Введение

Боль в шее и пояснице ухудшает физическое и эмоциональное состояние пациентов, влияет на производительность труда и социальные обязанности, такие как семейная жизнь, и становится все более важным фактором роста расходов на здравоохранение.

В последние годы достигнут определенный прогресс в понимании проблемы боли в спине, были сделаны важные шаги в понимании психологических и социальных факторов риска боли в спине, ее генетики и центральных механизмов. Однако, несмотря на достижения в области диагностики и методов лечения, лечение боли в пояснице остается проблемой как для исследователей, так и для клиницистов. Одной из причин ограниченного успеха в определении эффективных методов лечения боли в шее и пояснице является большая вариабельность ее проявлений, возможных причин, провоцирующих и поддерживающих факторов, течения, прогноза и последствий с точки зрения вмешательства в деятельность и качества жизни пациентов.

Несомненно, диагноз неспецифической боли в шее и нижней части спины носит обобщающий характер и является гетерогенным состоянием со многими причинами и диагнозами, которые требуют дифференцированного подхода. Особую актуальность приобретает выделение клинических фенотипов, которые отличаются по механизмам развития и выбору лечебной тактики. Повышенный мышечный тонус паравертебральных мышц в клинической практике квалифицируется как мышечно-тонический синдром и миофасциальный болевой синдром (МФБС), клиническими проявлениями которых является региональный или локальный мышечный гипертонус, сопровождающийся болью. Следует отметить, что мышечно-тонический синдром в отличие от МФБС может не сопровождаться болевым синдромом. В зарубежной литературе наиболее часто используется дефиниция «спазм». В издаваемом IASP руководстве «Энциклопедия боли» указывается что «мышечные спазмы — это болезненные непроизвольные сокращения скелетных мышц, которые могут возникать в любой мышце тела» [1].

При спондилогенных болевых синдромах ноцицептивный характер боли преимущественно связан с перегрузкой межпозвонковых суставов из-за ослабления фиксирующей функции дегенеративно измененного диска и формирования его нестабильности и с компенсаторным напряжением паравертебральных мышц и мышц проксимальных отделов конечностей, которые в результате страдают от чрезмерного напряжения. Отмечаются нарушения системы контроля движений ключевых стабилизирующих мышц поясничного отдела позвоночника, особенно многораздельной мышцы поясницы [2]. Для оценки повышенного мышечного тонуса используется визуальная и пальпаторная оценка, миотонометрия, поверхностная электромиография [3].

Использование миорелаксантов в лечении скелетно-мышечной боли и неспецифической боли в спине внедрено в российскую и международную клиническую практику и закреплено в ряде согласительных документов. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и миорелаксантов центрального действия рекомендуется Американской коллегией терапевтов и Европейской рабочей группой в качестве средств первой и второй линии терапии острой неспецифической боли в спине [8, 9]. Аналогичных позиций придерживаются отечественные исследователи, рекомендующие НПВП и миорелаксанты центрального действия пациентам с острой неспецифической болью в спине [10, 11].

В связи с этим клинический интерес представляет оценка эффективности и безопасности использования циклобензаприна — препарата с центральным миорелаксирующим эффектом. Основной клинический миорелаксирующий эффект препарата, являющегося антагонистом 5-НТ₂-рецепторов, реализуется через подавление нисходящих серотонинергических путей. При этом он не оказывает прямого воздействия на тонус поперечно-скелетной мускулатуры и в отличие от нервно-мышечных блокирующих агентов не угнетает нейронную проводимость, нервно-мышечную передачу или мышечную возбудимость [12].

Следует отметить, что для краткосрочного (до 2—3 нед) применения в комплексной терапии мышечного спазма при острой боли скелетно-мышечной системы циклобензаприн используется в США с 1977 г. [13]. До этого препарат использовался как антидепрессант с клиническим эффектом, схожим с трициклическими антидепрессантами, но при назначении меньших терапевтических доз у него был обнаружен миорелаксирующий эффект. В настоящее время этот препарат занимает лидирующее место по продажам в США.

Также в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) продемонстрирована эффективность циклобензаприна при лечении фибромиалгии в дозах от 10 до 40 мг в сутки, которая выражалась в значительном снижении выраженности боли и улучшении качества сна, уменьшении усталости. Облегчение симптомов фибромиалгии характеризовалось значительным снижением общего количества болезненных точек и напряженности мышц. Указывается, что не отмечалось влияния на утреннюю скованность [14]. Представляет интерес успешное применение циклобензаприна в дозах от 2,8 до 5,6 мг у 503 пациентов с фибромиалгией в виде снижения выраженности боли и улучшения качества сна, а также улучшения функциональной активности пациентов [15]. Полученные данные послужили основанием для включения циклобензаприна в рекомендации Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) по лечению фибромиалгии с умеренным уровнем доказательности [16].

Имеются отдельные работы по использованию циклабензаприна при МФБС. Показано, что циклобензаприн лучше, чем клоназепам и плацебо, уменьшал боль, но не улучшал качество сна. Из-за небольшого количества наблюдений делается вывод о необходимости дальнейшего проведения высококачественных РКИ циклобензаприна для оценки его эффективности и безопасности в лечении МФБС [17].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики циклобензаприна (торговое наименование — «Релоприм», производитель АО «Акрихин»), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, в терапии пациентов с патологически повышенным тонусом и спазмом поперечно-полосатой мускулатуры на фоне неспецифической боли в шее и нижней части спины.

Материал и методы

Дизайн исследования: простое слепое плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики циклобензаприна в терапии пациентов с патологически повышенным тонусом и спазмом поперечно-полосатой мускулатуры на фоне неспецифической боли в шее и нижней части спины. Исследование проводилось с 2019 по 2021 г. в городах Киров, Ярославль, Владимир, Челябинск, Екатеринбург, Архангельск. Проведение клинического исследования было одобрено Министерством здравоохранения РФ (разрешение на проведение КИ №84 от 25.02.19) и разрешено Советом по этике Министерства здравоохранения РФ и независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований. Спонсором исследования является АО «Акрихин», организация и мониторинг исследования производились КИО ООО «Регэксперт».

Всего в исследование включены 240 пациентов с патологически повышенным тонусом и спазмом поперечно-полосатой мускулатуры на фоне неспецифической боли в шее и нижней части спины, рандомизированных на две группы по 120 человек. Пациенты обеих групп сопоставимы по возрасту, полу, росто-весовым показателям. Пациенты первой (основной) группы получали циклобензаприн («Релоприм», производитель АО «Акрихин») по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день в течение 14 дней; пациенты второй группы (сравнения) получали плацебо, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 14 дней. В качестве терапии «по требованию» пациенты могли принимать НПВП ибупрофен в дозе не более 1200 мг в сутки. Прием препарата отменялся за 24 ч до визита в исследовательский центр.

У 18 пациентов 1-й группы, получавших терапию препаратом циклобензаприн, проводилось исследование фармакокинетики (ФК) в условиях стационара (24 ч) для мониторирования показателей крови. Оценивались индивидуальные профили изменения во времени концентраций циклобензаприна в плазме крови пациентов, зарегистрированные после приема препарата циклобензаприн. Рассчитывались следующие показатели: максимальная концентрация лекарственного вещества (Cmax,ss, наибольшее из измеренных значений), время ее достижения (Tmax,ss), площадь под кривой «концентрация — время» с момента приема до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0-τ,ss).

Также пациентам было рекомендовано по возможности сохранять обычную физическую активность и избегать постельного режима.

После проведения скрининга и рандомизации состояние пациентов оценивалось на трех визитах: двух промежуточных (4-й и 8-й день) и заключительном (15-й день). На этапе скрининга оценивались критерии включения и невключения в исследование. В течение клинического исследования регистрировались согласно критериям оценки безопасности нежелательные явления с общей оценкой переносимости.

У всех пациентов использовался единый протокол обследования и оценки эффективности и безопасности проводимой терапии, проводился неврологический и краткий невроортопедический осмотр с оценкой выраженности гипертонуса паравертебральных мышц шейного и поясничного отделов.

В качестве первичной конечной точки в исследовании рассматривалась доля пациентов с ответом на терапию к визиту 3. Ответ на терапию определялся как оценка пациентом эффективности терапии «очень хорошо» или «отлично» в сочетании с «умеренным» или «заметным» улучшением по оценке врачом-исследователем эффективности терапии. В качестве вторичных конечных точек определялись: доля пациентов с ответом на терапию к визиту 4; оценка пациентом эффективности терапии по 5-балльной шкале оценки; оценка врачом-исследователем эффективности терапии по 5-балльной шкале оценки; оценка врачом-исследователем выраженности клинических симптомов заболевания (мышечного спазма, болезненности, ограничений в движении и повседневной активности); оценка влияния боли на повседневную активность по опроснику Освестри; динамика суточной потребности (мг) в приеме препарата ибупрофен. Оценка выраженности клинических симптомов заболевания (мышечного спазма, болезненности, ограничений в движении и повседневной активности) проводилась по 5-балльной шкале, где минимальному значению (1 балл) соответствует отсутствие симптомов, а максимальному значению (5 баллов) — максимальная выраженность симптомов.

Статистическая обработка данных по окончании исследования проводилась сотрудниками, не связанными с ведением пациентов, участвующих в исследовании, для создания условий независимой оценки полученных результатов. Обработка созданной базы первичных данных проводилась с использованием статистических пакетов Statistica 10.0 (StatSoft Inc., USA), IBM SPSS Statistics v. 22. Уровни значимости и доверительные интервалы рассчитывались как двусторонние, и статистическая значимость различий по умолчанию двусторонняя и относится к уровню значимости 0,05. Для проверки гипотезы об однородности групп исследования в исходном периоде проведено тестирование нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами при помощи t-критерия Стьюдента (для интервальных показателей с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна—Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ² (для качественных признаков). Проверка на нормальность распределения проводилась одним из общепринятых методов (критерий Шапиро—Уилка, критерий Колмогорова—Смирнова). В случае негауссовского распределения для сравнения показателей эффективности и безопасности использовались непараметрические методы оценки.

В период проведения исследования были исключены 4 пациента: 3 пациента по причине несоответствия критериям включения и 1 пациент по причине его отказа от участия в исследовании.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования получены данные, что ответ на терапию циклобензаприном к концу первой недели (визит 3) был получен у 56,7% пациентов, а к концу второй недели лечения (визит 4) — у 90% пациентов. Для сравнения в группе плацебо этот показатель составил 10 и 20% соответственно (рис. 1, 2).

Рис. 1. Доля пациентов с ответом на терапию к визиту 3 (1-я неделя).

Рис. 2. Доля пациентов с ответом на терапию к визиту 4 (2-я неделя).

Доля пациентов с самооценкой эффективности лечения по 5-балльной шкале как «отлично», «очень хорошо» и «хорошо» к концу первой и второй недели в группе циклобензаприна составила 93,3 и 96,7%, а в группе плацебо этот показатель составил 55 и 62,5% соответственно. Во всех случаях различия между циклобензаприном и плацебо были статистически значимы (p<0,0001).

Объективная оценка эффективности лечения, проводимая врачом-исследователем по 5-балльной шкале (эффективность, оцененная как «заметное улучшение» и «умеренное улучшение»), в группе циклобензаприна к концу второй и третьей недели составила 86,6 и 95% соответственно. В группе плацебо этот показатель составил 27,5 и 50% соответственно. Во всех случаях различия между циклобензаприном и плацебо также были статистически значимы (p<0,0001).

При оценке динамики выраженности мышечного спазма по 5-балльной шкале и по динамике выраженности болезненности получены данные о существенном преобладании эффективности в группе пациентов, получавших циклобензаприн (p<0,0001) (рис. 3, 4).

Рис. 3. Динамика выраженности мышечного спазма (5-балльная шкала)

Рис. 4. Динамика выраженность болезненности (5-балльная шкала).

В результате внутригрупповых сравнений влияния боли на повседневную активность по опроснику Освестри отмечено снижение этого показателя с 36,54±9,91 балла в начале лечения до 3,88±5,89 балла к 14 дню лечения, что соответствует критериям «хорошего клинического ответа» (снижение оценки боли ≥50%) (рис. 5).

Рис. 5. Оценка болевого синдрома по опроснику Освестри

В качестве терапии «по требованию» с целью снижения интенсивности болевого синдрома пациентам разрешалось принимать НПВП ибупрофен в дозе не более 1200 мг в сутки. При сравнительной оценке суточная потребность (мг) в приеме препарата ибупрофен в группе пациентов, получавших циклобензаприн, оказалась существенно ниже по сравнению с группой сравнения (p<0,0001) (рис. 6).

Рис. 6. Динамика суточной потребности в приеме препарата ибупрофена

У 18 пациентов 1-й группы, получавших терапию циклобензаприном, проводилось исследование фармакокинетики в равновесном состоянии. Максимальная концентрация циклобензаприна составила: Cmax,ss=38,67±12,52 нг/мл; время ее достижения составило: Tmax,ss=23,28±28,64 ч; площадь под кривой «концентрация — время» с момента приема циклобензаприна до последней его определяемой концентрации во временной точке t составила: AUC0-τ,ss=2157,514±840,05 нг·ч/мл.

Наиболее типичными (частота ≥3% при приеме циклобензаприна 5 мг) побочными реакциями, зарегистрированными при проведении клинических исследований циклобензаприна в дозировке 5 мг и 10 мг, являлись сонливость, сухость во рту, утомляемость, головная боль. Нежелательные явления в группе пациентов, получавших исследуемый препарат циклобензаприн, были легкой и умеренной степени тяжести и завершались выздоровлением без последствий в 72,50% случаев. При этом не было выявлено значимых различий между группами по степени тяжести нежелательных явлений.

Частота развития нежелательных явлений носит дозозависимый характер. Седативный эффект является наиболее частым побочным эффектом, связанным с применением циклобензаприна в обычной дозе 10 мг 3 раза в день. Исследования на здоровых взрослых показывают, что более низкая доза может вызывать меньший седативный эффект. Частота развития сонливости на фоне применения циклобензаприна в дозе 5 мг 3 раза в день значительно снижалась по сравнению с приемом циклобензаприна в дозе 10 мг 3 раза в день. Рассматривается альтернативная дозировка — 2,5 мг 3 раза в день [21]. Частота нежелательных реакций в пострегистрационном исследовании применения циклобензаприна (в реальной клинической практике) была значительно ниже частоты нежелательных реакций, зарегистрированной в рамках рандомизированных клинических исследований [18, 19] (см. таблицу). Обращается внимание на максимальный эффект терапии в первые 4 дня лечения [20].

Побочные реакции по данным РКИ и реальной клинической практики

Структурное сходство циклобензаприна с трициклическими антидепрессантами обусловливает его антидепрессивный эффект. В связи с этим противопоказан одновременный прием циклобензаприна с ингибиторами моноаминооксидаз из-за существующего риска развития серотонинового синдрома. Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме циклобензаприна с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами [18].

Заключение

Миорелаксант центрального действия циклобензаприн широко применяется в мире для лечения мышечного спазма, связанного с острой скелетно-мышечной болью, имеет длительную историю применения, обширную доказательную базу клинической эффективности и хорошую переносимость. На основании проведенного исследования получены данные о более высокой эффективности лечения в группе пациентов, получавших циклобензаприн («Релоприм», АО «Акрихин») 3 раза в сутки по 1 таблетке (10 мг) в течение 2 нед, по сравнению с группой плацебо по выраженности мышечного спазма, болезненности, ограничению объема движений и повседневной активности по опроснику Освестри. Учитывая клинический опыт использования, возможно назначение меньших доз препарата циклобензаприн — 2,5—5 мг 3 раза в день. Использование циклобензаприна существенно уменьшает потребность в дополнительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Нежелательные явления в группе пациентов, получавших исследуемый препарат циклобензаприн («Релоприм»), были легкой и умеренной степени тяжести и завершались выздоровлением без последствий в 72,50% случаев. При этом не было выявлено значимых различий между группами по степени тяжести нежелательных явлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.