Пандемия, вызванная новым коронавирусом, ассоциированным с тяжелым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), стала испытанием для общества и системы здравоохранения в целом. В настоящее время имеются сведения, что SARS-CoV-2 может поражать в организме фактически каждый орган, приводя к разнообразным острым повреждениям и долгосрочным последствиям. Анализируя доступные данные литературы, становится ясно, что SARS-CoV-2 обладает в том числе долгосрочным нейротропным потенциалом [1, 2].
Согласно систематическим обзорам, в остром периоде коронавирусной инфекции частота верифицированных психических расстройств достигает 40—50% [3, 4]. А психоневрологические осложнения (симптомы депрессии и тревоги, астения, когнитивные расстройства, нарушения сна и др.) регистрируются, по разным данным, у 40—60% больных в течение 6—12 мес после перенесенной инфекции [5—8].
В исследованиях, направленных на изучение структуры психоневрологических проявлений новой коронавирусной инфекции (COVID-19), сообщается о значительной частоте депрессивных симптомов и клинически значимой депрессии. Так, по данным обсервационного исследования (аналитическая когорта состояла из 247 249 человек), в рамках которого авторы провели перекрестный анализ распространенности симптомов депрессии и нарушений сна у пациентов с COVID-19 и без него, были получены результаты, свидетельствующие о статистически более значимой распространенности симптомов депрессии (коэффициент распространенности [PR] 1,18 [95% ДИ 1,03—1,36]) и инсомнии (1,13 [1,03—1,24]) у больных с COVID-19 в острой фазе течения заболевания [9].
Манифестация симптомов депрессии через 12 нед после заражения SARS-CoV-2 наблюдается у 11—28% респондентов [10—12]. А при учете только случаев клинически значимой депрессии и/или тяжелых депрессивных симптомов (т.е. критерии DSM-5, оценка BDI-13 ≥9, оценка PHQ-9 >14 или оценка HADS-D >10) показатели варьируют от 3 до 12% [7, 8].
По итогам работ, посвященным развитию симптомов депрессии в постковидном периоде, был выявлен ряд ключевых факторов, связанных с риском возникновения аффективных расстройств у пациентов с SARS-CoV-2: женский пол, предшествующий анамнез психических нарушений, психоневрологические осложнения в остром периоде течения коронавирусной инфекции и выраженное системное воспаление во время острой фазы [7, 13, 14]. M. Mazza и соавт. [7] продемонстрировали связь тяжести депрессивной симптоматики с системным воспалением, которое измерялось на исходном уровне во время острой инфекции. Системный иммунно-воспалительный индекс (СИВ) на исходном уровне (СИВ =(тромбоциты · нейтрофилы)/лимфоциты) объяснял вариацию тяжести депрессии в моделях при оценке влияния возраста, пола и госпитализации. По данным, полученным исследователями, изменения СИВ также достоверно демонстрировали изменения показателей депрессии — значимое снижение показателя между госпитализацией и 3-месячным последующим наблюдением приводило к уменьшению тяжести депрессии, в отличие от небольших изменений СИВ, которые свидетельствовали о стойкости или ухудшении показателей депрессии [7].
Представление о роли иммунного воспаления в патогенезе депрессий сложилось более 30 лет назад [15—17], а роль провоспалительных цитокинов на современном этапе традиционно рассматривается как важный аспект в этиологии депрессий, в том числе «постковидных» [18—21]. Опыт, накопленный в процессе исследования психоневрологических осложнений COVID-19, позволяет рассматривать это заболевание в качестве универсальной модели системного иммунного воспаления, играющего роль пускового механизма, ведущего к развитию пост-COVID-депрессии и манифестации психической патологии в остром периоде новой коронавирусной инфекции [21].
В связи с актуальностью проблемы своевременной диагностики и лечения психических расстройств в структуре осложнений коронавирусной инфекции было предпринято исследование, цель которого — изучение клинических проявлений психических нарушений в острый период течения COVID-19, а также связи манифестации психопатологической симптоматики с иммунным статусом в период острого течения инфекции и другими клиническими проявлениями COVID-19. В ходе исследования был изучен также спектр назначаемых средств психофармакотерапии.
Материал и методы
Проведено одноцентровое открытое ретроспективное когортное исследование. В исследование включались пациенты, госпитализированные в период с сентября 2020 г. по март 2021 г. (вторая волна эпидемического подъема заболеваемости COVID-19 в РФ) [22], в инфекционные и перепрофилированные под COVID-19 клинические отделения ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ в связи с диагнозом U07.1 — Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов). Было проанализировано 2293 карты, из которых выделены 2 группы: основная и контрольная. Критерием для разделения стала консультация психиатра с последующим наблюдением. Исследование соответствовало положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.
Основную группу исследования составили 72 пациента в возрасте 71 [56,0; 81,0] года с психическими расстройствами, выставленными в сопутствующий диагноз психиатрами-консультантами инфекционного отделения (депрессивный эпизод (F32) (43%, n=31), расстройство приспособительных реакций (F43.2) (31%, n=22), делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами (F05) (7%, n=5), легкое когнитивное расстройство, обусловленное повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью (F06.7) (19%, n=14)). Контрольная группа (n=2221, в возрасте 62 [51; 72] года) была сформирована из числа госпитализированных в этот же период с диагнозом U07.1 без психических расстройств в течение периода госпитализации.
Исследование проводилось клинико-катамнестическим методом в форме ретроспективного анализа клинических и лабораторных проявлений коронавирусной инфекции COVID-19 в острой фазе течения инфекционного заболевания (историй болезни инфекционного отделения). Размер выборки предварительно не рассчитывался.
Для обработки полученных данных использовался клинико-статистический метод. Сбор данных, их последующая коррекция, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016).
Статистическая обработка результатов проводилась средствами языка Питон (Python 3.9.). Для расчетов были использованы встроенные функции из модулей Statsmodels и Scipy. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения. Поэтому в дальнейшем расчеты проводились методами непараметрической статистики: медиана и квартили (Me [Q1; Q3]). Для сравнения двух несвязанных выборок использовался U-критерий Манна—Уитни, для трех и более — критерий Краскела—Уоллиса. Для проверки различий между двумя парными выборками применялся W-критерий Уилкоксона, для трех и более — критерий Фридмана. Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в группах проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона. В случаях, когда количество ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было <10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. Статистически значимыми считались различия при p≤0,05.
Результаты
В основной группе преобладали пациенты женского пола (p=0,011). Заболевшие основной группы были статистически значимо старше (p<0,001) (в среднем на 10 лет) пациентов контрольной группы, отличались более длительными сроками госпитализации (p=0,001) и чаще проходили лечение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (p<0,001), что свидетельствует о более тяжелом течении заболевания, с более выраженными воспалительными и гипоксическими нарушениями (табл. 1.).
Таблица 1. Характеристика групп
| Показатель | Вся популяция n=2293 (%) | Основная группа n=72 (%) | Контрольная группа n=2221 (%) |
| Пол | |||
| мужской | 1166 (50,9) | 26 (36,0)* | 1140 (51,3) |
| женский | 1127 (49,1) | 46 (64,0)* | 1081 (48,7) |
| Возраст, годы | 62 [51,0; 72,0] | 71 [56,0; 81,0]** | 62 [51,0; 72,0], |
| ИМТ | 28,17 [25,09; 31,53] | 28,03 [24,68; 32,68] | 28,31 [25,17; 31,29] |
| Группа крови | |||
| 0 (I) | 630 (32,5) | 26 (36,0) | 604 (32,4) |
| A (II) | 725 (37,4) | 29 (40,0) | 696 (37,3) |
| B (III) | 435 (22,4) | 12 (17,0) | 423 (22,7) |
| AB (IV) | 149 (7,7) | 5 (7,0) | 144 (7,7) |
| Резус-фактор | |||
| Rh — отрицательный (d) | 300 (15,5) | 8 (11,0) | 292 (15,6) |
| Rh+ положительный (D) | 1637 (84,4) | 64 (89,0) | 1573 (84,2) |
| Rh(DU) слабый вариант | 3 (0,2) | 0 (0) | 3 (0,2) |
| Количество койко-дней | 13,0 [9,0; 16,0] | 15,0 [11,0; 23,25]** | 13,0 [9,0; 16,0] |
| Нахождение в ОРИТ | 42 (1,8) | 7 (10,0)** | 35 (1,6) |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05; ** — p<0,001.
При сравнении лабораторных данных биохимического и общеклинического анализов крови, полученных при госпитализации в обеих группах, выявлены статистически значимые различия по уровню повышения в плазме крови С-реактивного белка (p=0,022) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) (p<0,001) и по степени снижения количества лимфоцитов (p=0,006), что может быть признаком более выраженного системного воспаления.
Также в основной группе наблюдалось повышение уровня D-димера p=0,005) в сравнении с группой контроля, а значит частота и выраженность микроциркуляторных расстройств вследствие эндотелиальной дисфункции и тромбообразования у пациентов этой группы были выше (табл. 2).
Таблица 2. Сводный анализ лабораторных показателей в зависимости от группы при поступлении в стационар
| Показатель | Норма | Вся популяция (n=2293) | Основная группа (n=72) | Контрольная группа (n=2221) |
| Нейтрофилы (·109/л) | 2,04—5,9 | 3,28 [2,25; 4,73], (n=2118) | 3,08 [2,09; 4,21], (n=72) | 3,29 [2,26; 4,73], (n=2046) |
| Моноциты (·109/л) | 0,09—0,6 | 0,4 [0,28; 0,56], (n=2117) | 0,37 [0,25; 0,49], (n=72) | 0,4 [0,28; 0,56], (n=2045) |
| Лимфоциты (·109/л) | 1,2—3,0 | 1,08 [0,77; 1,45], (n=2118) | 0,94 [0,62; 1,21], (n=72)* | 1,08 [0,78; 1,46], (n=2046) |
| Тромбоциты (·109/л) | 180—320 | 184,0 [155,0; 234,0], (n=2118) | 175,0 [138,75; 232,5], (n=72) | 184,0 [155,0; 234,0], (n=2046) |
| СОЭ, мм/ч | 6—20 | 19,0 [10,0; 33,0], (n=1841) | 18,0 [10,0; 25,0], (n=63) | 19,0 [10,0; 33,0], (n=1778) |
| С-реактивный белок, мг/л | <1 | 23,7 [9,2; 56,5], (n=2109) | 35,1 [14,35; 81,7], (n=71) * | 23,6 [9,1; 55,5], (n=2038) |
| Ферритин, мкг/л | 10—120 | 322,1 [159,8; 534,6], (n=2077) | 310,1 [188,3; 643,7], (n=69) | 322,35 [158,97; 533,05], (n=2008) |
| Интерлейкин-6, пг/мл | <10 | 20,31 [7,66; 42,0], (n=1958) | 32,43 [18,4; 75,4], (n=66)** | 19,77 [7,4; 41,04], (n=1892) |
| D-димеры, нг/мл | <253 | 190,5 [121,0; 307,75], (n=2078) | 259,0 [150,5; 442,5], (n=72)* | 189,0 [121,0; 303,75], (n=2006) |
Концентрация в крови биохимических маркеров воспаления при комплексной и адекватной терапии в норме снижается к 6—8-му дню болезни. Напротив, стойкое повышение их уровня в организме и замедление скорости их снижения может свидетельствовать о продолжающемся системном воспалении. При сравнении лабораторных данных, полученных на 6—8-й день госпитализации, с исходными показателями в основной группе пациентов наблюдалось увеличение концентрации ИЛ-6 и D-димера, в сравнении с группой контроля (p<0,001) (рис. 1), и сохраняющаяся лимфоцитопения (рис. 2). По другим лабораторным данным статистически значимых различий обнаружено не было (табл. 3).
Рис. 1. Сравнение динамики лабораторных показателей.
Рис. 2. Сравнение динамики лабораторных показателей.
Таблица 3. Лабораторные исследования на 6—8-й день госпитализации
| Показатель | Норма | Вся популяция (n=2293) | Основная группа (n=72) | Контрольная группа (n=2221) |
| Лимфоциты (·109/л) | 1,2—3,0 | 1,44 [0,98; 1,98], (n=1874) | 1,05 [0,72; 1,75], (n=67)** | 1,46 [1,0; 1,99], (n=1807) |
| С-реактивный белок, мг/л | <1 | 2,0 [0,86; 4,48], (n=1852) | 2,7 [1,15; 6,07], (n=67)* | 1,99 [0,85; 4,39], (n=1785) |
| Ферритин, мкг/л | 10—120 | 473,65 [226,9; 692,23], (n=1792) | 456,05 [251,7; 724,62], (n=58) | 474,15 [225,8; 691,27], (n=1734) |
| Интерлейкин-6, пг/мл | <10 | 24,73 [5,52; 98,75], (n=683) | 76,51 [38,16; 166,0], (n=27)** | 23,05 [4,91; 96,69], (n=656) |
| Фибриноген, г/л | 2,0—4,5 | 3,44 [2,96; 4,0], (n=1434) | 3,4 [2,8; 3,85], (n=58) | 3,44 [2,97; 4,0], (n=1376) |
| D-димеры, нг/мл | <253 | 198,0 [112,0; 369,0], (n=1597) | 334,0 [200,75; 555,0], (n=60)** | 196,0 [111,0; 364,0], (n=1537) |
Таким образом, можно сделать вывод, что в сравнении с контрольной группой у пациентов основной группы исходно наблюдались более высокий уровень воспалительных маркеров и продолжающееся увеличение их концентрации в плазме крови к 6—8-му дню заболевания на фоне лечения, что может свидетельствовать о более выраженной системной воспалительной реакции, сопровождающейся микроциркуляторными расстройствами, длительным гипоксическим повреждением в тканях и последующими возможными изменениями психического статуса пациентов.
При сравнении соматических и психических жалоб со стороны пациентов, а также из клинического описания статуса пациентов в историях болезни на момент госпитализации в двух группах были выявлены различия по ряду симптомов. Статистически значимо чаще (p<0,001) в основной группе встречались жалобы на раздражительность, сниженное настроение, когнитивные нарушения в виде снижения/нарушения памяти, чувство тревоги/беспокойство/нервозность, нарушения сна. При анализе записей в дневниках в основной группе статистически значимо чаще регистрировались (p≤0,001) симптомы делирия, отсутствие критики к своему состоянию, заторможенность и спутанность сознания (табл. 4).
Таблица 4. Соматические и психические симптомы
| Симптом | Вся популяция (n=813) (%) | Основная группа (n=72) (%) | Контрольная группа (n=741) (%) |
| Раздражительность | 23 (2,8) | 23 (32,0)** | 0 (0) (n=116) |
| Сниженное настроение | 9 (1,1) | 9 (12,0)** | 0 (0) |
| Отсутствие критики | 12 (1,5) | 12 (17,0)** | 0 (0) |
| Делирий | 5 (0,6) | 5 (7,0)** | 0 (0) |
| Слабость | 708 (87,1) | 59 (82,0) | 649 (87,6) |
| Отсутствие/снижение аппетита | 101 (12,4) | 12 (17,0) | 89 (12,0) |
| Потеря сознания/обморок | 6 (0,7) | 0 (0) | 6 (0,8) |
| Когнитивные нарушения | 59 (7,3) | 59 (82,0)** | 0 (0) |
| Снижение/нарушение памяти | 18 (2,2) | 18 (25,0)** | 0 (0) |
| Спутанность сознания | 1 (0,1) | 1 (1,0)** | 0 (0) |
| Миалгия | 25 (3,1) | 3 (4,0) | 22 (3,0) |
| Снижение вкуса и обоняния | 116 (14,3) | 7 (10,0) | 109 (14,7) |
| Нарушение сна/сложности с засыпанием и поддержанием сна | 33 (4,1) | 33 (46,0)** | 0 (0) |
| Чувство тревоги/беспокойство/нервозность | 24 (3,0) | 24 (33,0)** | 0 (0) |
| Заторможенность/медлительность | 1 (0,1) | 1 (1,0)** | 0 (0) |
При изучении медицинской документации у 31 пациента с диагнозом «депрессивный эпизод» (F32) было отмечено, что в статусе преобладает депрессивный симптомокомплекс со сниженным фоном настроения с подавленностью, тоской (неопределенное, диффузное ощущение, чаще в форме непереносимого гнета в груди или эпигастрии), унынием, безнадежностью. В структуре депрессии почти во всех случаях регистрировался астенический симптомокомплекс, включающий физическую и психическую слабость, быстрое истощение, наступающее порой даже после незначительных усилий, эмоциональную неустойчивость (лабильность) с легким возникновением реакций слабодушия, раздражения, обиды, отчаяния, подавленности, беспокойства, паники. В рамках астенодепрессивного синдрома регистрировались симптомы диссомнии, с затруднением засыпания, прерывистым сном, наступление которого переставало соответствовать времени суток. У 22 пациентов с диагнозом «расстройство приспособительных реакций» (F43.2) отмечались стойкие тревожно-ипохондрические расстройства с интрузивными мыслями и представлениями, связанными с COVID-19: патологической восприимчивостью к телесным сенсациям, обостренным самонаблюдением, тщательной регистрацией малейших признаков телесного неблагополучия, гипертрофированной озабоченностью побочными симптомами лекарственных средств, страхом смерти и расстройствами сна. У пациентов с диагностированным делирием (F05) в ОРИТ отмечалось остро развивающееся обратимое состояние когнитивной недостаточности, характеризующееся измененным сознанием (от оглушенности до комы), снижением способности фокусировать, поддерживать и переключать внимание, нарушениями восприятия (иллюзии, галлюцинации), признаками речевой инкогерентности, расстройствами памяти, дезориентировкой и психомоторными проявлениями (чередование гипо- и гиперактивности), инверсией цикла сон—бодрствование. Пациенты с диагностированным легким когнитивным расстройством, обусловленным повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью (F06.7), жаловались на забывчивость, рассеянность, трудности запоминаня, сложности с поддержанием внимания с сохранением критики и адекватной комплаентностью в отношении проводимой терапии и методов ранней реабилитации в инфекционном отделении.
При анализе психофармакотерапии в основной группе самой часто назначаемой группой средств были атипичные нейролептики (кветиапин в дозе до 50—100 мг), типичные нейролептики (галоперидол в дозе до 3 мг/сут, тиоридазин — до 30 мг/сут), антидепрессанты из группы агонистов мелатониновых и антагонистов серотониновых 5-HT2C-рецепторов (агомелатин), СИОЗС (флувоксамин, пароксетин) и анксиолитики (табл. 5).
Таблица 5. Психофармакотерапия
| Препарат | Дозировка | Число пациентов, n (%) |
| Кветиапин, мг в день | 62,5 [37,5; 81,25] | 32 (44) |
| Галоперидол, мг в день | 3 [2,85; 2,95] | 5 (7) |
| Тиоридазин, мг в день | 30,0 [20,0; 30,0] | 3 (4) |
| Агомелатин, мг на ночь | 25 [25,0; 25,0] | 8 (11) |
| Флувоксамин, мг на ночь | 50,0 [50,0; 50,0] | 5 (7) |
| Пароксетин, мг утром | 15,0 [12,5; 17,5] | 5 (7) |
| Гидроксизин, мг в день | 37,5 [25,0; 56,25] | 4 (6) |
| Диазепам, мг в сутки | 10,0 [10,0; 10,0] | 2 (3) |
| Зопиклон, мг на ночь | 7,5 [7,5; 7,5] | 2 (3) |
Частое назначение атипичного нейролептика кветиапина (n=32) в основной группе в средней суточной дозе 62,5 мг (см. табл. 5), видимо, связано с ожиданиями врачей в отношении его седативного действия в малых дозах, а также способности корректировать нарушения сна при депрессиях и тревожных расстройствах. Однако необходимо учитывать, что в седативно-снотворных дозах (50 мг/сут) у кветиапина наиболее выражен антагонизм в отношении гистаминовых H1-рецепторов, что может приводить к дневной седации, что в свою очередь может усиливать жалобы пациентов на астению, физическую слабость и утомляемость в дневное время суток. В этом отношении назначение агомелатина является более целесообразным, с одной стороны, с точки зрения его антидепрессивного эффекта, с другой — с точки зрения восстановления сна не посредством оказания седативного действия, а при помощи хронобиотических свойств, обеспечивающих редукцию инсомнии одновременно с ресинхронизацией циркадианных (суточных) ритмов [23—25]. Хотя эффективное лечение депрессии обычно сопровождается улучшением сна, антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, меняют его архитектуру, а некоторые даже вызывают его нарушения, особенно в начале терапии. Кроме того, при назначении СИОЗС рекомендовано также тщательно мониторировать систему свертывания крови, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты [9, 26].
Одним из основных принципов психофармакотерапии, которые необходимо учитывать в условиях лечения психических нарушений у пациентов с COVID-19, является выбор препарата с низким риском интеракции с соматотропной терапией. В связи с этим рекомендуется тщательно мониторировать способность назначаемых лекарственных средств влиять на фармакокинетику других препаратов. В табл. 6 продемонстрировано ингибирующее действие применяемых в общеклинической практике антидепрессантов на изоферменты печени.
Таблица 6. Ингибирующее действие антидепрессантов на изоферменты печени
| Антидепрессант | Изоферменты печени | ||||
| CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 | |
| Пароксетин | + | + | + | +++ | + |
| Флувоксамин | +++ | ++ | ++ | + | ++ |
| Агомелатин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Примечание. Адаптировано из E. Spina, et al [27].
В отношении выбранных антидепрессантов необходимо отметить, что агомелатин обладает самым благоприятным профилем в отношении интеракции с другими средствами за счет отсутствия влияния на изоферменты. Рекомендуется также по возможности избегать или снижать дозировку существующих бензодиазепинов у пациентов с делирием, особенно с выраженными респираторными симптомами [26].
К ограничениям исследования следует отнести его ретроспективный характер.
Заключение
Проведенное исследование в условиях реальной клинической практики показало, что спектр психических нарушений у пациентов гетерогенен, превалировали нарушения в рамках депрессивного эпизода (F32), который был зарегистрирован у 43% (n=31) пациентов. В сравнении с контрольной группой, у пациентов с диагностированными психическими расстройствами исходно наблюдался более высокий уровень воспалительных маркеров (С-реактивный белок, ИЛ) и D-димера, продолжающееся увеличение их концентрации в плазме крови к 6—8-му дню заболевания на фоне лечения, что может свидетельствовать о более выраженной системной воспалительной реакции, сопровождающейся микроциркуляторными расстройствами, длительным гипоксическим повреждением в тканях и последующими возможными изменениями психического статуса пациентов. Основными препаратами для купирования психических расстройств стали: кветиапин и агомелатин. При назначении психотропной терапии необходимо учитывать риски фармакокинетического взаимодействия с соматотропными препаратами, а также ее влияние на активность изоферментов печени. Необходимо дальнейшее изучение психических расстройств, ассоциированных с COVID-19, с применением проспективных методов исследования, инструментальных и психометрических методов диагностики, а также с использованием современных лабораторных показателей, специфичных для процесса нейровоспаления.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.