Современные стандарты и клинические рекомендации по терапии депрессивных расстройств указывают в качестве препаратов первого ряда антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [1—4].
При этом у некоторой части больных адекватная1 монотерапия СИОЗС не дает достаточно выраженного клинического эффекта2 [5—8], а около 30% — остаются нонреспондерами [6]. У ряда пациентов из числа респондеров при увеличении дозировки антидепрессанта развиваются нежелательные явления (НЯ), препятствующие продолжению лечения [5—8]. В связи с этим в повседневной практике используются стратегии комбинирования антидепрессантов с разными механизмами действия или с препаратами других групп [9, 10].
В качестве препаратов дополнительной терапии часто используются ноотропы, спектр действия которых включает не только прямой активирующий эффект на когнитивные функции (обучение, память, умственная деятельность и т.д.), но и анксиолитический, антиастенический, антидепрессоподобный и др. [11—13].
Препаратом, обладающим подобным расширенным спектром терапевтического действия, является Мексикор (этилметилгидроксипиридина сукцинат) [14—18].
Мексикор модулирует активность мембраносвязанных ферментов и таких рецепторных комплексов, как ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, повышая их способность к связыванию и содержание в головном мозге дофамина; а также приводит к компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижению степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии [19—21].
Реализация механизмов действия этилметилгидроксипиридина сукцината способствует активации энергосинтезирующих функций митохондрий, работы рецепторных комплексов и прохождению ионных токов, стабилизирует биологические мембраны клеток, повышает связывание эндогенных веществ, улучшает синаптическую передачу [22—24].
В клиническом плане Мексикор характеризуется широким спектром эффектов, реализующихся на нейрональном и сосудистом уровнях. Он оказывает анксиолитическое, вегетостабилизирующее, ноотропное, антистрессорное, нейро- и кардиопротекторное, противосудорожное, антиоксидантное, антигипоксическое, антиатерогенное действия, а также улучшает и нормализует метаболизм и кровоснабжение головного мозга; снижает агрегацию тромбоцитов и активирует иммунную систему [25—27].
В настоящее время этилметилгидроксипиридина сукцинат широко применяют в разных областях медицины, например в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, у больных с парциальной эпилепсией, паркинсонизмом, наследственными формами нервно-мышечных заболеваний, черепно-мозговыми травмами [15—19, 28, 29].
Положительное действие этилметилгидроксипиридина сукцината при разных формах психической патологии подтверждается результатами многих исследований. Мексикор демонстрирует высокий терапевтический эффект при лечении психических расстройств (невротических и неврозоподобных, соматовегетативных, астенических и тревожных) различного генеза [14, 20—21].
Цель исследования — изучение терапевтической эффективности и переносимости назначения Мексикора (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в качестве адъювантного средства при терапии депрессий.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе Психиатрической клинической больницы №13 (или ее филиалов) Москвы, Психиатрической клинической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина (или ее филиалов) и Международного института психосоматического здоровья. В исследование были включены 100 пациентов обоих полов в возрасте от 18 до 50 лет с верифицированной по МКБ -10 депрессией легкой (F32.0) или средней (F32.1) степени тяжести. Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.
Критерии включения: наличие депрессии, возраст от 18 до 55 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: наличие других психических расстройств, в том числе зависимости от психоактивных веществ, расстройств влечений, а также суицидальных намерений, суицидального поведения или суицидальных попыток в анамнезе; психотропная и ноотропная терапия на протяжении предшествующих 6 мес; беременность, период кормления, впервые выявленные или находящиеся в стадии декомпенсации тяжелые соматические заболевания (нарушения ритма сердца, ишемическая болезнь сердца, острая фаза геморрагического инсульта и др.).
Возраст участия в исследовании был ограничен 55 годами с целью снижения вероятности наличия и/или влияния на психическое состояние манифестирующей или декомпенсированной сопутствующей соматической патологии.
Всем пациентам проводилась однотипная терапия антидепрессантами из группы СИОЗС. Из включенных в исследование пациентов были сформированы две группы. Основную группу составили 50 пациентов (20 (40%) мужчин, 30 (60%) женщин), средний возраст 37,3±1,2 года. Группу сравнения составили 50 пациентов (17 (34%) мужчин, 33 (66%) женщины), средний возраст 38,5±1,3 года. В основной группе в качестве дополнительного средства назначался Мексикор (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в максимальной дозе 600 мг/сут. В группе сравнения пациенты получали монотерапию антидепрессантами. Длительность исследования составила 3 мес. Социодемографические характеристики выборки представлены в табл. 1.
Таблица 1. Социодемографические и клинико-динамические характеристики пациентов
| Характеристика | Основная группа (n=50) | Группа сравнения (n=50) | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Пол | ||||
| мужчины | 20 | 40,0 | 17 | 34,0 |
| женщины | 30 | 60,0 | 33 | 66,0 |
| Возраст, годы | ||||
| до 30 | 16 | 32,0 | 14 | 28,0 |
| 30—39 | 19 | 38,0 | 21 | 42,0 |
| 40—49 | 13 | 26,0 | 14 | 28,0 |
| 50—55 | 2 | 4,0 | 1 | 2,0 |
| Образование | ||||
| среднее | 1 | 2,0 | 1 | 2,0 |
| среднее специальное | 4 | 8,0 | 4 | 8,0 |
| неполное высшее | 6 | 12,0 | 5 | 10,0 |
| высшее | 39 | 78,0 | 40 | 80,0 |
| Семейный статус | ||||
| в браке | 27 | 54,0 | 30 | 60,0 |
| в разводе | 12 | 24,0 | 9 | 18,0 |
| одинок/а | 8 | 16,0 | 7 | 14,0 |
| вдов/а | 3 | 6,0 | 4 | 8,0 |
| Профессиональный статус | ||||
| работает | 37 | 74,0 | 36 | 72,0 |
| домохозяйка | 7 | 14,0 | 8 | 16,0 |
| на пенсии | 6 | 12,0 | 6 | 12,0 |
Эффективность терапии оценивалась на плановых визитах (неделя (Н) 0, Н2, Н4, Н8, Н12) по шкале депрессий Гамильтона (HDRS-21), шкале общего клинического впечатления (CGI) и госпитальному опроснику тревоги и депрессии (HADS). Критериями достижения ремиссии в исследовании считались снижение показателей до 7 баллов по HDRS-21 и/или <14 баллов по HADS. В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50%-ным снижением первоначальной суммы баллов. Для определения динамики когнитивных нарушений применялись тесты: беглости речевых ответов [30] и Струпа [31].
Безопасность и переносимость терапии оценивались на основании спонтанных жалоб больного и данных клинических и параклинических соматических исследований. Для верификации нежелательных явлений (НЯ) использовалась шкала побочных эффектов UKU. Дополнительно проводилась оценка приверженности терапии по показателю соблюдения режима и дозировки назначенного препарата.
Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica («StatSoft Inc.», США). Достоверность различий рассчитывалась при помощи теста Колмогорова—Смирнова.
Распределение больных в обеих группах по тяжести аффективной патологии согласно рубрикам МКБ-10 приведено в табл. 2.
Таблица 2. Степень тяжести депрессии по МКБ-10 в группах
| Рубрика МКБ-10 | Основная группа (n=50) | Группа сравнения (n=50) | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Депрессивный эпизод легкой степени тяжести (F32.0) | 17 | 34,0 | 15 | 30,0 |
| Депрессивный эпизод средней степени тяжести (F32.1) | 33 | 66,0 | 35 | 70,0 |
| Всего | 50 | 100 | 50 | 100 |
Сопоставимость и отсутствие достоверных отличий социодемографических (пол, средний возраст) и клинико-динамических (длительность заболевания, количество госпитализаций) характеристик пациентов обеих групп позволяют рассчитывать на валидность полученных результатов. Частота применения и средние дозы использованных для терапии антидепрессантов в выделенных группах также достоверно не различались (табл. 3).
Таблица 3. Психофармакотерапия пациентов в выборке
| Препарат | Средняя доза (мг/сут) | Число пациентов (абс.) | |
| основная группа (n=50) | группа сравнения (n=50) | ||
| Эсциталопрам | 10 | 15 | 16 |
| Циталопрам | 20 | 4 | 4 |
| Пароксетин | 20 | 14 | 14 |
| Флувоксамин | 150 | 13 | 11 |
| Сертралин | 100 | 4 | 4 |
| Флуоксетин | 20 | 1 | 1 |
Результаты
Все больные в обеих группах полностью завершили 3 мес терапии, что предварительно указывает на эффективность и удовлетворительную переносимость выбранной тактики (включая дозирование и кратность приемов) лечения. Средняя длительность актуального депрессивного эпизода составила в основной группе 4,3±0,9 мес, в группе сравнения — 4,0±1,1 мес. В изученных выборках депрессивные эпизоды развивались преимущественно по механизму психогении (70% (n=35) в основной группе и 62% (n=31) в группе сравнения). В числе психогений отмечались нозогенная реакция (13 наблюдений в основной группе и 10 — в группе сравнения), конфликтные ситуации на работе (по 5 наблюдений), в семье (5 и 6 соответственно), финансовые потери (по 6), утрата близкого (по 1). У остальных больных депрессии манифестировали без видимой провокации.
Клинические проявления депрессий у 68% пациентов характеризовались преобладанием тревожно-ипохондрических жалоб (72% (n=36) в основной группе и 64% (n=32) в группе сравнения). У остальных пациентов диагностированы астеноапатический (28% (n=14) и 30% (n=15) соответственно) и тоскливый (4% (n=2) и 6% (n=3) соответственно) аффекты.
Редукция депрессивной симптоматики по HDRS-21 в обеих группах достигала статистически значимых значений уже к концу 2-й недели терапии (Н2) (p<0,001) и в дальнейшем становилась более выраженной, с непрерывным улучшением показателей вплоть до Н12. Однако начиная с 4-й недели лечения положительная динамика состояния больных, принимающих, наряду с антидепрессантом, Мексикор, статистически значимо (p<0,001) превосходила таковую в группе сравнения (рис. 1).
Рис. 1. Динамика средних суммарных баллов шкалы депрессии HDRS-21 в течение 3 мес терапии в группах.
* — p<0,001.
Аналогичная динамика отмечена при анализе изменений величины среднего балла по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS. К моменту завершения исследования отмечено уменьшение от исходного выраженности депрессии на 71,2%, тревоги на 60,6% в основной группе и на 49,1 и 46,7% соответственно (p<0,001) в группе сравнения (рис. 2).
Рис. 2. Динамика среднего балла по подшкалам депрессии и тревоги HADS в группах.
Необходимо подчеркнуть положительное влияние адъювантной терапии Мексикором на когнитивные функции у пациентов с депрессией. Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о достоверно более выраженном положительном эффекте терапии в основной группе (рис. 3, 4).
Рис. 3. Динамика состояния пациентов по тесту беглости речевых ответов (количество).
Рис. 4. Динамика состояния пациентов по тесту Струпа.
Согласно шкале CGI-S, статистически значимое уменьшение выраженности психопатологических расстройств фиксировалось в основной группе после 2 нед терапии, а в группе сравнения только после 4 нед. В целом к моменту завершения наблюдения уменьшение тяжести состояния больного в основной группе достоверно превосходило таковое в группе сравнения (–17,3% против –9,6%, p<0,05).
Число больных с тяжелой степенью депрессивного эпизода в основной группе к окончанию исследования снизилось достоверно более значимо, чем в группе сравнения (93,8 и 58,1% соответственно, p<0,001).
Переносимость терапии в обеих группах следует признать удовлетворительной. НЯ, послуживших причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечалось. Все НЯ носили транзиторный и/или дозозависимый характер. Хорошую переносимость терапии можно связать с адекватно подобранной схемой лечения низкими и средними дозами антидепрессантов для купирования текущей депрессии, а также положительным влиянием адъювантной терапии Мексикором в основной группе. В то же время, учитывая, что в исследовании применялись различные антидепрессанты из группы СИОЗС, имеющие как общие, так и индивидуальные НЯ, полученные данные о нивелировании Мексикором НЯ не носят дифференцированный характер и требуют дальнейшего изучения.
В случаях самостоятельной отмены пациентами (6% (n=3) в основной группе и 8% (n=4) в группе сравнения) психофармакотерапии после завершения периода наблюдения в связи с субъективным ощущением «выздоровления» не отмечено развития признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги). В то же время спектр НЯ в группах отличался, при этом дополнительный прием Мексикора снижал вероятность возникновения таких НЯ, как усиление тревоги, диспепсия, повышение артериального давления (табл. 4).
Таблица 4. Переносимость терапии
| НЯ | Основная группа (% от n=50) | Группа сравнения (% от n=50) |
| Диспепсия | 10 | 18 |
| Головная боль | 6 | 0 |
| Головокружение | 4 | 0 |
| Усиление тревоги | 4 | 10 |
| Тахикардия | 2 | 0 |
| Увеличение АД | 0 | 12 |
| Всего пациентов с НЯ | 24 | 40 |
Обсуждение
В ходе проведенного натуралистического сравнительного исследования получены достоверные данные, что включение Мексикора (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в дозе 600 мг/сут в 12-недельную комплексную антидепрессивную терапию СИОЗС статистически достоверно способствует уменьшению тяжести симптомов депрессии, включая когнитивную дисфункцию, тревогу, а также снижает частоту развития НЯ антидепрессантов из группы СИОЗС. При этом, как уже указывалось, данные о нивелировании Мексикором НЯ требуют дальнейшего целенаправленного изучения.
Впервые представленные в работе данные коррелируют с результатами исследований о потенцирующем эффекте этилметилгидроксипиридина сукцината при приеме анксиолитических, антипсихотических, нормотимических и снотворных препаратов, таких как фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин [14, 28, 29]. Например, комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината с карбамазепином позволяет уменьшить дозу нормотимика в 2 раза без снижения его терапевтических свойств [14], а при комбинации препарата и бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в низких терапевтических дозах достигается такой же по выраженности анксиолитический эффект, как и при увеличении дозы бензодиазепина в 10 раз [15—17]. При этом этилметилгидроксипиридина сукцинат уменьшает выраженность побочного действия комбинируемых препаратов [19—21]. Приведенные данные указывают на перспективность дальнейшего изучения вопроса о возможном снижении дозировок СИОЗС при комбинированной терапии с Мексикором на более гомогенных по диагнозу и антидепрессивной терапии группах.
Заключение
Таким образом, назначение Мексикора вместе с СИОЗС приводит к повышению эффективности и переносимости антидепрессивной терапии и в перспективе позволит достичь более значимого улучшения качества жизни больных. Мексикор может быть рекомендован в качестве адъювантного средства при терапии депрессии СИОЗС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Адекватной считается доза антидепрессанта, эквивалентная 200 мг имипрамина или 200—300 мг амитриптилина.
2Современная оценка эффективности антидепрессивной терапии базируется на следующих критериях: уменьшение степени выраженности депрессивной симптоматики по шкале Монтгомери (или Гамильтона) на 50% соответствует достаточному эффекту, на 21—40% — умеренному, на менее 21% — незначительному.