Синдром задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) — клинико-радиологический синдром, который является одной из причин экстренной консультации невролога в онкологическом и гематологическом стационарах.

Диагноз PRES в соответствии с критериями рабочей группы по токсичности Ponte di Legno основывается на комбинации преходящих неврологических симптомов (головная боль, нарушение сознания, судороги, нарушение зрения) и характерной картины магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (ГМ) [1].

Патогномоничным считается наличие вазогенного отека субкортикального белого вещества (серое вещество вовлекается в 40% случаев) в задних отделах больших полушарий ГМ по данным МРТ. Реже патологический процесс локализуется в лобных долях, базальных ядрах и стволовых структурах [2, 3]. Почти в 50% случаев могут выявляться микрогеморрагии и локальные признаки ограничения диффузии. Очаговые изменения чаще носят симметричный характер, в атипичных случаях поражение может быть односторонним [4].

Описаны серии клинических наблюдений PRES у детей с заболеваниями системы крови, солидными опухолями и аутоиммунными заболеваниями. Наибольший интерес вызывают случаи PRES у пациентов, получающих химиотерапию по определенному протоколу [2, 5]. Среди комплекса актуальных причин развития синдрома чаще рассматриваются проводимая терапия основного заболевания, уровень артериальной гипертензии (АГ), инфекционный статус и нарушение почечной функции (ПФ) [6—8]. По данным зарубежных авторов, у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) PRES развивается преимущественно в течение первых 3 мес терапии заболевания с частотой от 1,6 до 4,5%. У детей, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), частота выявления PRES достигает 10% [9].

Несмотря на возрастающий интерес к этой теме, при анализе отечественной и зарубежной литературы нами не было найдено публикаций, посвященных комплексной оценке факторов риска (ФР) развития PRES с определением степени тяжести поражения вещества ГМ на основании инструментальных данных у пациентов с заболеваниями системы крови. Также не удалось найти практических рекомендации по противоэпилептической терапии (ПЭТ) у этой категории пациентов.

Цель исследования — оценка ФР и тяжести течения случаев PRES у детей с заболеваниями системы крови.

Материал и методы

Исследование является наблюдательным и выполнено ретроспективно с использованием комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов в условиях стационарного наблюдения за пациентами с заболеваниями системы крови.

Исследование причин неотложных неврологических состояний у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями основано на анализе медицинской документации пациентов, которым потребовалась экстренная консультация невролога в отделениях городского Центра онкологии и гематологии в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» (МДГКБ) и НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (НИИ ДОиГ) с 01.12.17 по 31.12.22.

Критерии включения: установленный диагноз заболевания системы крови у пациентов, находившихся на лечении в МДГКБ и НИИ ДОиГ, соответствующие клинико-радиологические данные, подтверждающие PRES, возраст от 1 года до 18 лет. Диагноз PRES устанавливался на основании критериев Ponte di Legno по совокупности клинических и радиологических данных [1]. У всех детей оценивались неврологический статус и клинические симптомы на момент дебюта PRES. Все повторные эпизоды PRES у этих пациентов также были включены в анализ.

Оценка ФР развития PRES у пациентов из группы исследования проводилась с учетом данных литературы о вероятных причинах развития синдрома и собственных наблюдений [6—8]. ФР считались: терапия глюкокортикостероидами (ГКС), внутривенная/интратекальная полихимиотерапия (ПХТ) или иммуносупрессивная терапия (ИСТ), повышение артериального давления (АД) выше 95 процентиля (и длительность до клинических проявлений при наличии таких данных), нарушение ПФ, течение инфекционного процесса.

В качестве дополнительных ФР рассматривались терапия вориконазолом (ингибитор цитохрома P450) и карбамазепином (индуктор микросомальных ферментов печени, в частности CYP3A4) ввиду их способности влиять на фармакокинетику ПХТ и ИСТ. Наличие вирусов в цереброспинальный жидкости (ЦСЖ) определялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью дифференциальной диагностики генеза поражения центральной нервной системы (ЦНС).

Всем пациентам с диагностической целью проводилась нейровизуализация — компьютерная томография (КТ) и/или МРТ ГМ. КТ ГМ выполнена в 22 случаях из 35 в первые 24 ч от развития симптомов. МРТ ГМ проводилась во всех 35 случаях для верификации диагноза в сроки от 0 до 4 дней, медиана — 1-е сутки после развития клинической картины PRES. МРТ ГМ проводилась с использованием томографов с величиной магнитной индукции 1,5 и 3 Тл с применением следующих последовательностей: T1-ВИ, T2-ВИ, FLAIR, ДВИ b1000 и ИКД, 3D TOF и SWI. При контрастировании использовали гадолиний-содержащие препараты.

Электроэнцефалографическое исследование проводилось на портативных и стационарных электроэнцефалографах (Энцефалан ЭЭГР-19/26, Нейрон-Спектр-5/S). Проводился визуальный анализ с оценкой частотно-амплитудных характеристик биоэлектрической активности, его соответствия возрасту, симметричности основного ритма, наличия патологической активности. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) была выполнена в 30 из 33 случаев приступов судорог.

Уровень повышения АД определяли на основе процентильных таблиц, основанных на половозрастных и ростовых характеристиках детей. Для оценки нарушения почечной функции у пациентов использовались критерии pRIFLE (акроним, принятый мировой группой экспертов-нефрологов, для стратификации острой почечной недостаточности, P — Pediatric, Risk — риск, Injury — повреждение, Failure — недостаточность, Loss — потеря, End-stage renal disease — терминальная стадия почечной недостаточности) [10]. Скорость клубочковой фильтрации оценивалась по формуле Шварца (модификация Bedside) [11]. Дополнительно учитывались случаи проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Инфекционный статус пациентов оценивался по совокупности данных клинической картины и лабораторных методов обследования. Как течение инфекционного процесса расценивались наличие лихорадки >37,5 °C без выявленного очага на фоне агранулоцитоза и повышение С-реактивного белка >20 г/л, а также виремия в диагностически значимом титре >500 коп/мл (определенная методом ПЦР в реальном времени).

Пациентам, получающим высокодозный (ВД) метотрексат (МТ), проводился фармакомониторинг препарата в крови, оценивалась скорость его выведения. Для оценки возможного влияния химиотерапевтических препаратов на развитие PRES были установлены следующие временные критерии: для пегилированной L-аспарагиназы (ПЭГ-АСП) — 21 день, для винкристина (ВКР) — 7 сут, для остальных химиопрепаратов — не более 5 сут с момента внутривенного или интратекального введения.

Временные интервалы установлены с учетом фармакокинетических особенностей препаратов и возможной кумулятивной токсичности [12—14].

Для пациентов, получающих ИСТ (ингибиторы кальциневрина), также проводилось регулярное определение уровня концентрации препаратов в крови — 2 раза в неделю и при развитии острой неврологический симптоматики.

В исследование включены 32 ребенка, у которых зафиксировано 35 случаев PRES. Распределение по нозологиям: 24 (75%) пациента с острыми лейкозами, 5 (15,6%) — с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), 3 (9,4%) — с бета-талассемией. Повторные эпизоды PRES: у одного ребенка повторный эпизод развился на фоне продолжения терапии лейкоза через 6 мес от первого, у другого — три эпизода PRES в течение 1,5 мес, ассоциированные с очередными этапами терапии ОЛЛ.

Демографические характеристики: распределение по полу без значимых различий — 15 (47%) девочек и 17 (53%) мальчиков, средний возраст пациентов 10,4±3,4 года (диапазон от 4,4 до 17,2 года).

ПХТ дети получали в 27 случаях (22 пациента с острыми лейкозами, 5 — с НХЛ). Из них 17 — первичные пациенты, 5 — с первично-рефрактерным течением основного заболевания и 3 случая терапии рецидива: 2 — ОЛЛ и 1 — НХЛ. Алло-ТГСК была проведена 8 пациентам: 5 — по поводу острого лейкоза и 3 — для лечения бета-талассемии.

Средняя длительность наблюдения после развития PRES составила 423 (от 1 до 1351) дня. Из 32 пациентов 5 умерли из-за осложнений основного заболевания, не связанных с эпизодом развития PRES ни в одном из случаев. Из-под наблюдения выбыли 3 ребенка. На момент подготовки настоящего анализа катамнезу доступны 24 ребенка.

Добровольное информированное согласие было получено для всех участников исследования.

Статистический анализ. Данные представлены в виде n (%) — абсолютного значения (количество процентов от общего числа). Описательная статистика: использованы среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (M±SD); медиана. Использованы методы ранговой корреляции Спирмена и Кендалла. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным p<0,05.

Результаты

За период наблюдения было выявлено 35 случаев PRES, соответствующих критериям включения, которые развились у 32 пациентов.

В группе детей, находящихся на этапах ПХТ (табл. 1), 20 детей получали ГКС. У 19 (95%) из них зафиксировано повышение АД выше 95 процентиля (у 6 из них — дольше 1 дня). У 4 (20%) из 20 пациентов зафиксировано нарушение ПФ, 2 (10%) из них проводилась ЗПТ. У 5 из 20 детей отмечалось течение инфекционного процесса.

Таблица 1. Распределение пациентов с PRES на этапе ПХТ в зависимости от проводимой лекарственной терапии

Примечание. ЛП — эндолюмбальное введение химиопрепаратов; в/в — внутривенно.

Внутривенное введение ВД МТ в разовой дозе 2—5 г/м² получили 6 (22,2%) пациентов. У 5 из них отмечалось замедление выведения МТ на 48 ч, подтвержденное лабораторно (концентрация в крови >0,22 мкмоль/л).

ПЭГ-АСП и ГКС получили 2 (7,4%) пациента, на момент развития клинической картины PRES у этих детей отмечалось течение панкреатита. У 10 (37%) пациентов в качестве фактора, приводящего к развитию PRES, рассматривается ВКР в сочетании с ГКС (8 из 10 детей) или другими химиопрепаратами. У 2 пациентов в качестве химиопрепарата, ассоциированного с развитием PRES, может быть расценен цитарабин и у 1 — циклофосфамид.

Из 4 детей, которые не получали ни ГКС, ни химиопрепараты на момент развития симптомов PRES, у 3 отмечалось течение инфекционного процесса и повышение АД выше 95 процентиля.

В группе детей после алло-ТГСК PRES развился у 8 пациентов в сроки от 21 до 304 сут, медиана 43 сут. Всем этим пациентам проводилась ИСТ ингибиторами кальциневрина: 4 — циклоспорином и 4 — такролимусом (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов с PRES после алло-ТГСК по проводимой иммуносупрессивной терапии

У 3 из 4 детей, получавших циклоспорин, выявлено повышение АД выше 95 процентиля, у 1 — нарушение ПФ в рамках лекарственно-ассоциированной тромботической микроангиопатии. Также у 3 из 4 детей, которые получали такролимус в сочетании с системными ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон), зафиксировано повышение АД выше 95 процентиля, почечная функция у этих пациентов не страдала. У 3 пациентов выявлено повышение концентрации ингибиторов кальциневрина выше референсных значений: у 2 — за несколько дней до развития клинических симптомов, у 1 — на момент дебюта PRES. Несмотря на то что 2 пациента получали циклоспорин в сочетании с вориконазолом, а 1 из них также назначался карбамазепин по поводу нейропатического болевого синдрома, концентрация иммуносупрессивного препарата в крови у этих детей на момент развития PRES была в пределах референсных значений.

У 2 пациентов методом ПЦР выявлен диагностически значимый титр вируса герпеса 6-го типа в крови, а у 1 — в ЦСЖ. Этим больным проводилась противовирусная терапия ганцикловиром.

В табл. 3 были суммированы ФР, которые анализировались у пациентов в нашем исследовании. Установлено, что в 2 случаях наблюдалось пять ФР, в 4 — четыре ФР, в 20 — три ФР, в 7 — два ФР, у 1 ребенка прием ингибитора кальциневрина сыграл решающую роль в развитии клинической картины. У 1 ребенка не было обнаружено ФР PRES, которые анализировались в нашей работе (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика пациентов с PRES по факторам риска и оценка по CTCAE 5.0

Примечание. ТКМ — пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга.

У всех пациентов PRES дебютировал остро, с неврологических нарушений. В абсолютном большинстве (94,3%) случаев первым клиническим проявлением были приступы судорог (p<0,05). Снижение уровня сознания, головная боль, зрительные и речевые нарушения, а также боль в животе отмечались у детей значительно реже (табл. 4).

Таблица 4. Клинические симптомы у пациентов с PRES

Боль в животе как симптом, ассоциированный с развитием PRES, наблюдалась только у детей на этапе ПХТ.

Степень тяжести PRES и острых симптоматических судорог у детей была оценена по шкале токсичности согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений, 5-я версия (CTCAE 5.0 — Common Terminology Criteria for Adverse Events) [15]. В большинстве случаев у детей отмечались 2-я (13 (37,1%) наблюдений) и 3-я (19 (54,3%)) степени PRES, в 3 (8,6%) — 4-я степень. Тяжесть судорожного синдрома чаще (51,4% наблюдений) соответствовала 3-й степени. В 9 (25,7%) наблюдениях отмечалось течение судорожного синдрома — 4-я степень тяжести, в 6 (17,1%) — короткие фокальные судорожные приступы (2-я степень согласно CTCAE 5.0) (табл. 3).

Выявлена статистически значимая корреляция, рассчитанная по методам Кендалла и Спирмена, между степенью тяжести течения PRES по шкале CTCAE 5.0 и количеством ФР у детей (p=0,041 и 0,043 соответственно).

При проведении ЭЭГ эпилептическая активность зафиксирована в 8 исследованиях из 30 (26,7%), из них в 2 — продолженная, с высоким индексом представленности (>50%). В 6 (20%) из 30 случаев отмечено замедление биоэлектрической активности головного мозга. Патологических изменений не обнаружено по результатам однократного проведения ЭЭГ у 16 (53,3%) пациентов. Контрольная ЭЭГ оценивалась в 18 случаях в период от 12 до 1318 сут (в 8 случаях результаты исследования недоступны анализу, в 4 — исследование не проводилось). У 17 из 19 пациентов патологических изменений на ЭЭГ зафиксировано не было, у 2 — зарегистрирована эпилептическая активность.

Для исключения дисметаболического генеза судорожного синдрома у всех пациентов оценивался уровень электролитов в анализе крови. Гипонатриемия <130 ммоль/л была выявлена в 5 (14%) случаях, гипокальциемия <1 ммоль/л — также в 5 (14%).

В 12 случаях, в том числе всем 8 пациентам после алло-ТГСК, была выполнена диагностическая люмбальная пункция. У 1 ребенка методом ПЦР был выявлен значимый титр вируса герпеса 6-го типа в ЦСЖ, у него же отмечалась виремия герпеса 6-го типа.

При проведении КТ ГМ в 8 (36,4%) случаях патологических изменений обнаружено не было, в 14 (63,6%) — были визуализированы гиподенсные очаги в больших полушариях, которые потребовали дополнительного проведения МРТ ГМ для верификации их генеза. Ни одному из пациентов диагноз PRES не был установлен только по результатам КТ ГМ.

Сроки проведения МРТ ГМ и введение контрастного вещества (КВ) зависели от тяжести состояния пациента и степени нарушения ПФ. По данным МРТ ГМ, вазогенный отек выявлялся в теменных (88,6%), затылочных (74,3%), лобных (40%) долях и мозжечке (22,9%) чаще, чем цитотоксический отек (p=0,03), а также чем МРТ-признаки кровоизлияний и постконтрастное усиление (p=0,04) в описанных локализациях.

Цитотоксический отек был визуализирован в таламусе и базальных ганглиях (22,9%) чаще, чем в других отделах ГМ (p<0,01). МРТ-признаки множественных паренхиматозных кровоизлияний были выявлены у 1 ребенка. Накопление КВ отмечалось в затылочных (11,4%), теменных (8,6%) и лобных (5,7%) областях чаще, чем в других локализациях (p=0,035) (см. рисунок).

Типы и локализация поражения вещества головного мозга при PRES.

Контрольное исследование было выполнено 27 пациентам в сроки от 1 до 89 сут, медиана 12 сут. У 2 пациентов отмечалась отрицательная динамика — объем поражения вещества головного мозга нарастал, у 2 — динамики не отмечалось, у 23 — изменения полностью регрессировали или значительно уменьшились.

Резидуальные изменения на МРТ ГМ после перенесенного PRES оценивались в 28 случаях (у 26 пациентов) в период от 12 до 1335 сут. В 7 случаях повторное исследование не проводилось: 3 детей погибли от причин, не связанных с PRES, 3 — недоступны катамнезу (продолжают лечение в другом медицинском учреждении), 1 — контроль МРТ ГМ не проводился. У 15 пациентов изменений вещества ГМ, по данным повторной МРТ, не отмечалось, у 5 — сформировались очаги глиоза в зонах локализации патологического процесса при PRES и в глубоких отделах мозга. У 6 пациентов выявлены с большей вероятностью посттерапевтические изменения, не связанные с перенесенным PRES, у 5 — перивентрикулярная лейкопатия и у 1 — очаги накопления гемосидерина.

В 26 случаях по тяжести состояния детям с судорогами в дебюте PRES потребовалась терапия в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, при этом искусственная вентиляция легких была необходима 5 (14,3%) пациентам из 35. У 9 детей терапия PRES проводилась в профильном отделении.

В абсолютном большинстве случаев PRES терапия была симптоматической — ПЭТ, коррекция электролитных нарушений и АД, противомикробная терапия.

Во всех наблюдениях, когда было необходимо медикаментозное купирование судорожного синдрома (30 эпизодов), препаратом первого выбора явились бензодиазепины короткого действия — диазепам и мидазолам. В 9 (29%) случаях потребовалось введение второго препарата или анестетика для купирования судорог — в 2 эпизодах повторно вводились бензодиазепины, а также дважды — введение вальпроевой кислоты, пропофола, севофлурана. Еще в 2 (6,5%) случаях отмечалась необходимость использования третьего препарата (вводился натрия оксибутират и тиопентал натрия).

В 6 (18%) случаях из 33 базовая ПЭТ не назначалась. В 22 (66,7%) наблюдениях в качестве базового препарата был выбран леветирацетам. У 3 пациентов впоследствии отмечалась необходимость комбинированной ПЭТ. Вальпроевая кислота была назначена как стартовая базовая терапия 3 детям, но у 1 из них ввиду глубокой цитопении была произведена замена на леветирацетам.

Диагноз «симптоматическая (структурная) эпилепсия» был выставлен 3 пациентам, у 2 из них течение было рефрактерным согласно критериям Международной Лиги борьбы с эпилепсией [16]. Из 30 пациентов — 4 летальных исхода от причин, не связанных с PRES и судорожным синдромом, 2 — выбыли из-под наблюдения (продолжили терапию в медицинском учреждении в другой стране). В настоящее время 11 детей не получают ПЭТ (4 детям базовая ПЭТ не назначалась, 7 — терапия отменена). Из 13 детей, получающих ПЭТ, 9 находятся на этапе отмены ПЭТ.

Из 22 наблюдений пациентов, получающих ПЭТ (исключены пациенты, продолжающие терапию в другом медицинском учреждении, с рефрактерной эпилепсией, и повторные эпизоды PRES, а также пациенты, не получавшие базовую терапию), длительность ПЭТ варьировала от 5 до 967 дней, медиана 215 дней.

Пациентам, перенесшим алло-ТКСК, потребовалась модификация ИСТ во всех 8 случаях. Ингибиторы кальциневрина были заменены на препараты других групп.

Очагового неврологического дефицита ни у кого из наших пациентов на момент последнего наблюдения зафиксировано не было. Нейропсихологическое обследование в рамках нашего исследования не проводилось.

Обсуждение

В отечественной и зарубежной литературе описывается множество факторов, которые могут приводить к развитию PRES [6—8]. Вопрос патогенеза данного вида энцефалопатии до сих пор является дискутабельным. Предлагаются различные теории, объясняющие механизм развития вазогенного отека ГМ. Важная роль отводится нарушению церебральной ауторегуляции [17]. По одной из версий, вазогенный отек развивается вследствие АГ, которая также нарушает механизм церебральной ауторегуляции и приводит к гиперперфузии и повреждению сосудов ГМ с последующей экстравазацией белков и жидкости [18, 19]. Возможно, на фоне эндотелиальной дисфункции развивается гипоперфузия вещества ГМ с последующим развитием ишемии [19].

Эндотелиальная дисфункция может как являться следствием АГ, так и развиваться в результате прямой ПХТ-ассоциированной эндотелиальной токсичности и повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Это происходит за счет цитокин-опосредованной воспалительной реакции и синдрома капиллярной утечки. Фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-1 активируют астроциты, что приводит к увеличению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, который может нарушать плотное соединение клеток эндотелия сосудов и активировать везикуло-вакуолярную органеллу, тем самым способствуя образованию отека вещества ГМ [20].

АГ играет важную роль в патогенезе PRES, однако ряд авторов сообщают об отсутствии повышения АД у части пациентов [21]. У 30% пациентов АГ не достигает верхних пределов срыва ауторегуляции. В таких случаях эндотелиальная дисфункция может быть вызвана приемом иммунодепрессантов, химиопрепаратов или течением сепсиса [22—25].

В нашем исследовании у 31 из 35 детей зафиксировано повышение АД выше 95 процентиля, что соотносится с данными литературы. Однако ни в одном из случаев развития PRES у наших пациентов повышение АД не было единственным ФР развития синдрома.

Вегетативная дисфункция или периферическая нейропатия после терапии ВКР может вызывать паралитический илеус [26]. Быстрое повышение внутрибрюшного давления может привести к церебральной вазоконстрикции и, как следствие, к нарушению церебральной ауторегуляции. В 7 наблюдениях в нашем исследовании отмечался абдоминальный болевой синдром. В 1 случае развился панкреонекроз, в 4 — боль была ассоциирована с терапией ВКР (в том числе 2 случая реактивного панкреатита в сочетании с парезом кишечника). Также наблюдались по 1 случаю энтероколита и динамической кишечной непроходимости, не связанных с терапией ВКР.

Клинические наблюдения PRES у наших пациентов после алло-ТГСК, получающих ИСТ, были ассоциированы с высокой концентрацией циклоспорина у 1 пациента на момент развития клинических симптомов и у 2 — за несколько дней до дебюта. Однако PRES развился на фоне адекватной концентрации препаратов в крови у 3 пациентов. Убедительно судить о роли дозы ингибиторов кальциневрина на развитие PRES в рамках нашего исследования не представляется возможным. У 1 пациента, перенесшего алло-ТГСК, отмечалось течение тяжелого синдрома активации макрофагов, что могло явиться дополнительным фактором, повлиявшим на развитие и тяжесть течения PRES.

Также PRES может развиваться на фоне нарушения ПФ и течения синдрома системного воспалительного ответа. Предполагается, что большинство клинических состояний, ассоциированных с PRES, включает системный токсический ответ организма с активацией клеток иммунной системы и цитокинов [27].

Достоверная оценка инфекционного статуса у онкологических и гематологических пациентов часто затруднена: проводимая химиотерапия с последующим развитием миелосупрессии, поражение костного мозга в рамках основного заболевания обусловливают наличие вторичного иммунодефицитного состояния, а высокая активность опухолевого процесса может приводить к повышению неспецифических маркеров воспаления.

В 3 (8,6%) наших наблюдениях отмечалось течение инфекционного процесса, сопровождающегося повышением АД, как значимая причина PRES.

В проведенном нами исследовании в абсолютном большинстве случаев (33 (94,3%) из 35) зафиксированными причинами развития PRES явились более двух ФР, что подтверждает многофакторный генез синдрома. В 31 (88,6%) случае зафиксировано повышение АД выше 95 процентиля, в 29 (82,5%) — медикаментозная терапия, потенциально ассоциированная с развитием PRES, в 25 (71,4%) — введение ГКС и в 5 (14,3%) — зафиксировано снижение ПФ.

В клинической картине PRES в наших наблюдениях в абсолютном большинстве случаев в дебюте отмечался судорожный синдром (94,3%, p<0,05). Полученные результаты сопоставимы с данными скандинавских и турецких исследователей [2, 5]. Однако с учетом детского возраста пациентов в исследовании не исключена недооценка других симптомов в структуре клинической картины PRES. Возможна роль психологических причин (страх расстроить родителей, боязнь медицинского персонала), а также возрастных особенностей (трудности при верификации и обозначении симптомов).

PRES — клинико-радиологический синдром, таким образом, в его диагностике нейровизуализация играет немаловажную роль. В наших наблюдениях результаты КТ ГМ не привели к верификации диагноза, дополнительно потребовалось проведение МРТ ГМ во всех случаях. Таким образом, при наличии у пациентов соответствующей клинической картины и подозрении на развитие PRES целесообразно проведение в первую очередь МРТ ГМ (информативно у 100% пациентов). Пациентам с PRES с учетом большого количества возможных ФР часто необходимо проведение дифференциального диагноза очаговых изменений на МРТ ГМ: исключение ишемического инсульта или инфекционного процесса. Для этого требовалось проведение повторной МРТ ГМ в сосудистом режиме или с введением КВ. Первичное исследование с контрастным усилением было выполнено лишь 22 (62,8%) пациентам, при повторных исследованиях КВ вводился еще 12 пациентам, таким образом, процент выполнения МРТ ГМ с постконтрастным усилением достиг 97 (1 ребенок умер, исследование с введением контраста ему не проводилось). Проведение МРТ ГМ с КВ и ангиорежимом при развитии острой неврологической симптоматики, на наш взгляд, ускоряет и улучшает дифференциальную диагностику и позволяет своевременно корректировать проводимую терапию пациентам с заболеваниями системы крови. Однако стоит учитывать, что введение КВ возможно только при сохранной ПФ.

Специфического лечения PRES в настоящее время не разработано. Считается, что терапевтические опции ограничены элиминацией предрасполагающих факторов, ПСТ. Объем и длительность ПСТ не стандартизирована. Общепринято, что для купирования острых судорог в первой линии терапии используются бензодиазепины короткого действия. В наших наблюдениях данный подход был эффективен в 71% случаев, в 29% — потребовалось введение второго препарата, а в 6,5% — третьего.

Целесообразность назначения базовой ПЭТ дискутабельна. По данным большинства авторов, значительному числу пациентов противоэпилептические препараты все же назначаются. Назначение леветирацетама препаратом первой линии у наших пациентов определялось соматическим статусом пациента (наличием лекарственно-обусловленной миелосупрессии, том числе тромбоцитопении), а также фармакокинетикой и фармакодинамикой данного лекарственного средства, включая отсутствие влияния на микросомальную ферментативную систему печени. Длительность ПЭТ, по разным данным, варьирует от 0 до 172 нед. Критериями прекращения терапии чаще являются разрешение изменений на МРТ ГМ и отсутствие эпилептиформной активности на ЭЭГ [2, 18].

В наших наблюдениях длительность ПЭТ обусловлена рядом факторов: серийным или затяжным течением судорожных приступов, объемом поражения вещества ГМ, необходимостью проведения терапии нейротоксичными химиопрепаратами с проконвульсивным действием, наличием эпилептиформной активности на ЭЭГ, стереотипом о необходимости назначения ПЭТ пациентам с судорогами у дежурных докторов. Назначение ПЭТ часто происходит в вечернее/ночное время дежурным врачом (17 случаев — 63% всех назначений базовой терапии) без учета особенностей пациента с заболеванием системы крови. Ранняя отмена ПЭТ также является сложной проблемой ввиду приверженности лечению пациентов и их родителей, которые боятся повторения судорог. Значимую роль играет также отсутствие разработанных показаний назначения ПЭТ, критериев ее длительности и отмены у данной группы пациентов. Резидуальный фон детей, большой объем поражения вещества ГМ, длительно персистирующие изменения на МРТ ГМ и нарушения по данным ЭЭГ также влияют на принятие решения о продолжении ПЭТ, особенно на фоне продолжающейся терапии заболеваний крови.

В нашем исследовании рефрактерная к ПЭТ структурная эпилепсия развилась у 2 детей через 6 и 12 мес после перенесенного эпизода PRES. Один ребенок на момент возобновления эпилептических приступов продолжал получать леветирацетам в дозе 30 мг/кг/сут, у другого после отмены ПЭТ через 6 мес развились фармакорезистентные эпилептические приступы. С учетом отсроченного дебюта структурной эпилепсии у наших пациентов (у 1 ребенка — несмотря не проводимую ПЭТ) убедительно судить о целесообразности назначения базовых противоэпилептических препаратов с профилактической целью при развитии PRES в рамках этого исследования не представляется возможным.

Заключение

PRES — патологический процесс, который в абсолютном большинстве случаев вызывается совокупностью более двух ФР. При этом выявлена статистически значимая корреляция между степенью тяжести течения PRES у детей по шкале CTCAE 5.0 и количеством ФР (p<0,05). Очевидна значимость ПХТ и ИСТ в развитии синдрома. Важная роль в развитии PRES у пациентов после алло-ТГСК отводится токсичности иммуносупрессивных препаратов из группы ингибиторов кальциневрина. Влияния превышения концентрации препарата в крови относительно референсных значений на развитие синдрома достоверно в рамках данного наблюдения не установлено.

В наше исследование включено 35 случаев PRES. В абсолютном большинстве эпизодов наблюдалось фульминантное начало в виде острых симптоматических эпилептических судорог (94,3%; CTCAE 5.0: 2-я степень — 17,1%, 3-я степень — 51,4%, 4-я степень — 25,9%). Чаще при нейровизуализации выявлялся вазогенный отек в теменных (88,6%), затылочных (74,3%), лобных (40%) долях. В таламусе и базальных ядрах чаще отмечался цитотоксический отек (22,9%), что может свидетельствовать о более значительной эндотелиальной дисфункции и тяжести соматического статуса пациента.

В большинстве случаев проводилась симптоматическая терапия PRES (ПЭТ, нормализация кислотно-основного статуса и АД). В ряде случаев потребовалась коррекция ИСТ/ПХТ. Вопрос назначения базовой ПЭТ при развитии PRES на сегодняшний день остается нерешенным и осложняется не только разными взглядами врачей на данный вопрос, но и приверженностью лечению пациентов и их родителей, которые боятся повторения судорог. Для более полного понимания аспектов патогенеза PRES и способов его профилактики и коррекции необходимо продолжение исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.