Бессонница (инсомния) является широко распространенным состоянием, характеризуется жалобами на нарушения сна (трудности засыпания, ночные или ранние утренние пробуждения) и ассоциированные с ними дневного самочувствия при наличии комфортных условий и достаточного для сна времени [1]. В течение года у 27% популяции возникает острая бессонница (до 3 мес), и у 1,8% хроническая [2] инсомния. В России симптомы инсомнии в виде частых жалоб на сложности засыпания и ночные пробуждения отмечают 13,6—17,2% взрослого населения [3]. В качестве лечения первой линии при инсомнии обычно рекомендуют когнитивно-поведенческую терапию, однако ее успешное применение сдерживается такими факторами, как мотивация пациента и наличие квалифицированного терапевта [4]. Привлекательность фармакотерапии заключается в немедленном облегчении симптомов, на которое рассчитывают пациенты, но лекарственные препараты оказывают побочные эффекты. Снотворные средства могут вызвать привыкание, синдром отмены или рецидив бессонницы. Эффективность антидепрессантов при инсомнии имеет слабые доказательства, эти препараты не зарегистрированы в России для применения по данному показанию [4].
Одним из препаратов, способствующих засыпанию, является мелатонин. Предполагается, что его роль состоит не в прямом воздействии на сомногенные структуры головного мозга, а в подавлении механизмов, обеспечивающих состояние бодрствования [5]. В отечественных клинических рекомендациях по диагностике и лечению инсомнии мелатонин длительного действия имеет класс доказательности 1а [6].
Комбинированный препарат Левросо Лонг представляет фиксированную комбинацию, содержащую 3 мг мелатонин и 25 мг или 50 мг дифенгидрамина в лекарственной форме «капсулы с модифицированным высвобождением» (ООО «НоваМедика Иннотех», Россия), что обеспечивает аддитивный эффект компонентов. Дифенгидрамин ускоряет процесс засыпания (эффект наблюдается через 15 мин после приема препарата), а мелатонин помимо ускорения засыпания, также улучшает качество ночного сна, нормализуя циркадный ритм, который позволяет обеспечить полноценный ночной сон. Целями применения модифицированного высвобождения мелатонина являются имитация его физиологической секреции и пролонгация эффекта для поддержания терапевтической концентрации лекарственного средства, поскольку мелатонин имеет короткий период полувыведения (~3 ч).
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата Левросо Лонг (25 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина и 50 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина, капсулы с модифицированным высвобождением, ООО «НоваМедика Иннотех», Россия) в сравнении с препаратами дифенгидрамин 50 мг (Димедрол в таблетках, ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ», Россия) и мелатонин 3 мг (Мелаксен в таблетках, «Юнифарм Инк», США) у пациентов с инсомнией.
Материал и методы
Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности применения фиксированных комбинаций дифенгидрамина и мелатонина с различным содержанием дифенгидрамина по сравнению с препаратами Димедрол и Мелаксен проводилось в 4-х параллельных группах пациентов с инсомнией. Длительность терапии составила 10 дней, прием препаратов — 1 раз в день за 30—40 мин до сна. Включенные в исследование пациенты были распределены в 4 группы в соотношении 1:1:1:1 по 78 больных в каждой. Больные 1-й группы получали препарат Левросо Лонг (25 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина); 2-й группы — Левросо Лонг (50 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина); 3-й группы — Димедрол (50 мг); 4-й группы — Мелаксен (3 мг).
Критерии включения: амбулаторные пациенты старше18 лет; подтвержденный согласно критериям Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV диагноз инсомнии (дефицит качества и количества сна, необходимых для нормальной дневной деятельности, с симптомами преимущественно трудностей инициации, поддержания сна или неосвежающего сна >1 мес приводящий к значительному нарушению дневной активности, который не сочетается с другими нарушениями сна, психическими расстройствами, и не возникает на фоне приема препаратов, стимуляторов или соматических заболеваний) [7]; значение >8 баллов по индексу выраженности инсомнии (ISI) на скрининге; отрицательный результат анализа мочи на содержание бензодиазепинов и барбитуратов; отрицательный тест на беременность для женщин и адекватные методы контрацепции для женщин и мужчин на весь период участия в исследовании; способность понять предоставленную информацию о клиническом исследовании и готовность к соблюдению требований протокола исследования.
Критерии невключения: индивидуальная непереносимость компонентов терапии в анамнезе; злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами; уровень тревоги и депрессии выше 10 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии; серьезные соматические или психические нарушения; другая клинически значимая для настоящего исследования патология. В процессе исследования запрещалось использование препаратов, которые могли повлиять на качество сна или взаимодействовать с исследуемыми препаратами.
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено Этическим комитетом.
Все пациенты были обследованы врачом-неврологом, на этапе скрининга им были проведены антропометрия, оценка жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, температура тела), клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, электрокардиография в 12 отведениях, тест на беременность для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, серологическое исследование крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты B и C, выполнен тест на наличие паров алкоголя в выдыхаемом воздухе, экспресс-тест на содержание в моче барбитуратов и бензодиазепинов.
Дизайн исследования включал 5 визитов: визит 1 (скрининг), визит 2 (рандомизация и начало лечения), визит 3 (лечение, день 7+1), визит 4 (лечение, день 11+1), визит 5 (последующее наблюдение и завершение исследования, день 17+2). При прохождении всех процедур и наличии результатов лабораторных и инструментальных обследований, возможно было совмещение визита скрининга и визита 2. В общей сложности визит скрининга был осуществлен для 313 пациентов, 312 пациентов были рандомизированы в 4 группы, и закончили исследование в соответствии с протоколом. Данные одного пациента были исключены из анализа эффективности по результатам оценки комплаентности.
Для оценки эффективности терапии применялся индекс ISI [8]. Качество сна, длительность засыпания, количество пробуждений и продолжительность сна оценивались по данным Питтсбургского опросника определения качества сна (PSQI) [9]. Оценка влияния терапии проводилась по Лидскому опроснику для оценки сна (LSEQ, по подшкалам оценки засыпания, качества сна, пробуждения и состояния после пробуждения) [10]. Оценка эффективности терапии исследователем проводилась, начиная с визита 3 по шкале общего клинического впечатления-улучшения CGI-I [11] с оценкой от 1 балла — выраженное улучшение до 7 баллов — выраженное ухудшение.
Статистический анализ включал проверку на соответствие нормальному распределению с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения количественных данных с нормальным распределением использовались t-критерий Стьюдента для зависимых/независимых выборок, дисперсионный анализ (ANOVA) для независимых/повторных измерений. Для сравнения количественных данных с распределением, отличным от нормального, использовались U-критерий Манна—Уитни, T-критерий Вилкоксона, критерий Фридмана. Сравнение частот показателей между группами лечения и внутри групп проводилось с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса или точного критерия Фишера. Межгрупповой сравнительный анализ количественных переменных в случае их нормального распределения был выполнен посредством дисперсионного анализа и далее с помощью t-критерия Стьюдента (или его модификации в зависимости от равенства/неравенства дисперсий), в случае множественного сравнения была использована поправка Бонферрони. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали p<0,05. Поправки на демографические и исходные характеристики, сопутствующую терапию не применялись.
Результаты
Группы пациентов, включенных в исследование, были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела (p>0,05) (табл. 1). Тяжесть инсомнии во всех группах была на уровне легкой-средней степени. Группы не различались по основным показателям качества по опросникам PSQI и LSEQ (p>0,05), кроме числа пробуждений «ни разу» по PSQI (p<0,05).
Таблица 1. Характеристика выборки исследования и исходного уровня показателей на визите 2
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | 4-я группа | p |
| Пол (мужчины/женщины), % | 24,3/75,7 | 24,3/75,7 | 29,5/70,5 | 32,0/68,0 | >0,05 |
| Возраст, годы, M±SD | 47,5±15,8 | 45,1±12,9 | 44,9±13,9 | 40,9±12,2 | >0,05 |
| Рост, см, M±SD | 170,5±13,93 | 168,19±8,41 | 167,90±9,23 | 169,72±8,67 | >0,05 |
| Масса тела, кг, M±SD | 75,2±8,7 | 73,6±12,7 | 74,8±12,8 | 73,5±13,9 | >0,05 |
| Сопутствующая патология, % | 57,7 | 60,4 | 47,4 | 25,6 | — |
| Тяжесть инсомнии по опроснику ISI, баллы Me [Q25; Q75] | 16 [14; 19] | 16 [14; 19] | 16 [13; 19] | 15 [12; 19] | >0,05 |
| Опросник PSQI, Me [Q25; Q75] | |||||
| качество сна, баллы, | 15 [14; 16] | 15 [14; 16] | 15 [14; 16] | 15 [14; 15] | >0,05 |
| длительность засыпания, мин | 20 [15; 30] | 20 [15; 30] | 20 [15; 30] | 25 [10; 30] | >0,05 |
| продолжительность сна, ч, Me [Q25; Q75] | 5 [4; 6] | 5 [4; 6] | 5 [4; 6] | 5 [4; 6] | 0,05 |
| число пробуждений, «ни разу», n | 1,3 | 1,3 | 2,6 | 0 | <0,05 |
| Подшкалы опросника LSEQ, мм, M±SD | |||||
| «Длительность засыпания» | 66,8±35,9 | 62,9±30,4 | 67,5±31,3 | 67,9±34,4 | >0,05 |
| «Качество сна» | 29,3±21,7 | 34,5±20,3 | 35,0±16,8 | 33,2±23,2 | >0,05 |
| «Пробуждение утром» | 34,6±24,0 | 38,6±22,8 | 40,6±24,7 | 35,5±24,3 | >0,05 |
| «Состояние после пробуждения» | 64,9±34,2 | 75,5±37,1 | 68,7±36,2 | 71,4±39,3 | >0,05 |
Эффективность лечения в отношении снижения тяжести инсомнии при оценке по опроснику ISI в 1-й и 2-й группах оказалась выше, чем в 3-й и 4-й (табл. 2 и 3). При этом не было различий между группами как на визите 3, так и на визите 4. Качество сна, по данным опросника PSQI, улучшилось в 1-й и 2-й группах к визиту 4. Длительность засыпания сократилась на ~30 мин к визиту 3 и на ~37 мин — к визиту 4. В 1-й и 2-й группах на визите 3 продолжительность сна увеличилась более чем на 1,5 ч, а к визиту 4 — более чем на 2 ч. К визиту 3 более чем на 20% увеличилось число пациентов без ночных пробуждений, к визиту 4 доля таких пациентов составила >50% (p<0,05). В 1-й и 2-й группах имело место существенное улучшение состояния пациентов при пробуждении на визитах 2 и 4. При оценке по опроснику LSEQ в 1-й и 2-й группах имело место существенное улучшение состояния пациентов после пробуждения как на визите 3, так и на визите 4. При этом различия между 1-й и 2-й группами на визитах 3 и 4 были на границе статистической значимости. У больных 1-й и 2-й групп наблюдалось выраженное (1 балл) и значительное улучшение (2 балла) по шкале CGI-I.
Препарат Левросо Лонг был более эффективен, чем Димедрол, по индексу тяжести инсомнии, качеству сна по опроснику LSEQ, уменьшению количества ночных пробуждений, качеству пробуждения без значимых различий по длительности и качеству засыпания, а также продолжительности сна. По сравнению с Мелаксеном обе фиксированные комбинации Левросо Лонг более интенсивно снижали значения индекса тяжести инсомнии, а во 2-й группе лечение было более эффективным в отношении увеличения продолжительности сна (на 20 мин). Не было выявлено преимущества фиксированных комбинаций Левросо Лонг перед монотерапией по шкале CGI-I.
Таблица 2. Динамика изучавшихся показателей по сравнению с исходным уровнем у пациентов 1-й и 2-й групп на визитах 3 и 4
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | |||
| визит 3 | визит 4 | визит 3 | визит 4 | ||
| Тяжесть инсомнии, опросник ISI, баллы | –9,01* | –12,40* | –8,99* | –12,36* | |
| Опросник PSQI | |||||
| качество сна, баллы | –0,81 | –2,70* | –1,09 | –2,72* | |
| длительность засыпания, мин | –29* | –37* | –31* | –38* | |
| продолжительность сна, ч:мин | 1:47* | 2:23* | 1:35* | 2:09* | |
| число пробуждений «ни разу», % | 22* | 57* | 23* | 51* | |
| Подшкалы опросника LSEQ, мм | |||||
| качество сна по опроснику LSEQ, мм | 59,57 * | 66,44* | 57,19 * | 65,15 * | |
| «Длительность засыпания» | 56* | 62* | 57 * | 67 * | |
| «Пробуждение утром» | 37,5* | 51,9* | 34,4* | 45,5* | |
| «Состояние после пробуждения» | 53,9 * | 72,7* | 43,1* | 61,8* | |
| Шкала CGI-I | 2,2* | 1,7* | 2,2* | 1,8* | |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — отличия статистически значимы, p<0,05.
Таблица 3. Сравнительная эффективность терапии у обследованных больных на визите 4
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | |||
| 3-я группа | 4-я группа | 3-я группа | 4-я группа | ||
| Тяжесть инсомнии, опросник ISI, баллы | 3,46* | 3,40* | 3,42* | 3,36* | |
| Опросник PSQI | |||||
| качество сна, баллы | –0,21 | –0,36 | 1,68* | 1,04* | |
| длительность засыпания, мин | 3 | 2 | 4 | 3 | |
| продолжительность сна, ч:мин | 00:15 | 00:33 | 00:21 | 00:20* | |
| число пробуждений «ни разу», % | 26* | 16,7 | 20 | 11 | |
| Подшкалы опросника LSEQ, мм | |||||
| «Качество сна» | 13,07* | 2,91 | 11,78* | 6,51 | |
| «Длительность засыпания» | 2 | 5 | 3 | 8 | |
| «Пробуждение утром» | 30,66* | 23,77 | 24,31* | 4,3 | |
| «Состояние после пробуждения» | 38,95* | 1,51 | 28,02* | 0,24 | |
| Шкала CGI-I | 0,74* | 0,41 | 0,63* | 0,3* | |
Оценка приверженности лечению проводилось на визитах 2 и 3 на основании данных о приеме препарата путем подсчета количества принесенного на визит препарата. Приверженность была близка к 100%, только 1 пациент был исключен из анализа эффективности по результатам оценки комплаентности (комплаентность ниже 80%).
За время исследования зафиксировано 344 нежелательных явления (НЯ), 31 — в 1-й группе, 77 — во 2-й группе, 235 — в 3-й и 1 — в 4-й. НЯ зарегистрированы у 10 (12,8%) пациентов в 1-й группе, у 23 (29,5%) — во 2-й, у 38 (48,7%) в 3-й и у 1 больного (1,3%) в 4-й группе (p<0,05). Как нежелательные реакции (НР) были классифицированы 333 НЯ, так как они имели возможную (99 НЯ), вероятную (147 НЯ) и определенную (87 НЯ) связь с приемом препаратов исследования по шкале ВОЗ. НР зарегистрированы у 9 пациентов (11,5%) 1-й группы, у 20 (25,6%) — 2-й группы, у 36 (46,2%) — 3-й группы, в 4-й группе НР зарегистрировано не было. Все НЯ, в том числе НР, были легкой или умеренной степени выраженности, чаще связанные с трудностью пробуждения и сонливостью, в 98,5% случаев не потребовали назначения сопутствующей терапии или медицинского вмешательства, изменения дозы и режима применения препаратов исследования.
Обсуждение
Результаты клинического исследования комбинированного препарата дифенгидрамина и мелатонина пролонгированного высвобождения Левросо Лонг у пациентов с инсомнией в течение 10 дней показали значимый клинический эффект в виде уменьшения тяжести бессонницы, повышения качества сна, ускорения засыпания и увеличения продолжительности сна, с преимуществом по большинству оцениваемых показателей сна по сравнению с дифенгидрамином, и по некоторым показателям по сравнению с мелатонином. Фиксированная комбинация Левросо Лонг 50 мг + 3 мг была более эффективна, чем 25 мг + 3 мг, в сравнении с монотерапией мелатонином. Обе дозировки достигли клинической и статистической значимости превосходства над монотерапией. Различия между двумя комбинациями препарата Левросо Лонг незначительны как на 7, так и на 10-й день. Качество сна повышалось при применении обеих дозировок препарата. Обе формы препарата Левросо Лонг показали превосходство над Димедролом 50 мг на границе клинической значимости по опроснику LSEQ, к 7-му дню терапии увеличили продолжительность сна более чем на 1,5 ч, а к 10-му дню — более чем на 2 ч, показали существенное улучшение состояния пациента при пробуждении к 7 и к 10-му дню лечения. Обе формы препарата Левросо Лонг показали выраженное улучшение (1 балл) и значительное улучшение (2 балла) по шкале CGI-I; не выявлено преимущества перед монотерапипей (превосходство Левросо Лонг 25+3 над Димедролом 50 мг оказалось клинически незначимо). Предложенная комбинация является инновационной, ранее она не применялась в лечении пациентов с инсомнией.
В общетерапевтической практике для улучшения сна в России традиционно применяются препараты, не относящиеся к снотворным средствам, в том числе и блокатор Н1 рецепторов дифенгидрамин. В клинических исследованиях, оценивающих снотворный эффект дифенгидрамина, ранее была показана способность препарата уменьшать длительность засыпания (на 8—17 мин) [12], а также снижать количество ночных пробуждений у пожилых пациентов с инсомнией [13], что было также показано в нашем исследовании.
Мелатонин является синтетическим аналогом гормона эпифиза, и широко применяется в качестве адаптогена для нормализации биологических ритмов сна и бодрствования. Сила его снотворного эффекта зависит от степени исходных нарушений сна — чем они существеннее, тем отчетливее выражен ответ. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может значительно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет. Благодаря сохранению естественной структуры сна препарат имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости. Монотерапия мелатонином пациентов с инсомнией была эффективнее при применении лекарственных форм пролонгированного высвобождения, что привело к появлению в клинических рекомендациям по лечению инсомнии только пролонгированных лекарственных форм мелатонина [6]. Их применение в российском исследовании у пациентов старше 55 лет с нарушениями показало качественное улучшение сна при оценке по шкале его субъективных характеристик, а также улучшение показателей памяти и внимания [14]. В отличии от многих снотворных средств мелатонин не вызывает привыкания и «рикошетной» инсомнии, которая характеризуется возвращением нарушений сна в более выраженной степени после резкого прекращения терапии. Большинство монопрепаратов мелатонина, находящихся в обращении на территории России, имеют дозировку 3 мг, однако они выпускаются в виде лекарственных форм немодифицированного высвобождения, что затрудняет моделирование физиологического профиля секреции мелатонина. Препараты с коротким периодом полувыведения не обеспечивают достаточного поддержания сна в течение всей ночи, поскольку мелатонин в препаратах в лекарственных формах с немедленным высвобождением имеет короткий период действия (Т1/2=0,5—3 ч). Постепенное высвобождение мелатонина из препарата Левросо Лонг позволяет избежать пикового выброса действующего вещества, наблюдающегося при использовании таблеток немедленного высвобождения. Модифицированное высвобождение мелатонина из лекарственной формы имеет целью имитировать его физиологическую секрецию, при которой концентрация повышается вскоре после наступления темного времени суток и достигает максимальных значений в 2—4 ч ночи. Пролонгация действия мелатонина необходима для поддержания терапевтической концентрации лекарственного средства, поскольку мелатонин имеет короткий период полувыведения.
За время исследования зафиксировано 344 НЯ, из них 108 — при применении Левросо Лонг. Все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, что говорит о хорошем профиле безопасности исследуемой фиксированной комбинации.
Заключение
Проведенное исследование показало, что комбинированный препарат Левросо Лонг (25 мг дифенгидрамин и 3 мг мелатонина пролонгированного действия) по параметрам эффективности превосходит препарат сравнения Димедрол. Комбинированный препарат Левросо Лонг (50 мг дифенгидрамин и 3 мг мелатонина пролонгированного действия) по параметрам эффективности превосходит препараты сравнения Димедрол и Мелаксен. Установлено, что обе комбинации хорошо переносились, частота НЯ на фоне их применения была незначительно выше по сравнению с группой пациентов, получавших Мелаксен, и существенно ниже — принимавших Димедрол. В то же время комбинации Левросо Лонг показали превосходство по эффективности над обоими препаратами сравнения. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что соотношение польза/риск обоих препаратов Левросо Лонг является благоприятным.
Статья подготовлена при поддержке ООО «НоваМедика».
The article was prepared with the support Nova Medica.