Одной из частых причин снижения качества жизни больных с хронической цереброваскулярной патологией является психологическое неблагополучие, проявляющееся тревогой и депрессией различной степени выраженности. Многие практикующие врачи ошибочно рассматривают депрессию у пациентов с цереброваскулярной патологией как реакцию на основное заболевание, что приводит к несвоевременному выявлению и лечению депрессии.

По мнению V. Camus и соавт. [3], сосудистые заболевания, в частности атеросклероз, могут иметь значение в возникновении депрессии, а последняя оказывает прямое влияние на сердечно-сосудистую систему. Но депрессия и сосудистые заболевания могут иметь в своей основе общие патофизиологические процессы или генетические предпосылки. Существует гипотеза [3, 4, 6, 20], согласно которой сосудистое заболевание непосредственно поражает регулирующие настроение корково-подкорковые структуры. Она находит подтверждение в результатах гистологического изучения орбитофронтальной коры у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством [17]. В этих случаях было обнаружено снижение плотности пирамидных нейронов III и V слоев указанной области коры, которые являются источником префронтостриарных и префронтоамигдалярных проекций, входящих в упомянутые выше структуры, регулирующие эмоции. В развитии депрессивных нарушений отмечена также роль психосоциальных факторов [6]. Кроме того, результаты многих исследований свидетельствуют о тесной связи между регуляцией сна и регуляцией настроения [21]. Нарушение сна является частым осложнением у пациентов с депрессией и одним из симптомов цереброваскулярных заболеваний. Почти все пациенты с большим депрессивным расстройством обнаруживают количественные или качественные нарушения сна. Пациенты с депрессией характеризуются аномальными изменениями циркадианных ритмов [7] и отчетливыми нарушениями структуры сна [22]. Инсомния часто предшествует появлению первых симптомов аффективного расстройства [16] и может сохраняться в периоде клинической ремиссии [18]. Стойкая инсомния является фактором риска манифестации депрессивного расстройства в будущем, а также обострения и рецидива депрессии [5, 11, 25]. Более того, в сочетании с хроническим заболеванием, таким как депрессия, нарушения сна могут оказывать значительное влияние на связанное со здоровьем качество жизни, не меньшее, чем основное хроническое заболевание [15].

Таким образом, депрессия, сопутствующая неврологическому заболеванию, является серьезным и потенциально хроническим осложнением, инвалидизирующим пациента.

В связи со сказанным выше, особенно о нарушении сна при депрессии, привлекает к себе внимание мелатонин — гормон, который вырабатывается в шишковидной железе. Он участвует в регуляции как цикла сон—бодрствование, так и настроения. У пациентов с депрессией отмечено снижение уровня мелатонина в ночное время [22] и имеет место аномальная секреция мелатонина днем [16]. Таким образом, депрессия, нарушения сна и сывороточные уровни мелатонина связаны между собой.

Агонистом МТ1-, МТ2-мелатониновых рецепторов и антагонистом 5HT_2c-серотониновых рецепторов является вальдоксан (агомелатин). Мелатонинергическое действие препарата обеспечивает нормализацию сна, тогда как взаимодействие с 5HT_2c-рецепторами приводит к усилению высвобождения норадреналина и дофамина. Вальдоксан отличается благоприятным профилем переносимости. При его использовании не развивается синдром отмены, препарат не вызывает сексуальных дисфункций и нейтрален в отношении массы тела пациента [18]. Не влечет фатальных последствий и передозировка препарата. Все это дает основание предполагать, что вальдоксан может расширить фармакологический арсенал средств терапии депрессии.

Цель настоящего исследования — оценка терапевтической эффективности и переносимости вальдоксана (агомелатина) при лечении легкой и умеренно выраженной депрессии, развивающейся при цереброваскулярной патологии.

В исследовании приняло участие 8 российских клинических центров и всего были включены 88 пациентов, 18 мужчин и 70 женщин, с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) в возрасте от 40 до 65 лет (средний — 55,4±6,5 года).

Основные формы ЦВЗ представлены в табл. 1.

Таблица1

У 34 (38,64%) пациентов имелся депрессивный эпизод легкой степени выраженности (F32.0), у 53 (60,23%) — депрессивный эпизод средней степени выраженности (F32.1) и по 1 пациенту данные отсутствовали.

Все пациенты, включенные в исследование, удовлетворяли следующим критериям: наличие цереброваскулярного заболевания; не менее двух основных симптомов и от двух (депрессивный эпизод легкой степени тяжести — F32.0) до четырех (депрессивный эпизод средней степени тяжести — F32.1) дополнительных симптомов депрессивного эпизода по критериям МКБ-10, при условии длительности симптомов не менее 2 нед; оценка от 8 до 24 (включительно) баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D-17); оценка от 3 до 4 баллов по шкале CGI-S; письменное информированное согласие пациента на участие в обсервационном исследовании. Критериями исключения являлись: наличие суицидального риска (более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAM-D-17 и/или по клинической оценке исследователя); наличие психотических симптомов (по клинической оценке лечащего врача); тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические заболевания; печеночная недостаточность; установленная ранее индивидуальная непереносимость либо неэффективность вальдоксана (агомелатина) в анамнезе при назначении препарата в адекватной дозе (не менее 25 мг в сутки) и длительности не менее 4 нед; резистентность к терапии другими антидепрессантами.

Вальдоксан всем пациентам назначали 1 раз в сутки вечером в стартовой терапевтической дозе 25 мг (1 таблетка) в течение 6 нед. При отсутствии удовлетворительного начального эффекта по оценке исследователя допускалось повышение дозы до 50 мг в сутки (2 таблетки), начиная с 10—14-го дня терапии.

Для оценки эффективности терапии использовались стандартные психометрические инструменты: 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона — HAM-D-17, госпитальная шкала тревоги и депрессии — HADS (HADS-A и HADS-D), вопросник для оценки сна — LEEDS, шкала для оценки утомляемости — FSS, шкала оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания — CGI-S и изменения (улучшения) состояния — CGI-I, тест Шульте.

Переносимость терапии вальдоксаном оценивалась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования, а также на основании мониторинга основных показателей функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин).

На протяжении всего исследования пациенты продолжали получать терапию по поводу основного неврологического и сопутствующего соматического заболевания.

Согласно протоколу, исследование для каждого пациента продолжалось 6 нед. В его ходе было предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: В1 — визит включения; В2 — первый визит после 1 нед терапии; В3 — второй визит после 2 нед терапии; В4 — третий визит после 4 нед терапии; В5 — заключительный визит после 6 нед терапии.

Основными симптомами депрессии у пациентов с ЦВЗ были пониженное или печальное настроение в 74 (84,09%) случаях, утрата интересов или чувства удовольствия — 57 (64,7%) и утомляемость или снижение активности — 71 (80,68%).

Частота дополнительных симптомов депрессии в этой группе представлена в табл. 2.

Таблица2

]]>

Субъективная оценка больными тяжести утомляемости коррелировала с объективными показателями устойчивости внимания и работоспособности, продемонстрированными пациентами в тесте Шульте. Так, эффективность работы в среднем по группе составила 57,0±19,5 с (минимальное значение — 30,4, максимальное значение — 136,8 с), что соответствует 2 баллам по 5-балльной шкале. Показатель степени врабатываемости в среднем по группе составил 1,03±0,13 единицы (минимальное значение — 0,73, максимальное значение — 1,34), показывая, что испытуемый затрачивает больше времени на подготовку к основной работе, чем этого требуется в норме. Коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий также превышал нормативные показатели (меньше 1,0) и составил 0,99±0,09 единицы (минимальное значение — 0,79, максимальное значение — 1,25).

Согласно протоколу, доза вальдоксана могла быть повышена до 50 мг в сутки, что и было произведено у 3 (3,53%) пациентов на визите В3, у 14 (16,47%) пациентов на визите В4 и у 15 (17,65%) пациентов на визите В5.

Уже после 1-й недели терапии отмечалось значимое снижение общего балла по шкале HAM-D-17, госпитальной шкале тревоги HADS-A и госпитальной шкале депрессии HADS-D. После завершения курса терапии (6 нед) оценка по данным шкалам составила 5,0±2,7, 5,6±2,9 и 5,0±3,0 балла соответственно. В ходе исследования выявлено статистически значимое снижение (p<0,00001) суммы баллов по всем шкалам: HAM-D-17 (рис. 1),

Рис. 1. Снижение показателей по HAM-D-17 от B1 к B5. По оси ординат — баллы.

]]>

Рис. 2. Снижение показателей по HADS-A и HADS-D от B1 и B5. По оси ординат — баллы.

]]>

Согласно протоколу, врач при каждом визите больного оценивал изменение его состояния с помощью шкалы CGI-I. По данной шкале 0 баллов — очень выраженное ухудшение; 1 балл — выраженное ухудшение; 2 балла — небольшое ухудшение; 3 балла — состояние без изменений; 4 балла — небольшое улучшение; 5 баллов — выраженное улучшение; 6 баллов — очень выраженное улучшение. По данной шкале уже при B2 42 пациента (49,41%) отметили небольшое улучшение и 9 (10,59%) пациентов — выраженное. Одновременно с этим у 36,47% пациентов состояние оставалось без изменений. У 1 пациента было отмечено небольшое ухудшение состояния, в связи с чем он досрочно выбыл из исследования; 2 пациента выбыли из исследования по причине нежелательных явлений (головокружение, аллергическая реакция), связь которых с приемом препарата была оценена врачом как сомнительная. К визиту B5 улучшение разной степени выраженности наблюдалось у 83 пациентов из 85 оставшихся в исследовании.

Оценка утомляемости по шкале FSS в ходе терапии начала достоверно снижаться уже после 1-й недели терапии (рис. 3)

Рис 3. Снижение утомляемости на фоне терапии по шкале FSS от B1 к B5. По оси ординат — баллы.

]]>

В процессе проводимой терапии статистически значимые различия были выявлены и при оценке эффективности работы по результатам теста Шульте: время, затрачиваемое на выполнение больными работы, статистически достоверно снижалось (p<0,00001) уже после 2 недель терапии (табл. 3).

Таблица3

]]>

Как говорилось выше, оценка изменений субъективных показателей сна на фоне терапии осуществлялась с помощью опросника LEEDS. Было установлено, что улучшение сна наблюдается уже после 1-й недели лечения и достигает максимума к концу курса терапии. Позитивные сдвиги наблюдались по всем анализируемым параметрам сна. При оценке качества сна статистически достоверное уменьшение среднего балла отмечалось по всем подпунктам вопросника (p<0,00001). Наиболее выраженное позитивное влияние вальдоксан оказал на засыпание, субъективно уменьшилось также число ночных пробуждений и увеличилось ощущение бодрости в течение дня.

В отличие от большинства препаратов гипнотического действия, вальдоксан не оказывал негативного эффекта на функцию равновесия и координацию движений после пробуждения.

Врачи и пациенты высоко оценили переносимость терапии вальдоксаном. Он не оказывал какого-либо влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, фиксируемых в ходе всех визитов пациентов. Не было выявлено также статистически значимых изменений массы тела. В период приема вальдоксана достоверно увеличились следующие биохимические показатели: общий билирубин, АСТ, АЛТ. Однако несмотря на некоторое увеличение по сравнению с показателями до лечения все биохимические показатели оставались в пределах нормы.

Результаты краткосрочной (6 нед) терапии вальдоксаном больных с мягкой и умеренной депрессией, развившейся при цереброваскулярных заболеваниях, свидетельствуют о его высокой терапевтической активности: число респондеров среди пациентов, закончивших исследование, составило 96,6% (85 из 88 пациентов). Было установлено, что тимоаналептический и анксиолитический эффекты вальдоксана достоверно проявляются уже на 1-й неделе терапии, что связано, вероятно, с особым механизмом действия препарата.

Вальдоксан — первый препарат, антидепрессивный эффект которого реализуется через нормализацию циркадианных ритмов. Его высокая эффективность объясняется двойным воздействием на биологические механизмы депрессии: он действует как агонист к рецепторам мелатонина, оказывая влияние на хронобиологические нарушения (в частности, нормализация цикла сон—бодрствование) и как антагонист 5-НТ_2С-серотониновых рецепторов, активизируя соответствующую нейромедиаторную систему.

В данном исследовании по результатам ориентированного на оценку сна вопросника LEEDS зафиксирована эффективность вальдоксана уже с 1-й недели терапии и далее на всех визитах. По завершении 6-недельного периода терапии отмечено улучшение всех показателей LEEDS (засыпание, качество сна и легкость пробуждения). Быстрое улучшение сна при терапии антидепрессантами очень желательно, поскольку редукция большинства депрессивных симптомов при использовании современных антидепрессантов происходит сравнительно медленно, обычно становится достоверной не ранее чем через 2 нед и не достигает максимального уровня даже через 6 нед лечения. Выявленная значимая редукция оценки по шкале CGI уже на 1-й неделе терапии может объясняться быстрым улучшением качества сна и состояния в дневное время. Некоторые антидепрессанты, включая большинство трициклических, оказывают седативное действие, которое способствует улучшению сна, но с развитием сонливости в дневное время [15, 19, 25]. Другие антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, способны ухудшать сон, особенно в начале терапии, что является дополнительным фактором усугубления сонливости в дневное время [12, 24, 25]. Терапия вальдоксаном достоверно обеспечивает более легкое и быстрое засыпание. Эффективное улучшение субъективных показателей сна при терапии вальдоксаном, начинавшееся уже на 1-й неделе и продолжавшееся на протяжении всех 6 нед лечения, оказывает существенную пользу для улучшения качества жизни пациентов. При этом антидепрессивный эффект вальдоксана реализуется независимо от динамики показателей сна.

Таким образом, в данном исследовании была подтверждена тесная связь между процессами регуляции сна и депрессией [2]. Это может быть объяснено взаимодействием вальдоксана с мелатониновыми и серотониновыми рецепторами. Его антидепрессивная активность реализуется за счет ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов [1, 8, 9, 23], а также повышения концентраций норадреналина и дофамина во фронтальной коре [13, 14].

Антидепрессивная эффективность вальдоксана у пациентов с депрессией и сопутствующими ЦВЗ сочеталась с регрессией утомляемости, улучшением эффективности работы, увеличением психической устойчивости и нормализацией сна. Отсутствие нежелательных явлений полностью согласуется с результатами предыдущих исследований [10], что свидетельствует о благоприятном профиле переносимости и безопасности вальдоксана.