопряженных с депрессией ангедонии, когнитивных дисфункций [37, 38]. Кроме того, QUIN способствует высвобождению глутамата посредством активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и вызывает окислительный стресс — эффекты, которые могут способствовать эксайтотоксичности ЦНС [38].

Таким образом, соотношение между метаболитами триптофана в ходе развития нейровоспаления может определять различное влияние провоспалительных цитокинов на ЦНС. Дальнейшие исследования этого направления чрезвычайно важны для разработки подходов терапевтического воздействия на ферментативные пути IDO и KYN.

Провоспалительные цитокины также могут непосредственно подавлять синтез DA с последующим недостатком этого нейротрансмиттера. Например, внутримышечная инъекция рекомбинантного, видоспецифичного IFN-α крысам снижает концентрацию тетрагидробиоптерина (BH₄) в сочетании с повышенным образованием NO в ЦНС. BH₄ является важным кофактором фермента тирозингидроксилазы, который превращает тирозин в L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА), предшественник DA. Соответственно, недостаток BH₄ замедляет синтез DA. BH₄ также необходим для синтеза NO, таким образом, повышенное образование NO связано с повышенным использованием BH₄ для метаболизма NO и дополнительно усугубляет проблему синтеза DA, следовательно, способствует еще большему дефициту DA. Введение ингибитора NO-синтазы, напротив, устраняет подавляющие эффекты IFN-α на концентрации BH₄ и DA в головном мозге [39].

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что провоспалительные цитокины могут оказывать «двойное воздействие» на нейротрансмиссию, влияя как на синтез, так и на обратный захват моноаминов, способствуя, таким образом, снижению доступности моноаминов [40].

Изменения нейропластичности

В цепочку последствий, связанных с увеличением уровня провоспалительных цитокинов в мозге, входит также снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF), играющего ключевую роль в дифференцировке нейронов, обучении, синаптической пластичности [41]. Это положение подкрепляется, прежде всего, данными экспериментальных исследований, согласно которым активация периферических путей цитокинов независимо от этиологического фактора, включая стресс, приводит к снижению нейротрофической поддержки и нейрогенеза в областях мозга, связанных с поведением и когнитивными функциями [42, 43]. Например, введение LPS в кровь экспериментальных животных вызывает повышение концентрации TNF-α и IL-1 в гиппокампе и, как следствие, снижение экспрессии в гиппокампе BDNF и его рецептора (тирозинкиназы-B) с редукцией нейрогенеза, и как конечный результат — поведенческие нарушения. Важно, что указанные нейробиологические изменения предотвращаются блокадой активности цитокинов TNF-α и IL-1 в ЦНС введением антагониста рецептора IL-1 (IL-1ra) или трансплантацией секретирующих IL-1ra нейронных клеток-предшественников в гиппокампе.

В исследованиях in vitro показано, что негативное влияние цитокинов на нейрогенез частично опосредуется активацией NF-κB (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла). По данным экспериментов in vivo (в условиях стресса), воздействия IL-1 на мозг во время стресса также опосредуются высвобождением глюкокортикоидов [40]. Цитокины, в том числе TNF-α и IL-1, также могут стимулировать как астроциты, так и микроглию к выделению активных форм кислорода и азота, которые в сочетании с QUIN способствуют усилению окислительного стресса и, как следствие, повреждению нейронов и олигодендроцитов, особенно уязвимых к окислительному воздействию [42, 44, 45].

Индуцированное периферическими цитокинами увеличение синтеза цитокинов и других медиаторов воспаления (простагландины, хемокины) астроцитами и микроглией также способствует взаимному усилению воспалительных процессов в головном мозге [46, 47].

Воздействие цитокинов и центральных воспалительных процессов на глию приводит к потере глиальных элементов, включая олигодендроциты и астроциты. Уменьшение количества клеток глии во многих областях мозга, ассоциированных с аффективными расстройствами, включая префронтальную кору и миндалину, рассматривается на современном этапе в качестве морфологической основы большой депрессии [43]. Связь между повышением центральных уровней цитокинов и потерей глиальных элементов подтверждается постмортальными исследованиями мозга пациентов с депрессивными расстройствами и шизофренией, погибших вследствие суицида. Установлены признаки активации микроглии в ряде областей мозга, включая префронтальную кору, таламус и гиппокамп [48].

Изменение региональной активности головного мозга

Другим механизмом, с помощью которого провоспалительные цитокины могут способствовать поведенческим нарушениям, является их влияние на региональную активность мозга. Эти эффекты были исследованы при использовании IFN-α в лечении пациентов с онкологическими и инфекционными заболеваниями. Введение IFN-α увеличивало региональный кровоток в дорсальной части передней поясной коры (dACC), верифицированный методом функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в ходе теста на визуально-пространственное внимание [49]. Считается, что dACC играет важную роль в обнаружении физической и социальной угрозы и последующем привлечении внимания и ресурсов для минимизации опасности. Следует отметить, что повышенная активность dACC была продемонстрирована у пациентов с высоким уровнем тревоги и невротизма.

Исследования с использованием [¹⁸F]-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) при проведении позитронно-эмиссионная томографии (ПЭТ) показали, что введение IFN-α также приводит к значительным изменениям активности префронтальной коры и базальных ганглиев — зон мозга, вовлеченных в процессы когнитивного функционирования [50]. Кроме того, в экспериментах на животных показано, что введение провоспалительных цитокинов нарушает долгосрочное потенцирование в гиппокампе, тем самым подавляя процессы консолидации памяти [51].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

Некоторые из самых ранних наблюдений эффектов провоспалительных цитокинов при психических расстройствах, в частности депрессивных, рассматривались в аспекте их воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA). В экспериментальных исследованиях было показано, что цитокины стимулируют экспрессию и высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и адренокортикотропного гормона (ACTH), а также кортизола, т.е. вызывают изменения в функции HPA, типичные для пациентов с депрессией [52]. Длительное терапевтическое применение IFN-α у пациентов с гепатитом C приводило к значительным изменениям суточного профиля секреции кортизола — уплощению кривой концентрации и повышению в вечернее время, что коррелировало с депрессивной и астенической симптоматикой [53]. Эти данные согласуются с результатами оценки пациентов с раком молочной железы (РМЖ), при котором также наблюдались корреляции выраженности астенической симптоматики с повышенными уровнями IL-6 в крови и уплощением суточной кривой секреции кортизола.

Одним из путей влияния цитокинов на функцию оси HPA является снижение чувствительности (резистентность) к глюкокортикоидам, частично опосредуемой изменениями в глюкокортикоидных рецепторах (GR) [54]. Показано, что активация цитокинами соответствующих воспалительных сигнальных путей, включая универсальный фактор транскрипции NF-κB, ферменты семейства MAP-киназ в изоформах p38 (MAPK р38) и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 5 (STAT5), приводит к ингибированию GR, нарушая их транслокацию из цитоплазмы в ядро, а также ядерных белок-белковых взаимодействий. Цитокины также могут влиять на экспрессию GR, изменяя соотношение активной и относительно инертной форм рецептора [55].

В целом растущий объем исследований, касающихся связи между активностью воспаления и факторами риска психической патологии при соматических заболеваниях, предполагает, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов способствуют развитию психопатологических расстройств и нарушений поведения в первую очередь аффективного круга. Более того, пациенты, получающие цитокины в качестве средств терапии соматических заболеваний (злокачественные новообразования, гепатит C и др.), также относятся к группе повышенного риска развития психической патологии.

Генетические аспекты иммунных механизмов развития психических расстройств при соматических заболеваниях

Молекулярно-генетические исследования подтверждают важную роль цитокинов в развитии психосоматических расстройств. Установлено накопление большинства общих генов для фенотипов, связанных с соматическими и психическими заболеваниями, в локусе главного комплекса гистосовместимости (расположен на хромосоме 6), в котором сосредоточены гены иммунной системы и развития иммунитета [56].

В ряде исследований показано, что вариации в генах (полиморфизмы), кодирующих провоспалительные цитокины, могут влиять на их секрецию и соответственно на уровень цитокинов в плазме крови у пациентов с соматическими заболеваниями. Таким образом, нарастает индивидуальная уязвимость с формированием групп повышенного риска развития психических расстройств у пациентов, страдающих определенным соматическим заболеванием. Модулирующий эффект обусловлен заменой нуклеотидов в определенном полиморфном участке гена, что влечет за собой изменение транскрипционной активности и продукции соответствующего белка. Например, в промоторе³ гена TNF-α описаны два однонуклеотидных полиморфизма: -850C/T и -308G/A, которые влияют на продукцию этого цитокина. В случае полиморфизма -308G/A замена гуанина (G) на аденин (A) влияет на связывание с транскрипционными факторами, и при наличии варианта (аллеля), содержащего A, имеет место нежелательная избыточная продукция цитокина по сравнению с вариантом G [57]. Для полиморфизма -850C/T замена цитозина (C) на тимин (T) также изменяет продукцию TNF-α, в присутствии варианта T отмечены более высокие концентрации TNF-α в сыворотке крови [58]. В провоспалительных IL-1β и IL-6 интерес представляют полиморфизмы, также находящиеся в области промотора, — IL-1β -511C/T и IL-6 -174C/G. Более высокая транскрипционная активность и, соответственно, более высокая продукция белка имеют место в случае аллеля T IL-1β и аллеля G IL-6 [59, 60].

В контексте клинических исследований функциональная значимость перечисленных выше полиморфизмов в наибольшей степени изучена при депрессивных расстройствах, возникающих на фоне тяжелых неврологических и соматических заболеваний, в развитии которых важную роль играют воспалительные факторы. В таких случаях возможна генетически обусловленная амплификация воспалительного ответа у отдельных пациентов. В частности, повышенная интенсивность воспалительных реакций, которую отражает уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке, может зависеть от присутствия в геноме вариантов, связанных с повышенной концентрацией цитокинов.

Это убедительно продемонстрировано при изучении постинсультной депрессии, риск развития которой зависел от наличия определенного генетического варианта. Обнаружена связь полиморфизмов -850C/T и -308G/A TNF-α, а также IL-1β -511C/T с развитием постинсультной депрессии. У пациентов с депрессией частота аллеля A и генотипа AA была выше, чем у пациентов с отсутствием депрессии после перенесенного инсульта [61]. Также показано, что более высокие уровни TNF-α и IL-1β наблюдались у пациентов с постинсультной депрессией только в случае носительства аллеля -850T TNF-α и аллеля -511T IL-1β соответственно [62].

Хорошо изученными в генетическом аспекте являются депрессия и связанные с ней фенотипы, возникающие у пациентов с РМЖ на фоне применения методов лечения, которые способны вызвать сильный иммунный ответ организма (операция, лучевая терапия, химиотерапия). В обзоре литературы, посвященном полиморфизмам генов, ассоциированным с психоневрологическими проявлениями при РМЖ, описано более 20 вариантов, которые увеличивают риск развития последних, при этом большая часть генов, содержащих эти полиморфизмы, относилась к генам иммунной системы [63]. В частности, наличие высокоэкспрессивного аллеля G IL-6 увеличивало риск развития симптомов депрессии у пациенток с РМЖ после получения основного лечения и проведения адъювантной терапии. Этот эффект наблюдался в выборках из разных европейских популяций [64, 65]. Полиморфизм IL-1β -511C/T модулировал уровень астении у пациенток с РМЖ, при этом в случае аллеля T риск отнесения пациента к группе с высоким уровнем астении возрастал почти в 3 раза по сравнению с аллелем C [66].

Отмечено модулирующее влияние полиморфизма IL-6 -174C/G на риск развития связанных с депрессией фенотипов у пациентов с гепатитом, которых лечили IFN-α [67, 68]. У носителей аллеля C IL-6, связанного с низкой транскрипционной активностью, количество симптомов депрессии и тревожности на фоне течения основного заболевания было значимо ниже по сравнению с носителями аллеля G. Также сравнение экспрессии мРНК гена IL-6 у кардиологических больных с наличием и отсутствием депрессии показало, что в первом случае активность транскрипции была почти в три раза выше [69].

В заключение следует отметить, что представленные данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли иммунных механизмов в развитии и динамике психических расстройств у пациентов с соматическими заболеваниями. Очевидно, что в данной области медицинской науки, переживающей бурное развитие, большинство поставленных проблем пока далеки от окончательного разрешения и накопленные сведения пока в бóльшей мере способствуют определению наиболее актуальных направлений фундаментальных исследований, нежели разработке стандартов специализированной медицинской помощи. Тем не менее уже на современном этапе иммунологической концепции в психиатрии возникают предпосылки для разработки диагностических и терапевтических подходов, способных в перспективе значительно улучшить качество медицинской помощи пациентам с психическими расстройствами, коморбидными соматической патологии.

Установленные компоненты (и этапность их активации) развития воспалительного процесса в ЦНС в условиях текущего соматического заболевания, вовлеченные в генез сопутствующих психических расстройств, в совокупности с биологическими и клиническими маркерами нейровоспаления, генетическими факторами повышенной уязвимости и эпидемиологическими данными (выделение соматических заболеваний с наиболее высокими показателями частоты коморбидных психических расстройств) могут использоваться на этапе скрининга групп повышенного риска психопатологических нарушений при отдельных нозологических формах соматических заболеваний.

Возможности практического внедрения приведенных данных для оптимизации терапевтических мероприятий в условиях коморбидности соматической и психической патологии пока значительно ограничены. В многочисленных исследованиях различных лекарственных средств с целью воздействия на процессы нейровоспаления и периферические факторы его активации (иммуномодуляторы, антистероидные препараты) при разных психиатрических нозологиях (тревожные, аффективные, психотические расстройства) пока не было получено убедительных доказательств их эффективности в аугментации стандартных методов психофармакотерапии. Отдельные позитивные результаты пока носят лишь предварительный характер и требуют дальнейшей верификации в рамках соответствующих масштабных контролируемых исследований. Соответственно внедрение подобных фармакологических подходов в практику лечения психических расстройств у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями может рассматриваться лишь в отдаленной перспективе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. В зависимости от функции подразделяются на провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины (IL)-1, -2, -6, -8, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), интерферон-γ (IFN-γ)), и противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (IL-4, -10, трансформирующий фактор роста бета (TFR-β)).

² Существование такого механизма подтверждено экспериментами на животных. Субдиафрагмальное рассечение блуждающего нерва (БН) за несколько дней до введения индуктора воспаления (липополисахарида, LPS) предотвращало экспрессию маркера активации нейронов (c-fos гена), в отличие от контрольных животных (с сохранным БН), а также снижало поведенческие нарушения, лихорадку, нарушения сна и пищевого поведения, увеличение уровней мРНК IL-1β в гипоталамусе [21, 22].

³ Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала транскрипции.