В настоящее время накапливаются данные о влиянии нарушений сна на течение сердечно-сосудистой патологии, в том числе цереброваскулярных заболеваний. Периодические движения конечностей (ПДК) во сне — это повторяющиеся стереотипные движения, возникающие преимущественно в фазу медленноволнового сна, наблюдающиеся обычно в ногах (реже — в руках) и включающие тыльное сгибание больших пальцев стопы, иногда с веерообразным разведением остальных пальцев или сгибанием всей конечности [1]. ПДК могут нарушать ночной сон и приводить к чувству неосвежающего сна наутро, однако чаще не имеют заметных для пациента клинических проявлений и остаются недиагностированными [1, 2]. Распространенность ПДК в общей популяции составляет 6%, однако частота встречаемости увеличивается с возрастом и достигает 34% в популяции лиц старше 60 лет [1].

На данный момент единого мнения о клиническом значении ПДК не существует, но есть отдельные свидетельства их возможного отрицательного воздействия на течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, ПДК ассоциированы с увеличением смертности среди пациентов с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), среди пациентов с систолической сердечной недостаточностью и терминальной хронической почечной недостаточностью. ПДК являются независимым предиктором смерти, а также увеличивают риск развития артериальной гипертензии [3—6]. При сопоставимых показателях сердечного выброса, лица с высоким индексом ПДК (ИПДК) имеют большую выраженность гипертрофии ЛЖ [7]. В исследовании, проведенном J. Choi и соавт. [8], показано, что ПДК с индексом более 15 движений в час вне ассоциации с инсомнией, синдромом беспокойных ног (СБН) и/или синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) являются независимым предиктором смерти от любых причин.

Влияние ПДК на качество ночного сна дискутабельно, и более вероятно, что ПДК сами по себе не влияют на качество ночного сна, о чем свидетельствуют результаты крупного обсервационного исследования, проведенного E. Leary и соавт. [9] и включившего 1084 испытуемых. По этой причине объяснение негативного влияния ПДК в отношении сердечно-сосудистой системы в рамках изменения архитектуры сна, скорее, неверно, и следует искать непосредственную физиологическую связь этих явлений.

Среди исследователей этой проблемы превалирует представление, что ПДК оказывают влияние на тонус вегетативной нервной системы (ВНС) во время сна, что, вероятно, может приводить к долгосрочным последствиям [10—15]. ПДК сопровождаются транзиторным повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) [15—19] и артериального давления (АД) [12, 18, 20, 21], выраженность подъема которого коррелирует с ИПДК [22]. Сопровождающее ПДК изменение вариабельности сердечного ритма указывает на повышение тонуса симпатического отдела ВНС [14], однако, по данным некоторых авторов, изменение вариабельности ритма, наоборот, предшествует ПДК [13].

Существуют отдельные работы, касающиеся связи ПДК и цереброваскулярной патологии, однако большинство исследований характеризуется одномоментным дизайном [23—26]. В исследовании, проведенном M. Kang и соавт. [23], была показана ассоциация ПДК со степенью выраженности изменений белого вещества, без уточнения зонального распределения этой патологии и характера нарушения когнитивных функций. Среди лонгитудинальных исследований существуют работы, показывающие увеличение риска острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у лиц с ПДК в популяции пациентов с почечной недостаточностью [27] и у больных с церебральной микроангиопатией (ЦМА) [28]. M. Boulos и соавт. [24] было показано, что у пациентов, впервые перенесших малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеется положительная ассоциация между индексом ПДК и объемом гиперинтенсивного белого вещества (ГИБВ), однако данная работа характеризуется малым размером выборки.

В то же время O. Del Brutto и соавт. [25] в более крупном исследовании с участием 146 испытуемых показали отсутствие ассоциации ПДК с МРТ-маркерами заболевания. Y. Leng и соавт. [29] исследовали темпы когнитивного снижения у пожилых лиц без деменции и выявили отрицательное влияние ПДК, однако в работе отсутствует указание на причину когнитивной дисфункции, и по нозологическому принципу формирование выборки не проводилось, что не позволяет отнести эту работу к исследованиям связи ЦМА и ПДК.

Цель исследования — установление предикторной роли периодических движений ног во сне в отношении темпов прогрессирования ЦМА.

Материал и методы

Набор пациентов проходил на базах Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова и Городской клинической больницы им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы.

Критерии включения: возраст 60—75 лет, диагноз ЦМА, установленный на основании международных диагностических критериев [30], свободное владение русским языком.

Критерии невключения: ОНМК, черепно-мозговая травма (ЧМТ) или объемное образование головного мозга в анамнезе, соматическая патология, способная оказать влияние на когнитивную функцию, прием на момент исследования препаратов из группы нейролептиков, бензодиазепинов, антидепрессантов, СБН.

У включенных в исследование пациентов (n=58) оценивалось субъективное качество ночного сна (Питтсбургский опросник оценки качества сна, Эпвортская шкала сонливости, шкала тяжести инсомнии), проводились ночная актиграфия, ночной кардиореспираторный мониторинг, МРТ головного мозга и нейропсихологическое тестирование.

Критерии исключения: когнитивные нарушения степени деменции и СОАС.

Актиграфия проводилась с помощью актиграфов SOMNOwatch [31], полученные данные проанализированы с использованием программного обеспечения DOMINO Light 4.0 («SOMNOmedics GmbH» , Germany) с вычислением ИПДК. Для регистрации параметров дыхания во сне (воздушный поток через носовую канюлю, сатурация крови кислородом, пульсовая волна, храп) использовался портативный прибор Model Somnocheck Micro («Loewenstein Medical», Weinmann Medical Technology, Germany). Пациенты, имеющие значение индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) >5 эпизодов в час, были исключены из исследования (n=6).

МРТ головного мозга выполнялась на аппарате Magnetom Skyre 3T. Протокол нейровизуализационного исследования включал режимы T2, T2 FLAIR, SWI, DWI в аксиальной проекции и T1 во фронтальной проекции. Все МР-последовательности были проанализированы с помощью программного обеспечения volBrain, которое находится в открытом доступе и представляет инструмент для автоматизированного вычисления объема различных интрацеребральных структур. В рамках настоящей работы был вычислен объем ГИБВ отдельно для следующих зон: юкстакортикальной, глубоких отделов больших полушарий, перивентрикулярной, инфратенториальной, а также суммарный объем ГИБВ. Протокол нейропсихологического обследования включал Монреальскую шкалу когнитивных функций (MoCA), батарею тестов лобной дисфункции (FAB), тест связи цифр и тест связи цифр и букв (TMT-A и TMT-B), тест символьно-числового кодирования (является субтестом Шкалы интеллекта Векслера), тест запоминания 12 слов, тест зрительной ретенции Бентона, оценку семантической (категориальные ассоциации) и фонетической (литеральные ассоциации) речевой активности. Пациенты, имеющие когнитивные нарушения степени деменции (n=2), были исключены из исследования.

В соответствии с дизайном исследования после исключения 8 пациентов в последующий анализ были включены 50 больных. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ИПДК: основная (ИПДК ≥15 эпизодов в час) и контрольная (ИПДК <15 эпизодов в час). Демографические и клинико-анамнестические сведения о пациентах приведены в табл. 1. Основная и контрольные группы не различались по возрасту, полу, представленности и выраженности основных факторов риска ССЗ. Средний срок наблюдения составил 15,2±3,4 мес в основной группе и 15,5±3,6 мес в контрольной.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп исследования

Примечание. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), номинативные переменные — в виде частот встречаемости и долей в группе — n (%); p — уровень статистической значимости; м — мужчины, ж — женщины; САД — систолическое артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Через 1 год наблюдения всем осуществившим второй визит пациентам (n=46) были проведены МРТ головного мозга и нейропсихологическое тестирование по протоколу, аналогичному в день первого визита. Первичной конечной точкой в исследовании выступал суммарный объем ГИБВ на момент второго визита. Вторичными конечными точками являлись баллы по каждому из нейропсихологических тестов в день второго визита.

Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании, утвержденное локальным Этическим комитетом Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Статистический анализ осуществлялся методом ANCOVA (анализ ковариации), где ковариатой выступал оцениваемый параметр в день первого визита, а независимыми переменными — группа исследования и ИПДК. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), номинативные переменные — в виде частот встречаемости и долей в группе — n (%). Сравнение групп по факторам риска ССЗ осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни для количественных переменных и критерия Фишера для качественных переменных. Связь ИПДК с результатами опросников, зональным распределением ГИБВ, связь нейропсихологических шкал и зонального распределения ГИБВ оценивалась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Оценка изменения показателей МРТ и нейропсихологических шкал за время наблюдения проводилась с помощью парного t-критерия. Полученные оценки считались достоверными при величине p<0,05.

Результаты

Статистически значимой корреляционной связи ИПДК и результата каждого из следующих опросников получено не было: для Питтсбургского опросника оценки качества сна (p=0,84), шкалы тяжести инсомнии (p=0,91) и Эпвортской шкалы сонливости (p=0,69). Таким образом, можно утверждать, что повышенный ИПДК не оказывает значимого влияния на качество ночного сна и не может выступать фактором, опосредующим влияние ПДК на течение ЦМА.

Показатели, выбранные в качестве конечных точек, были проанализированы на предмет изменения во времени, и затем использованы только те из них, которые продемонстрировали статистически значимую динамику, т.е. оказались способны зафиксировать динамику заболевания. Такими показателями оказались объем ГИБВ, тест на фонетическую речевую активность (литеральные ассоциации) и тест символьно-числового кодирования. Результаты в дни первого и второго визитов и статистические оценки приведены в табл. 2.

Таблица 2. Описательные статистики достоверно изменившихся за время наблюдения параметров ЦМА

Примечание. t — значение t-статистики; 95% ДИ — 95% доверительный интервал для разницы средних значений; * — уровень статистической значимости p<0,05.

Для первичной конечной точки (объем ГИБВ) была построена модель линейной регрессии, в которой независимыми переменными выступали ИПДК и значение зависимой переменной в день первого визита. Полученная связь ИПДК и прироста ГИБВ является статистически значимой (коэффициент уравнения 0,02, 95% ДИ 0,004—0,03, p=0,048). Таким образом, можно говорить о связи индекса ПДК и темпов прироста пораженного объема белого вещества у пациентов с ЦМА (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость прироста объема ГИБВ (мл) за период наблюдения от ИПДК.

В то же время величина коэффициента (0,02) является достаточно незначительной и указывает на среднее изменение величины ГИБВ при изменении ИПДК на 1 эпизод в час, ничего не говоря о том, как влияет клинический факт наличия ПДК (т.е. ИПДК ≥15 движений в час) на динамику ГИБВ. По этой причине была построена еще одна регрессионная модель, в которой вместо ИПДК независимой переменной выступала группа пациентов — основная или контрольная. Результаты анализа (коэффициент уравнения 0,65, 95% ДИ 0,06—1,24, p=0,03) демонстрируют также статистическую значимость групповой принадлежности в отношении увеличения объема ГИБВ. Таким образом, наличие повышенного ИПДК при условиях равного исходного объема ГИБВ приводит дополнительно к увеличению этого объема на 0,65 мл в течение года. Величина прироста объема ГИБВ в двух группах представлена на рис. 2.

Рис. 2. Прирост объема ГИБВ (мл) за период наблюдения в группах исследования.

Точкой обозначено среднее значение, отрезком — 95% ДИ для среднего значения.

Модели для результатов нейропсихологического тестирования не показали статистической значимости фактора ИПДК в отношении темпов прогрессирования когнитивного дефицита (p=0,84 для теста на фонетическую речевую активность и p=0,9 для теста символьно-числового кодирования). Такие результаты свидетельствуют о том, что ИПДК влияют на нарастание пораженного белого вещества, но при этом не оказывают влияние на ухудшение в когнитивном статусе, которое непосредственно связано с церебральным поражением. Для объяснения этого факта была выдвинута гипотеза, что наличие ПДК способствует приросту ГИБВ в зонах, отличных от тех, с которыми ассоциировано нарастание когнитивной дисфункции. Проведенный корреляционный анализ продемонстрировал, что ИПДК имеют статистически значимую положительную корреляционную связь с объемом ГИБВ в области глубокого белого вещества (rho=0,42, 95% ДИ 0,24—0,58, p<0,0001), но не с объемом в перивентрикулярной области (p=0,3). Связь с ГИБВ юкстакортикальной области хоть и была статистически значимой (p=0,02), однако характеризовалась низким показателем коэффициента корреляции (rho=0,24, 95% ДИ 0,04—0,42), т.е. с клинической точки зрения является скорее незначимой.

Напротив, результат теста фонетической речевой активности имел статистически значимую и выраженную отрицательную корреляционную связь с объемами ГИБВ юкстакортикальной (rho=–0,51, 95% ДИ –(0,34—0,65), p<0,0001) и перивентрикулярной (rho=–0,47, 95% ДИ –(0,29—0,62), p<0,0001) областей, но не с ГИБВ глубокого белого вещества (p=0,05).

Результаты теста символьно-числового кодирования также были отрицательно связаны с объемами ГИБВ юкстакортикальной (rho= –0,37, 95% ДИ –(0,18—0,53), p=0,0003) и перивентрикулярной (rho= –0,52, 95% ДИ –(0,36—0,666), p<0,0001) областей, при этом связи с ГИБВ глубоких отделов не было (p=0,12).

Обсуждение

Результаты, полученные в настоящем исследовании, проясняют, с одной стороны, роль ПДК в течении цереброваскулярной патологии, с другой — позволяют судить о темпах прогрессирования этой болезни самой по себе, вне связи с ПДК.

Выявленная предикторная роль ПДК в отношении увеличения объема ГИБВ согласуется с существующей на сегодняшний день парадигмой о повышении тонуса симпатического отдела ВНС у пациентов с периодическими движениями ног. В то же время говорить о ПДК как об источнике вегетативного дисбаланса не вполне корректно — таких данных пока не получено, и исследователи проблемы больше склоняются к рассмотрению ПДК как феномена, возникающего одновременно с вегетативными изменениями и имеющего с ними, вероятно, один источник. По этой причине обсуждать обнаруженные эффекты ПДК в терминах причинно-следственной связи преждевременно. Тем не менее прямое измерение колебаний симпатического тонуса в рутинной клинической практике дорого и трудоемко, а диагностика ассоциированной с ними двигательной активности не представляет затруднений, поэтому использование ПДК как прогностического фактора представляется вполне рациональным.

Говоря о той части полученных результатов, которая не связана с ПДК, следует отметить в первую очередь представление об уровне прогрессирования ЦМА в пределах короткого времени. Существует немного работ, посвященных этой проблеме, и большинство из них сосредоточены на несколько больших сроках наблюдения, а также характеризуются использованием шкал, дающих более грубые оценки по сравнению с волюметрией. В то же время следует сказать, что объем прироста ГИБВ определяется, помимо прочего, исходным объемом ГИБВ, и малый объем прироста в той выборке, которая была нами исследована, объясняется в первую очередь тем, что в ней преобладали пациенты с легкими формами ЦМА. С учетом обширного протокола нейропсихологического исследования, включавшего оценку всех когнитивных доменов, ценность также представляет информация о том, какие из многочисленных шкал продемонстрировали динамику во времени, потому что такая информация позволила бы клиницисту правильно выбирать инструменты для динамической оценки когнитивного статуса пациента с ЦМА в краткосрочной перспективе. Тест на фонетическую речевую активность и тест символьно-числового кодирования в большей степени чувствительны к когнитивной дисфункции по дизрегуляторному типу, который характерен для пациентов с ЦМА, и изменение результатов по этим шкалам во времени согласуется с существующими теоретическими представлениями. Среди примененных нейропсихологических инструментов были также другие, оценивающие регуляторные функции (батарея тестов лобной дисфункции, TMT-A и TMT-B, отдельные субтесты MoCA), однако они, вероятно, производят более грубые оценки и не способны уловить незначительные изменения, произошедшие за короткий отрезок времени.

К недостаткам работы в первую очередь стоит отнести использование актиграфии вместо «золотого стандарта» — ночной полисомнографии, что не позволяет исследовать феномен ПДК в полном объеме: оценивать связь движения с электроэнцефалографическими активациями, дыхательными событиями, а также сопоставлять записи с обеих конечностей, что может приводить к переоценке количества движений. Кроме того, предложенный дизайн не учитывает другие маркеры ЦМА, помимо ГИБВ: расширенные периваскулярные пространства, микрокровоизлияния и лакуны, что делает оценку тяжести заболевания неполной.

Заключение

Наличие ПДК во время сна может рассматриваться как предиктор прогрессирования поражения белого вещества головного мозга у больных с ЦМА, и его использование как прогностического фактора является обоснованным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.