Среди психических расстройств, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией (психосоматические нарушения cum materia) выделяются нозогенные реакции/развития, эндоформные (эндогеноморфные) аффективные нозогении (реакции эндогенного типа), а также соматогенные расстройства (соматогенные астения, депрессия, симптоматические психозы) и соматогенно/нозогенно провоцированные эндогенные аффективные фазы и шизофренические реакции [1].

Нозогенные реакции (F43.8 в МКБ-10) — психогенные расстройства, обусловленные влиянием психотравмирующих событий, связанных с соматическим/неврологическим заболеванием. Психопатологическая структура таких состояний может включать широкий круг дименсий. Среди них, помимо депрессивных (гипотимических) и гипоманиакальных, тревожно-ипохондрических, социофобических, сенситивных, диссоциативных, шизотипических феноменов, наблюдается неврастеническая, дисфорическая, деперсонализационная (реакции «отчуждения») и другая симптоматика [2]. Нозогенные (ипохондрические) развития (F34.1, F43.1, F62.0 по МКБ-10) — траектория расстройств личности, отражающая чаще всего медленные патохарактерологические изменения (по типу развития), реже совпадающие с определенными временными интервалами (по типу антиномного сдвига, «новой жизни»), происходящие в условиях хронической соматической болезни, но реализующиеся чаще всего в пределах ресурсов конституциональных аномалий. Нозогенные ипохондрические развития, начиная с этапа манифестации и на всем протяжении динамики, ограничены симптомокомплексами ипохондрического круга (нозофобии, функциональные соматовегетативные расстройства, сверхценная ипохондрия) и «привязаны» в своих клинических проявлениях к патологии определенных органов или систем. Выделяют развития с явлениями невротической ипохондрии, сверхценной ипохондрии, маскированной ипохондрии, по типу «новой жизни», ипохондрической дистимии [3]. Соматогенные расстройства (F04-F07 по МКБ-10) связаны с непосредственным биологическим воздействием на мозг неблагоприятных факторов (медиаторы воспаления, интоксикация, гипоксия, недостаточность нутриентов и др.), обусловленных соматическим заболеванием и/или повреждением ткани мозга [4]. Они включают соматогенную астению, депрессии и симптоматические психозы — «экзогенного типа реакции» согласно концепции K. Bonhoeffer. Соматогенно/нозогенно провоцированные эндогенные аффективные фазы и шизофренические реакции (F31, F33, F34, F21, F23 по МКБ-10) — лишь один/несколько из эпизодов/приступов аффективной болезни или заболевания шизофренического спектра, триггером манифестации/рецидивирования которого выступают соматогенные/нозогенные факторы. Однако динамика эпизода/приступа не обнаруживает признаков психосоматического параллелизма — отмечается трансформация сомато/нозогении в симптомокомплекс эндогенного круга с собственным стереотипом течения. В анамнезе или при катамнестическом наблюдении, как правило, наряду с реактивно провоцированными, имеют место аутохтонные эпизоды/приступы. Эндоформные аффективные нозогении (эндогеноморфные депрессии — F32 по МКБ-10) — переходные состояния, обнаруживающие сродство с циркулярными депрессиями, которые развиваются при взаимодействии соматогенных/психогенных стрессогенных факторов, с одной стороны, и эндогенных (эндогенная аффективная болезнь) — с другой. В клинической картине этой группы депрессий, в отличие от других аффективных нозогений, выступают эндоформные симптомокомплексы, сопоставимые (но не идентичные) с психопатологическими проявлениями эндогенных аффективных фаз.

Основной облигатный признак эндогеноморфной депрессии — подчиненность клинических проявлений циркадианному ритму (что указывает на связь с витальными, свойственными циркулярной меланхолии, симптомокомплексами). В большинстве случаев «пик» плохого самочувствия приходится на утро, а к вечеру возможно значительное ослабление симптоматики. Может наблюдаться также инвертированный ритм с максимумом выраженности гипотимии в вечернее или дневное время. Однако в отличие от подчиненных рекуррентному ритму аффективных фаз при эндогенных заболеваниях, чаще всего манифестирующих аутохтонно, дебют и завершение эндогеноморфной депрессии непосредственно связаны с динамикой соматического заболевания (манифестация/выздоровление), т.е. реализуются по механизмам психосоматического параллелизма [5].

Как следует из представленной типологии, клиническая структура психических расстройств, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией, может включать широкий круг психопатологических дименсий, требующих психотерапевтической, а в ряде случаев психофармакологической коррекции. Упомянутые психопатологические феномены могут рассматриваться в соответствии с актуальным принципом терапевтических мишеней или «целевых симптомов». Соответственно, основной задачей психофармакотерапии в широком смысле является идентификация таких «целевых симптомов», а затем — применение психотропных средств, способных таргетно купировать данную симптоматику [6]. В связи с этим необходимо обозначить современную позицию об условности разделения психотропных препаратов на группы в зависимости от основного клинического эффекта (антидепрессанты, анксиолитики, антипсихотики и др.) [7]. Названия лекарств по единственному терапевтическому показанию нередко приводят к путанице, поскольку многие препараты теперь фактически используются по показаниям, выходящим за рамки их первоначального применения. Например, антидепрессантами в настоящее время лечат не только депрессии, но и тревожно-фобические, а также обсессивно-компульсивные расстройства, что указано как в официальных инструкциях к препаратам, так и в клинических рекомендациях. В свою очередь антипсихотики теперь применяются не только при психотических состояниях, но и при непсихотических расстройствах, например при резистентной депрессии, что также легитимно с точки зрения соответствующих регулирующих документов. Соответственно, по мере накопления клинических данных, а также результатов нейробиологических исследований, направленных на объяснение рецепторных и нейрофизиологических механизмов достижения тех или иных терапевтических эффектов, все чаще применяется дифференциация препаратов, исходящая из молекулярных мишеней, соотносимых с мишенями терапевтическими (клиническими). Это находит отражение и при обозначении групп психотропных средств — «нейробиологическая номенклатура» [7]. Так, по фармакологическому механизму предлагается, например, выделять ингибиторы транспортера серотонина (антидепрессанты, анксиолитики); антагонисты D2-дофаминовых рецепторов (типичные антипсихотики), антагонисты дофаминовых D2- и серотониновых 5HT2A-рецепторов (атипичные антипсихотики) и др.

Для иллюстрации представленных выше положений обратимся к рассмотрению проблемы терапии психических расстройств, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией, на примере молекулярных механизмов действия и клинических эффектов конкретного препарата: мультимодального антидепрессанта — тразодона (м-хлорфенил-пиперазина — производного фенилпиперазина) [8]. Последний перекрывает широкий спектр молекулярных, а соответственно, терапевтических мишеней и согласно упомянутой нейробиологической номенклатуре относится к антагонистам серотониновых 5HT2A- и 5HT2C-рецепторов и ингибиторам обратного захвата серотонина (антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина — АИОЗС, или serotonin antagonist/reuptake inhibitor — SARI), однако имеет ряд дополнительных свойств, определяющих перспективность его применения в психосоматике.

Соответственно цель настоящего нарративного обзора — соотнести современные данные о молекулярных механизмах действия препарата тразодон с его клиническими эффектами и применимостью при психических расстройствах, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией. Методология настоящей работы предполагала широкий охват публикаций оригинальных исследований, обзоров литературы и метаанализов, представленных в базах данных PubMed, Google Scholar, Scopus и Elibrary по ключевым словам «trazodone/тразодон». Учитывая нарративный характер обзора, специальный алгоритм поиска и отбора литературы не применялся.

Молекулярные мишени тразодона

Тразодон действует как антидепрессант прежде всего за счет блокады постсинаптических серотониновых 5HT2A- и 5HT2C-рецепторов, а также (аналогично селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС)) за счет блокады обратного захвата серотонина, влияя на белок-переносчик. Блокада серотониновых 5HT2A-рецепторов антагонистами обусловливает снотворный и анксиолитический, а также антидепрессивный и нормотимический эффекты. Кроме того, приводит к коррекции лекарственного паркинсонизма, антипсихотическому действию при органических психозах и антинегативному — при шизофрении. Серотониновые 5HT2C-рецепторы, расположенные в ядрах шва среднего мозга и префронтальной коре, регулируют высвобождение дофамина и норадреналина. При блокаде 5HT2C-рецепторов происходит повышение выброса дофамина и норадреналина в указанных областях, с чем связывают антидепрессивный эффект как тразодона, так и других антагонистов 5HT2C-рецепторов (флуоксетина, миртазапина, агомелатина, кветиапина, оланзапина и др.). Клинически антагонизм к 5HT2C-рецепторам также проявляется активирующим действием, в связи с чем препараты, у которых этот биохимический механизм доминирует, обладают антиастенической активностью, а также способствуют улучшению концентрации/внимания, корректируют сниженный позитивный аффект, гиперсомнию, апатию, психомоторную заторможенность. Кроме того, по последним данным [9], тразодон является антагонистом ряда дополнительных серотониновых рецепторов: 5HT1B/1D, 5HT2B и 5HT7.

Серотониновые 5HT1B/1D-рецепторы являются пресинаптическими аксональными ауторецепторами. Блокада 5HT1B/1D-рецепторов, расположенных на терминалях ацетилхолиновых, дофаминовых и норадреналинергических нейронов, может приводить к повышению высвобождения этих медиаторов. При воздействии на них антагонистов или парциальных агонистов, по всей видимости, возникает прокогнитивный и антидепрессивный эффект. Серотониновые 5HT2B-рецепторы являются соматодентритными ауторецепторами и активируют серотониновые нейроны, повышая выброс серотонина из пресинаптических терминалей. При этом 5HT2B-рецепторы фактически являются «оппозиционными» к рецепторам 5HT1A. Вероятно, баланс между 5HT2B- и 5HT1A-рецепторами играет важную роль в высвобождении серотонина в серотониновых пресинаптических нервных окончаниях по всему мозгу, регулируя уровень активности. Антагонизм к 5HT2B-рецепторам, видимо, вносит дополнительный вклад в снотворный эффект препарата, а также может обусловливать антимигренозное действие [10].

Серотониновые 5HT7-рецепторы являются ауторецепторами, которые ингибируют высвобождение серотонина при его избытке. Соответственно антагонисты 5HT7-рецепторов облегчают высвобождение серотонина, особенно в условиях обратного захвата серотонина переносчиком. Блокада 5HT7-репеторов на ГАМКергических нейронах в шве ствола мозга приводит к нисходящему ингибированию высвобождения серотонина с помощью ГАМК, что, напротив, ведет к повышению нисходящего выброса серотонина. Серотониновые 5HT7-рецепторы также регулируют высвобождение глутамата в префронтальной коре. Блокада 5HT7-рецепторов на ГАМКергических интернейронах повышает высвобождение глатамина и монаминов, что может обусловливать антидепрессивный и прокогнитивный эффекты. Наряду с тразодоном, сходным действием обладают и другие антагонисты 5HT7-рецепторов — вортиоксетин, кветиапин, прексипразол, арипиразол, луразидон.

Являясь частичным агонистом серотониновых ауторецепторов 5HT1A типа, тразодон, напротив, стимулирует их, что обусловливает анксиолитическую активность, а также усиливает действие СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Кроме того, препарат блокирует α-1- и α-2-адренергические рецепторы (α1B, α1A и α2C, α2B), а также обладает антагонизмом к H1-гистаминовым рецепторам. Сродство также продемонстрировано к глутаматным, глициновым, H2-гистаминовым, опиоидным и бензодиазепиновым рецепторам [11].

Как упомянуто выше, фармакодинамика тразодона дозозависима [12], аналогично некоторым другим психотропным средствам (например, кветиапину) тразодон фактически «способен работать как два разных препарата» в зависимости от дозировки. Комбинированное действие антагонизма к 5HT2A/5HT2C-рецепторам и ингибирования транспортера серотонина возникает только при использовании средних и высоких дозировок препарата (150—600 мг). Соответственно тразодон в дозировках, недостаточных для достижения антидепрессивного эффекта, часто используется как гипнотик (25—150 мг). Это обусловлено тем, что низкие дозировки тразодона характеризуются мощным действием как 5HT2A-антагониста и антагониста H1-гистаминовых, а также α-1-адренергических рецепторов, тогда как аффинитет к остальным вышеперечисленным рецепторам развивается в более высоких дозах. Блокирование системы возбуждения мозга с помощью воздействия на H1-гистаминовые и α-1-адренергические рецепторы способно вызывать седацию и сонливость, что, наряду с антагонизмом к 5HT2A-рецепторам, объясняет механизм снотворного действия низких доз тразодона.

В свою очередь для развития собственно антидепрессивного эффекта необходимы более высокие (150—600 мг) дозы препарата, которые вызывают в том числе насыщение транспортера серотонина. В таких дозах тразодон становится мультифункциональным серотониновым агентом с действием на как 5HT2A-, так и 5HT2C-рецепторы при сохранении антогонизма к H1-гистаминовым и α-1-адренергическим рецепторам. Однако с этим дозозависимым эффектом, а также с коротким (6—8 ч) периодом полувыведения связана проблема дневной сонливости в случае применения тразодона в антидепрессивных дозах, требующих назначения препарата несколько раз в день. Решением этой проблемы стало использование препарата в особой лекарственной форме — в виде таблеток с пролонгированным высвобождением, которые могут назначаться однократно на ночь.

Таким образом, поскольку фармакологические эффекты проявляются с различной активностью, тразодон будет действовать преимущественно через свои высокоаффинные рецепторы в низких дозах, к эффекту которых будет прибавляться влияние на низкоаффинные рецепторы в более высоких дозах.

Клинические мишени тразодона

Депрессия. Тразодон одобрен FDA для терапии большого депрессивного расстройства и считается столь же эффективным, как и другие классы тимоаналептиков — трициклические антидепрессанты (ТЦА), СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)), что подтверждено в непосредственных сравнительных исследованиях [13]. Тразодон эффективен для купирования широкого спектра депрессивных симптомов, таких как ангедония, снижение активности, чувство тоски и безысходности, нарушения аппетита, суицидальные мысли [14]. Также тразодон является препаратом первой линии для терапии депрессий в пожилом возрасте [15]. Имеются данные, что тразодон потенцирует антидепрессивный эффект препаратов из группы СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства [16].

Первичная бессонница. Благодаря своим гипнотическим свойствам тразодон используется для терапии первичной инсомнии (расстройств сна, не связанных с другими психическими или соматическими заболеваниями, приемом психоактивных веществ и др.). Так, в систематическом обзоре K. Jaffer и соавт. [17] проанализированы 5 оригинальных исследований, сравнивавших эффективность тразодона в плане инициации сна у пациентов при первичной бессоннице с золпидемом и плацебо. Показано, что тразодон статистически значимо эффективнее для снижения времени инициации сна, чем плацебо, хотя золпидем оказался в этом плане еще более эффективен. В свою очередь A. Roth и соавт. [18] проведено исследование тразодона (с помощью не только субъективных шкал, но и полисомнографии) как средства для удлинения ночного сна, предупреждения ночных пробуждений и улучшения качества ночного сна. Тразодон показал статистически значимое улучшение этих показателей по сравнению с плацебо. Эффекты тразодона, объективизированные с помощью полисомнографии, также обобщены в крупном метаанализе [19].

Помимо инсомнии как первичного расстройства, тразодон также действует на инсомнию, ассоциированную с другими психическими и соматическими/неврологическими расстройствами.

Вторичная инсомния. В 8-недельном исследовании M. Scharf и соавт. [20] тразодон в дозах от 150 до 400 мг продемонстрировал эффективность при депрессии со значительными нарушениями сна. При комплексной оценке динамики состояния как с помощью рейтинговых шкал (Гамильтона для тревоги и депрессии), так и с применением полисомнографического мониторинга показано значительное улучшение симптомов депрессии и сомнографической архитектуры сна. В результате 5-недельной терапии продемонстрировано уменьшение временного промежутка, необходимого для засыпания на 44% (с 51,0±59,3 до 28,5±24,2 мин). Продолжительность сна увеличилась на 14% (с 387,1±59,2 до 441,3±23,7 мин). Продолжительность IV стадии сна увеличилась на 153% (с 1,9±3,0 до 4,8±5,5%). Доля REM-фазы в структуре сна не изменилась, однако обнаружено ее удлинение на 28% (с 74,6±35,9 до 95,6±28,8 мин). Эффективность сна улучшилась с 80,6±12,3 до 91,9±4,9%, что, согласно выводам авторов, соответствует нормальному режиму сна. Установлено, что 70—91% пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) испытывают трудности с засыпанием и сном в целом. Тразодон в свою очередь приводит к значительному уменьшению выраженности бессонницы и ночных кошмаров [21]. Тразодон также может использоваться для терапии ятрогенной инсомнии, в частности расстройств сна, ассоциированных с приемом других антидепрессантов. Так, в плацебо-контролируемом исследовании влияния тразодона на качество сна у пациентов, принимавших флуоксетин и бупропион [22], обнаружено статистически значимое улучшение качества и продолжительности сна (оцененное по Питтсбургской шкале) в группе тразодона по сравнению с плацебо (67 против 13%). В ряде современных исследований тразодон также продемонстрировал эффективность в отношении инсомнии при сосудистой патологии головного мозга [23] и болезни Альцгеймера [24].

Тревога. Тразодон проявляет клинически выраженный анксиолитический эффект прежде всего благодаря активности в отношении рецепторов 5-HT1A (агонизм) и 5-HT2A (антагонизм). Так, показано, что частичный агонизм к 5-HT1A-рецепторам у тразодона выше, чем аналогичная активность сходного с ним по химическому строению анксиолитика буспирона [25]. Тразодон (300 мг/сут по сравнению с плацебо) демонстрирует значительные антипанический и антифобический эффекты [26]. Установлено, что при паническом расстройстве использование препарата в дозе 300 мг/сут приводит к статистически значимому, по сравнению с плацебо, снижению интенсивности агорафобии [27]. Также обнаружено сопоставимое с бензодиазепиновыми транквилизаторами анксиолитическое действие тразодона при терапии генерализованного тревожного расстройства, хотя менее выраженное по сравнению с имипрамином [28].

Агрессия, дисфория, раздражительность. Тразодон обладает аффинитетом к рецепторам 5-HT1A. На биологических моделях при воздействии агонистов рецепторов 5-HT1A даже в низких дозах выявлено значительное антиагрессивное действие. Так, прямая фармакологическая активация 5-HT1A-ауторецепторов в дорсальном ядре шва с использованием локальных микроинъекций агонистов 5-HT1A, которые сильно подавляют активность 5-HT1A-нейронов, последовательно снижала агрессивное поведение у мышей и крыс. Воздействие как на пре-, так и на постсинаптические рецепторы 5-HT1A типа может быть стратегией снижения интенсивности агрессивного поведения [29]. В случаях применения более высоких дозировок агонистов 5-HT1A антиагрессивное действие в значительной степени сопровождается замедлением двигательной и снижением социальной активности [30].

Клинические исследования тразодона в отношении агрессии, дисфории и раздражительности до сих пор немногочисленны. Однако имеются данные относительно успешного применения тразодона у пациентов с органической патологией головного мозга. Например, в исследовании тразодона у 13 пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, у которых, помимо тревоги и депрессии, наблюдались раздражительность, агрессия и возбуждение, положительные результаты в виде редукции агрессии и негативизма получены в 69,2% случаев [31]. В свою очередь в крупном натуралистическом, проспективном исследовании длительностью 6 мес в выборке 396 пациентов с болезнью Альцгеймера установлено, что прием тразодона приводит к статистически значимой редукции раздражительности при оценке по соответствующей субшкале NPI (Neuropsychiatric Inventory): на 2,1 пункта (95% ДИ 0,4—3,7; p=0,015) [32]. В терапевтических рекомендациях и современном обзоре литературы тразодон предлагается использовать в качестве препарата, эффективного в плане раздражительности, ажитации и «дезингибирования» при деменции прежде всего при болезни Альцгеймера [33, 34].

Сведения об эффектах тразодона в отношении агрессии, дисфории, раздражительности накапливаются и при другой органической и психической патологии, однако в основном в виде описаний отдельных случаев. Например, у пациента с гидроцефалией и аутоагрессивным поведением, резистентным к психофармакотерапии и ЭСТ, прием тразодона в течение 5 мес привел к снижению интенсивности самоповреждающего поведения [35]. Применение тразодона также оказалось эффективным в отношении агрессии и импульсивности у пациентов с нарушениями поведения и расстройствами импульс-контроля у детей и подростков [36—38], ранее нечувствительных к другим методам лечения. Таким образом, тразодон, по всей видимости, имеет перспективы как антиагрессивное и снижающее дисфорию/раздражительность средство у пациентов с неврологическими заболеваниями и больных старческого, а также подросткового/детского возраста ввиду относительно малого количества (по сравнению с другими группами препаратов, относимых к «корректорам поведения») побочных эффектов.

Соматотропные эффекты. Наряду с необходимым в терапии психических расстройств, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией, психотропным действием, тразодон обладает рядом дополнительных соматотропных эффектов, которые также могут в ряде ситуаций рассматриваться как желательные, т.е. терапевтические.

Полинейропатия. Дистальная симметричная полинейропатия является наиболее распространенным типом диабетической периферической нейропатии, которая часто сопровождается депрессией. Так, в небольшом исследовании R. Khurana [39] обнаружил, что у 5 из 6 пациентов с указанным типом нейропатии происходит уменьшение боли и онемения при ежедневном приеме тразодона в дозе 100 мг. Позднее сходные результаты получены в исследовании R. Wilson [40], в котором 31 взрослый пациент с сахарным диабетом и болевой формой дистальной симметричной полинейропатии получал низкие дозы тразодона (50 или 100 мг/сут). После 2 нед терапии у 19 (61,3%) пациентов наблюдалось облегчение симптомов, а у 7 (22,6%) — полная их редукция. Хотя 8 (25,8%) пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов, последние были относительно незначительными (головокружение, головная боль, бессонница). В связи с этим автор рекомендует низкие дозы тразодона в качестве эффективного метода лечения болевой формы диабетической невропатии.

Мигрень. Согласно некоторым данным, тразодон по аналогии с ТЦА, обладая анальгетическими свойствами (при меньшей выраженности побочных эффектов), может применяться для длительной терапии мигрени. Так, P. Battistella и соавт. [41] в длительном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности тразодона в педиатрической выборке (дети 7—18 лет) показано, что при приеме более 12 нед он эффективнее, чем плацебо, в плане уменьшения количества мигренозных приступов и интенсивности болей. Согласно одной из гипотез, антимигренозное действие тразодона может быть обусловлено аффинитетом к 5HT1B-рецепторам [42].

Сексуальная дисфункция. Имеющийся у некоторых пациентов побочный эффект тразодона — приапизм — натолкнул исследователей на возможность терапии этим препаратом сексуальной дисфункции. Однако вопрос об эффективности тразодона в плане коррекции таких нарушений и у мужчин, и у женщин до сих пор остается дискутабельным. При этом существуют исследования, доказывающие эффективность тразодона при эректильной дисфункции у мужчин. Так, в систематическом обзоре H. Fink и соавт. [43] обобщены данные шести оригинальных работ (с участием 396 мужчин), в которых тестировалась эффективность тразодона для улучшения сексуальной функции у мужчин с использованием комплексных критериев, как субъективных, так и объективных, — опросников и клинико-лабораторных показателей. В результате выявлено, что три из шести исследований показали явную клинически значимую пользу тразодона при эректильной дисфункции по сравнению с плацебо, причем различия были статистически значимыми в двух. Согласно проведенному авторами объединенному анализу результатов всех шести работ, монотерапия тразодоном с бóльшей вероятностью, чем плацебо, приводит к «положительному ответу на лечение», хотя эта разница не была статистически значимой (37% против 20%; относительное увеличение пользы препарата 1,6; 95% ДИ 0,8—3,3). Анализ подгрупп показал, что мужчины с психогенной эректильной дисфункцией, видимо, с бóльшей вероятностью получат пользу от тразодона, чем мужчины со смешанной либо физиологической формой заболевания. Кроме того, эффективность тразодона также оказалась выше при применении более высоких доз препарата (150—200 против 50 мг/сут).

Профиль побочных эффектов тразодона

Установление способности тразодона (а также нефазодона) блокировать 5-HT2A- и 5HT2C-рецепторы привело к появлению мнения, что такое нейрохимическое действие определяет выгодные отличия клинических эффектов производных фенилпиперазина от СИОЗС. Популярность завоевала точка зрения, согласно которой эти отличия также касаются профиля и тяжести побочных эффектов терапии, а именно редкости развития и слабой выраженности при применении блокаторов 5HT2-рецепторов желудочно-кишечных расстройств, нарушений сексуальной функции, тревоги и бессонницы [8].

Наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом тразодона является седация и сонливость. По разным данным, эти симптомы встречаются в 5,6—22,5% случаев [44]. Однако эти нежелательные явления практически нивелируются назначением препарата в вечернее время, что одновременно открывает возможности терапии инсомнии. При этом, как указано выше, дневная сонливость не возникает при использовании особой лекарственной формы препарата — таблеток с пролонгированным высвобождением.

Антихолинергический эффект тразодона минимален [45, 46]. Однако прием тразодона может сопровождаться умеренной ортостатической гипотензией, обусловленной антагонизмом к альфа-1-адренергическим рецепторам [47]. В основном этот побочный эффект возникает у пациентов, имеющих кардиологические заболевания, и/или у больных старшего возраста. В свою очередь при назначении тразодона удается избежать нежелательных явлений, которые развиваются при применении серотонинергических антидепрессантов других классов (тошнота, головная боль, сексуальная дисфункция). Очень важно, что тразодон обладает меньшим кардиотоксическим потенциалом по сравнению с другими антидепрессантами, что делает его применение более безопасным, особенно в соматической практике [48]. Случаи таких побочных эффектов, как удлинение интервала QT и желудочковой аритмии типа «пируэт», крайне редки и возникают в основном при употреблении токсических дозировок тразодона [49]. Как уже упоминалось, прием тразодона связан с повышенным риском приапизма [50], поэтому препарат должен использоваться с осторожностью у пациентов, предрасположенных к данному состоянию. При этом данный побочный эффект, напротив, становится желательным при лечении пациентов с ассоциированной с основным психическим расстройством сексуальной дисфункцией.

Таким образом, тразодон соответствует актуальной концепции множественности лигандов («Designed multiple ligands»), значимой при многофакторных заболеваниях, в том числе при психической и психосоматической патологии, будучи препаратом, способным одновременно воздействовать на несколько мишеней, релевантных для обсуждаемых расстройств, обеспечивая аддитивный эффект за счет влияния на различные рецепторные мишени.

Возвращаясь непосредственно к вопросу применения тразодона при терапии психических расстройств, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией, необходимо подчеркнуть следующее. Учитывая выраженный тимоаналептический эффект, сопоставимый с другими антидепрессантами, доказавшими свою эффективность в психосоматике (см. таблицу), а также благоприятный профиль безопасности, тразодон имеет серьезный потенциал для использования в терапии широкого круга депрессий, ассоциированных с соматической/неврологической патологией (эндогенных, эндоформных, нозогенных, органических). В то же время с учетом ряда дополнительных свойств препарата, а также того факта, что при соматической/неврологической патологии психические актуальные мишени терапии не ограничиваются собственно депрессивными дименсиями, а включают ряд клинически значимых дополнительных психопатологических феноменов (инсомния, тревога, дисфория, агрессия, раздражительность и др.), тразодон имеет потенциал применения для воздействия на перечисленные «неаффективные» мишени. Однако следует подчеркнуть, что с формальной точки зрения и согласно официальной инструкции по применению тразодона, такие мишени могут становиться поводом для его назначения только в условиях их коморбидности собственно с депрессивным расстройством либо в его структуре (депрессивный эпизод, рекуррентная депрессия, дистимия). Соответственно применение тразодона при инсомнии и тревоге, деменции и шизофрении, расстройствах пищевого поведения и фибромиалгии, все еще считается «не по показаниям» (off-label), хотя, судя по ряду приведенных выше данных, со временем имеет потенциал к переходу в список официальных оснований для назначения препарата.

Сравнительные исследования тразодона в сопоставлении с другими антидепрессантами

В свою очередь дополнительные соматотропные эффекты (противоболевой, просексуальный) позволяют уже в настоящее время совершенно легитимно использовать препарат в специфических ситуациях в составе комплексной терапии болевых синдромов и сексуальных дисфункций, в том числе при психических расстройствах, обусловленных либо провоцированных соматической и неврологической патологией, а не только в структуре депрессивного синдрома, что имеет отражение в официальной инструкции [https://www.rlsnet.ru/active-substance/trazodon-59].

Заключение

Таким образом, с клинической точки зрения тразодон — мультимодальный антидепрессант с седативным, снотворным, анксиолитическим и антидисфорическим эффектами, обладающий дополнительными соматотропными эффектами, которые также могут выступать как терапевтические.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.