Гафаров В.В.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»;
Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний

Громова Е.А.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»;
Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний

Губина М.А.

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Гагулин И.В.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»;
Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний

Максимов В.Н.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Гафарова А.В.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»;
Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний

Связь полиморфизмов гена серотонинового транспортера SLC6A4 с депрессией

Авторы:

Гафаров В.В., Громова Е.А., Губина М.А., Гагулин И.В., Максимов В.Н., Гафарова А.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 952

Загрузок: 9


Как цитировать:

Гафаров В.В., Громова Е.А., Губина М.А., Гагулин И.В., Максимов В.Н., Гафарова А.В. Связь полиморфизмов гена серотонинового транспортера SLC6A4 с депрессией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(2):135‑139.
Gafarov VV, Gromova EA, Gubina MA, Gagulin IV, Maksimov VN, Gafarova AV. The association of polymorphisms of the serotonin transporter gene SLC6A4 with depression. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(2):135‑139. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2024124021135

Рекомендуем статьи по данной теме:
Вли­яние ин­сом­нии на уме­рен­ные ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния у па­ци­ен­тов с фак­то­ра­ми сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка: ре­зуль­та­ты 3-лет­не­го про­доль­но­го ис­сле­до­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(3-2):30-36
Пер­спек­ти­вы ис­поль­зо­ва­ния сис­те­мы ге­ном­но­го ре­дак­ти­ро­ва­ния CRISPR/Cas9 для изу­че­ния мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­чес­ких ос­нов пси­хи­чес­ких расстройств. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):27-33
Ва­ли­да­ция скри­нин­го­во­го ме­то­да на ос­но­ве ана­ли­за ЭЭГ для оцен­ки рис­ков пси­хи­чес­ких и по­ве­ден­чес­ких расстройств: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):88-96
Кли­ни­чес­кий слу­чай впер­вые воз­ник­ше­го в пос­тко­вид­ный пе­ри­од би­по­ляр­но­го аф­фек­тив­но­го расстройства. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):125-129
Па­то­ге­не­ти­чес­кие ос­но­вы сов­ре­мен­ных под­хо­дов в те­ра­пии на­ру­ше­ний сна в кли­ни­ке деп­рес­сий. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):69-74
Осо­бен­нос­ти кли­ни­чес­кой кар­ти­ны аф­фек­тив­ных расстройств у жен­щин в пе­ри­од ме­но­па­узаль­но­го пе­ре­хо­да и ран­ней пос­тме­но­па­узы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):75-79
Тар­ге­ти­ро­ва­ние NMDAR/AMPAR — пер­спек­тив­ный под­ход фар­ма­ко­кор­рек­ции деп­рес­сив­ных расстройств. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):22-30
Ас­те­ния у мо­ло­дых па­ци­ен­тов и воз­мож­нос­ти ее кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):133-137
Расстройства сна и он­ко­ло­ги­чес­кие за­бо­ле­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):125-131
Ре­ког­нан (ци­ти­ко­лин) в кор­рек­ции ас­те­ни­чес­ких и тре­вож­но-деп­рес­сив­ных на­ру­ше­ний. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):43-47

Депрессия, характеризующаяся снижением настроения, потерей интереса или удовольствия, чувством вины или низкой самооценкой, изменением сна и аппетита, усталостью или отсутствием концентрации внимания, является весьма распространенным психическим расстройством, возникающим уже с возраста 3 лет, и одной из основных причин инвалидности во всем мире [1, 2]. Распространенность депрессии варьирует от 3% в Японии до 16,9% в США; во всех странах это заболевание встречается с частотой, как правило, от 8 до 12% [3, 4]. Несмотря на распространенность депрессии в мире и огромную нагрузку на систему здравоохранения, до сих пор методы ее лечения почти полностью симптоматические [5]. Существуют даже споры о ценности лекарств и психологической терапии [6]. Причины развития депрессии сложны и далеки от понимания, поскольку связаны с биологическими, психологическими и социальными взаимодействиями. Генетический вклад в депрессию составляет примерно 35—37%. Генетический анализ путем выявления вариантов риска и, таким образом, расширения нашего понимания того, как возникает депрессия, может привести к улучшению профилактики и разработке новых и более эффективных методов лечения [3, 4, 7].

Транспортер 5-гидрокситриптамина (5HTT), кодируемый белок SLC6A4 (семейство растворенных переносчиков 6, член 4), также известный как натрийзависимый транспортер серотонина, находится в плазматической мембране и транспортирует нейротрансмиттер серотонин из синаптической щели в пресинаптические нейроны для рециклинга, что прекращает его действие. Следовательно, 5HTT участвует в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии [8, 9]. Описаны два распространенных аллельных варианта гена SLC6A4, локализованного в хромосомном регионе 17q11.2-12: короткий (S) аллель состоит из 14 повторов, длинный (L) — из 16. Кроме того, в промоторной области SLC6A4 имеется однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531 A<G, который также влияет на скорость транскрипции. Эта замена A на G может присутствовать только в аллеле L, где аллель G связан с более низкой экспрессией гена 5-HTT. Таким образом, существует только один тип аллеля S, обозначаемый как S, и два типа аллелей L, обозначаемых как LA и LG. Таким образом, существуют 6 вариантов транспортера серотонина 5-HTT: SS, SLG, LALG, SLA, LALA и LGLG (обычно не встречается у европеоидов) [10]. Популяционные генетические исследования показали, что присутствие аллеля S снижает эффективность транскрипции промотора гена SLC6A4, что приводит к более низкому связыванию транспортера серотонина и его поглощению [11]. Соответственно, это генетическое изменение может увеличить риск предрасположенности к психическим расстройствам, таким как депрессия [11]. Наряду с широко изученным полиморфизмом 5HTTLPR-VNTR, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531, относящийся к нуклеотиду, расположенному в промоторной области (5HTTLPR), реализует новую вариацию частоты аллелей и способствует изменению функциональности белка [12]. Замена нуклеотидного основания (A>G) влияет на функциональность регулятора транскрипции AP2 (activating protein 2), который обычно действует как активатор или репрессор транскрипции. В аллелях S, LA и LG этот SNP создает сайт связывания AP2, который оказывает репрессивное действие на активность промотора 5HTTLPR, тем самым подавляя транскрипцию 5HTTLPR [13].

Цель исследования — анализ ассоциации между полиморфными вариантами 5HTTLPR-VNTR SNP rs25531 A>G гена SLC6A4 и депрессией в открытой популяции трудоспособного населения 25—44 лет Новосибирска.

Материал и методы

В рамках скрининга обследована репрезентативная выборка лиц в возрасте 25—44 лет (2013—2016 гг.), проживающих в Октябрьском районе Новосибирска. Обследование прошли 403 мужчины (средний возраст 34±0,4 года, респонс 71%) и 531 женщина (средний возраст 35±0,4 года, респонс 72%). В исследование были включены только европеоиды.

Критерии включения в выборку и общее обследование проводилось по стандартным методикам, в соответствии с программой ВОЗ «MONICA — психосоциальная (MOPSY)» («Мониторирование тенденций заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, их определяющих») [14]. Депрессия была оценена с помощью психосоциального опросника MOPSY [14]. Выраженность депрессии оценивалась как: нет депрессии (НД) — от 1 до 3 баллов, умеренная депрессия (СУД) — 4—6 балла и большая депрессия (ВУД) от — 7 до 12 баллов.

Исследование выполнено в рамках бюджетной темы (Рег. №122031700094-5, FWNR-2024-0002). Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом. Из общей выборки с помощью метода случайных чисел были отобраны 349 человек, которым впоследствии проведено генотипирование изучаемых полиморфизмов гена SLC6A4 методом ПЦР — ПДРФ, которое проводилось в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии и профилактической медицины — филиала ИЦиГ СО РАН Новосибирска.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS версия 20. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали критерий χ2 Пирсона. Соответствие распределения аллелей и генотипов равновесию Харди—Вайнберга проверяли по критерию согласия Пирсона [15]. Достоверность была принята при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Распространенность ВУД среди населения 25—44 лет составила 12,8%: у 8,9% мужчин (n=89) и 15,8% женщин (n=84); СУД встречался у 24,5% населения: 21,3% мужчин (n=86) и 26,9% женщин (n=143) (χ2=17,071, df=2, p<0,001).

Наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска оказался SLA (43,3%), на втором месте — LALA (26,4%), на третьем — SS (17,8%), менее представленными генотипами в нашей популяции оказались LALG (6,9%), SLG (4,4%), LGLG (1,4%). Частота встречаемости генотипов соответствовала закону Харди—Вайнберга (χ2=0,1499) (табл. 1).

Таблица 1. Распределение генотипов гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска

Генотип SLC6A4

Всего обследованных (n=349) (%)

SS

62 (17,8)

LALA

92 (26,4)

LALG

24 (6,9)

SLG

15 (4,3)

SLA

151 (43,3)

LGLG

5 (1,3)

В табл. 2 представлено распределение генотипов гена SLC6A4 у лиц с депрессией в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска (χ2=9,158 df=8 p>0,05).

Таблица 2. Уровень депрессии и генотипы гена SLC6A4 в открытой популяции населения 25—44 лет Новосибирска

Генотип SLC6A4

НД (n=26) (%)

СУД (n=24) (%)

ВУД (n=12) (5)

SS

26 (17,8)

24 (19,2)

12 (16,4)

LALA

49 (33,6)

23 (18,4)

20 (27,4)

LALG

8 (5,5)

11 (8,8)

5 (6,8)

SLG

7 (4,8)

5 (4,0)

3 (4,1)

SLA

56 (38,3)

62 (49,6)

33 (45,3)

Носительство генотипа SLA (52,5 и 62,9%) увеличивало шанс развития как СУД — в 2,4 (95% ДИ 1,278—4,355) раза, так и депрессии в целом — в 1,9 (95% ДИ 1,142—3,271) раза по сравнению с носителями генотипа LALA (31,9 и 46,7%) (χ2=7,674, df=1, p<0,01 и χ2=6,095 df=1 p<0,05). Носители генотипа LALG (57,9%) также имели более высокий шанс развития СУД (ОШ=2,929 (95%ДИ 1,039—8,261)) в сравнении с носителями генотипа LALA (31,9%) (χ2=4,326, df=1, p<0,05) (p<0,05).

Обсуждение

В изучаемой популяции, среди молодых трудоспособных людей, распространенность депрессии оказалась довольно высокой — 12,8%, причем депрессией страдали 8,9% мужчин и 15,8% женщин. Исследование показало важность вклада генетики в развитие депрессии. Белок SLC6A4 (ген SLC6A4) транспортирует серотонин, нейротрансмиттер, связанный с настроением и эмоциями, в синаптическую щель [10], поэтому наше исследование было направлено на поиск ассоциации между полиморфными вариантами гена SLC6A4 и депрессией.

В нашей популяции наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4, оказался SLA (43,3%), на втором месте — LALA (26,4%), на третьем — SS (17,8%), остальные генотипы были менее представленными. По данным мировой литературы, аллель S присутствует у 42% европеоидов и 79% азиатов, в то время как аллель L гораздо чаще встречается в западных популяциях, чем среди азиатов [12]. Например, в исследовании, проведенном Н.Н. Иванец и соавт. в 2016 г. [16], было выявлено распределение генотипов гена SLC6A4, характерное для европеоидной популяции. Европейские исследователи обнаружили более высокую частоту генотипа SL [17]. Анализируя генотипы голландцев, P. Fleurkens и соавт. [18] отметили, что 52% (n=109) участников исследования имели генотип LALG. В другом немецком исследовании I. Schneider и соавт. [19] обнаружили, что большинство лиц имели генотип SLA, результат аналогичен исследованию, проведенному в канадской популяции [20, 21]. Таким образом, можно сделать вывод, что эти генотипы чаще встречаются у лиц европейского происхождения. В Азии в одной и той же популяции наблюдаются различные генетические домены, например A. Basu и соавт. [22] обнаружили генотип SL гена SLC6A4 у людей с большим депрессивным расстройством в Индии. В то время как A. Manoharan и соавт. [23] выявили более высокую частоту генотипа SLA в индийской популяции. В китайской популяции большинство участников исследования имели генотип SS. Этот генотип SS, согласно W.-T. Kao и соавт. [24], не был обнаружен в предыдущих исследованиях и классифицирован как новый генотипический домен.

Нервная система отвечает за координацию действий в организме человека посредством химических (нейротрансмиттерных) и электрических сигналов между его клетками. Среди более чем пятидесяти описанных нейротрансмиттеров выделяется серотонин (5-HT), так как отвечает за регуляцию сна и настроения [25, 26]. В недавно проведенном исследовании было доказано действие гена SLC6A4 на нейротрансмиссию серотонина, которое вносит значительный вклад в этиологию нарушений сна [27].

Уровень моноаминового серотонина с рецептором 5HTT согласован с эмоциональной обработкой, где более низкое коррелирование транспортера серотонина связано с психическими симптомами [28]. В исследовании, координируемом N. Schneck и соавт. [29], более высокая реактивность правой миндалины была скоординированна с более низким аффилированием с ядром шва 5HTT. Гиперметилирование гена SLC6A4 обычно описывается как независимо связанное с ранним стрессом и депрессивными расстройствами [17].

Было обнаружено, что носительство генотипа SLA увеличивало шанс развития как СУД более чем в 2 раза, так и депрессии в целом почти в 2 раза по сравнению с носителями генотипа LALA. Некоторые исследователи показали, что наличие аллеля S увеличивает риск депрессии только у лиц в состоянии стресса [30, 31]. Однако в нашем случае можно охарактеризовать изучаемую популяцию как высокострессовую, о чем мы уже писали ранее [32]. Интересные результаты, подтверждающие наши, были получены В.Е. Голимбет и соавт. [33], изучившими комплексную роль полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4 в развитии депрессии при ИБС с учетом преципитирующих факторов и особенностей личности больных. Наличие аллеля S в присутствии нозогенного фактора повышало риск депрессии в 7 раз.

С другой стороны, в нашей популяции носители генотипа LALG имели более высокий шанс развития СУД (почти в 3 раза) в сравнении с носителями генотипа LALA. Традиционно считается, что повышенная транскрипционная активность аллеля L является защитой от депрессии, однако она связана с самоубийством, никотиновой зависимостью и синдромом дефицита внимания и гиперактивности [34]. В исследовании, проведенном S. Tsai и соавт. [35], рассматривался A>G однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs25531 в исследованиях G×E (ген×окружающая среда). SNP находится внутри аллеля L гена SLC6A4, а аллель L с более редким аллелем G в rs25531 функционально эквивалентны аллелю S из-за изменений в сайте связывания фактора транскрипции, измененных этим SNP [13, 36], что и может объяснить полученные в данном исследовании результаты.

Подытоживая, необходимо отметить, что исследование аллельных вариаций гена SLC6A4 имеет решающее значение для понимания механизма возникновения депрессии [10].

Заключение

Установленный в проведенном исследовании ВУД в популяции населения 25—44 лет обусловлен наиболее распространенным генотипом гена SLC6A4 SLA (43,3%), на втором месте — LALA (26,4%), на третьем — SS (17,8%), менее представленными генотипами в популяции оказались LALG (6,9%), SLG (4,4%), LGLG (1,4%). Носительство генотипа SLA увеличивало риск развития как СУД — в 2,4 раза, так и депрессии в целом — в 1,9 раза по сравнению с носителями генотипа LALA. Носители генотипа LALG также имели более высокий шанс развития СУД в сравнении с носителями генотипа LALA.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.