В последнее время в психиатрии все большее внимание уделяется изучению нейрокогнитивного дефицита при психических заболеваниях, в том числе шизофрении и расстройствах шизофренического спектра. Когнитивный дефицит стал рассматриваться [35] как одно из основных проявлений шизофрении наряду с галлюцинаторно-бредовой, негативной, аффективной симптоматикой, симптомами дезорганизации и психомоторными нарушениями. Подчеркивается, что при этом заболевании когнитивные нарушения выявляются у подавляющего числа больных и носят генерализованный характер [17, 27], поражая такие функции, как скорость обработки информации [16], вербальная беглость [20], внимание [18, 28], исполнительская функция и память (рабочая и эпизодическая) [10, 12, 14, 26, 29, 30].

Отклонения когнитивных функций по сравнению с усредненной нормой выявляются и у родственников пациентов [21, 23, 33, 34, 36, 37, 38], а также у больных на преморбидном этапе заболевания [13, 19, 20, 39] и при впервые возникшем психотическом состоянии [11, 31], в дальнейшем персистируя на всем протяжении шизофрении [22, 32]. Предполагают [15, 25], что в процессе развития заболевания когнитивные нарушения могут усиливаться перед и в период появления психотической симптоматики, умеренно уменьшаться в процессе лечения или быть относительно стабильными у отдельных пациентов. Однако в целом проблема изменения когнитивных функций в процессе течения заболевания остается недостаточно изученной.

Цель данного исследования — определение динамики нейрокогнитивного дефицита у больных с первыми эпизодами шизофрении и расстройств шизофренического спектра на дальнейших этапах заболевания.

В исследование включались больные шизофренией и расстройствами шизофренического спектра с длительностью заболевания не более 5 лет и не более чем тремя приступами (обострения). Учитывая сложность определения времени начала болезни, этот момент для целей данной работы определялся, начиная с первого обращения за психиатрической помощью, с этого же момента исчислялось и число приступов (обострений) заболевания. Исключались пациенты с верифицированными органическими заболеваниями ЦНС и болезнями зависимости.

Исследование проводили по двум основным направлениям. Первое из них касалось изучения динамики когнитивных функций при обращении больных за помощью в период обострения заболевания и затем — в ремиссии после проведения психофармакотерапии [1—6]. Выборку пациентов сформировали случайным образом. Длительность наблюдения составляла от 6 мес до 1 года. Пациентов обследовали до начала лечения и через 6 мес терапии. В случаях, когда длительность исследования составляла 1 год, результаты лечения оценивали также и после его окончания. Кроме того, в ряде случаев проводили и промежуточную оценку (через 3 и 9 мес). Второе направление включало изучение динамики нейрокогнитивного функционирования больных с первыми психотическими эпизодами (случайная выборка) в процессе 5-летнего катамнеза. Кроме того, осуществлялось определение сопряженности динамики психических расстройств и нейрокогнитивных функций.

Контрольная группа состояла из лиц без психических нарушений, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой выборкой.

Анализ когнитивного функционирования пациентов проводили с помощью шкалы оценки когнитивных процессов [9], основанной на методологических подходах, разработанных А.Р. Лурия [8]. Набор методик тестирования по данной шкале позволяет оценить основные познавательные функции: слухоречевую и зрительную память, праксис (произвольные движения), гнозис (зрительный, оптико-пространственный, акустический невербальный и тактильный), мышление, нейродинамику и произвольную регуляцию деятельности. Каждую методику оценивали по 4-балльной шкале (0 — отсутствие нарушений, 1 — легкая степень нарушений, поддающаяся самокоррекции, 2 — средневыраженные нарушения, коррекция возможна с помощью экспериментатора, 3 — выраженные нарушения, коррекция невозможна). Для оценки ряда функций проводили несколько проб и суммирующий показатель по каждой функции вычисляли путем определения среднего значения (медиана).

Тяжесть клинического состояния пациентов оценивали с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью набора компьютерных программ Statistica for Windows. Помимо дескриптивного анализа (среднее значение, стандартное отклонение), для сравнения зависимых переменных использовали тест Вилкоксона; анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Манна—Уитни. Для исследования взаимосвязи между переменными применяли коэффициент ранговой корреляции Кендалла. Различия считали достоверными при р<0,05.

На данном этапе было обследовано 132 больных (51,5% мужчин и 48,5% женщин), средний возраст составлял 26,3±7,1 года. В 57 (43,2%) случаях была диагностирована шизофрения (в 39 (29,5%) — параноидная, в том числе в 36 (27,3%) — с эпизодическим течением и стабильным дефектом, в 14 (10,6%) — недифференцированная, в 1 — простая, в 3 — постшизофреническая депрессия), в 45 (34,1%) — шизоаффективное и в 30 (22,7%) — шизотипическое расстройство. Возраст больных к периоду начала заболевания составлял в среднем 22,4±6,6 года, число предшествующих приступов (медиана) — 1. Тяжесть расстройств по PANSS при включении пациентов в исследование достигала 81,0±14,8 балла, при его завершении — 45,9±11,9 балла (для пациентов, завершивших исследование); 30 пациентов лечились амисульпридом (средняя максимальная доза — 627,1±277,0 мг/сут), 30 — кветиапином (450,0±160,9 мг/сут), 26 — рисперидоном (4,8±1,0 мг/сут), 16 — оланзапином (15,6±5,0 мг/сут) и 30 — сертиндолом (13,7±5,5 мг/сут).

Подробные количественные результаты динамики когнитивного статуса больных в процессе лечения были представлены в предыдущих публикациях авторов [1—6]. Поэтому здесь приводятся лишь основные выводы из проведенных ранее исследований. Было установлено, что уменьшение выраженности психических расстройств сопровождается редукцией имевшихся у больных в период обострения проявлений когнитивных нарушений. Положительные сдвиги наблюдались уже на этапе купирующей терапии, а при достаточной длительности наблюдения (не менее 6 мес, в ряде случаев 12 мес) и особенно у больных, состояние которых достигало уровня терапевтической ремиссии (менее 60 баллов по PANSS), значимое улучшение наблюдалось практически по всем показателям когнитивного функционирования: слухоречевой и зрительной памяти, праксису, гнозису, нейродинамике, произвольной регуляции и мышлению.

Было также отмечено, что последовательность положительных изменений и их темп в значительной степени варьировали в зависимости от имевшихся изначально нарушений и, что более важно, от использовавшихся для терапии препаратов (в части случаев улучшение отдельных нейропсихологических показателей достигало статистически значимого уровня уже через несколько месяцев лечения).

При назначении оланзапина показатели когнитивного функционирования изменялись достаточно рано и их позитивные сдвиги соответствовали динамике психического состояния больного уже в течение первых месяцев. Особенно это касалось слухоречевой и зрительной памяти.

В дальнейшем (в течение полугода) отмечалось статистически значимое улучшение праксиса и гностической функции; вербальное мышление достоверно улучшилось через год терапии оланзапином.

Кветиапин также уже на начальном этапе терапии оказал благоприятное влияние на когнитивное функционирование, в основном на праксис, нейродинамику, произвольную регуляцию и мышление. На последующих этапах лечения положительная динамика всех когнитивных функций сохранилась; особенно это касалось мышления, главным образом за счет вербального и вербально-логического. Имелась тенденция к улучшению по показателю зрительной памяти, не достигающего, однако, статистической значимости (здесь необходимо учитывать относительно короткую, 6-месячную, длительность наблюдения и возможность статистически значимых изменений на последующих этапах терапии).

В процессе терапии амисульпридом уже через 3 мес лечения статистически значимое улучшение было достигнуто по показателю праксиса (особенно за счет кинестетического, кинетического и целевого компонентов), а также произвольной регуляции деятельности и зрительной памяти. Через 6 мес улучшение стало статистически достоверным также по показателям тестов на слухоречевую память, мышление, различные модальности гнозиса и нейродинамическим параметрам.

В первые 6 мес терапии рисперидоном обнаруживалась статистически значимая динамика большинства функций, исключение составили слухоречевая память, нейродинамика и произвольная регуляция, улучшение по которым на статистически достоверном уровне выявлялось в течение второго полугодия программы; улучшение по показателю невербального мышления стало статистически достоверным только через год терапии рисперидоном.

На фоне проводимой антипсихотической терапии сертиндолом все оцениваемые показатели когнитивного функционирования также претерпели положительную динамику. В первую очередь это касалось моторных навыков (наиболее рано) и исполнительной функции.

Отмеченные особенности влияния изученных препаратов на динамику нейрокогнитивного дефицита больных позволяют говорить об определенном спектре психотропной активности в этом отношении.

Количество обследованных больных на данном этапе исследования было 67 человек (61,2% мужчин и 38,8% женщин, средний возраст 30,2±9,4 года). Все больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу отнесены 25 пациентов с одно- и малоприступным течением шизофрении в рамках шизоаффективного расстройства (21 человек, или 84,0%) и приступообразной шизофрении (4; 16,0%). Во 2-ю группу вошли 33 пациента с умеренным темпом прогредиентности шизофрении. Параноидная форма отмечалась у 19 (57,6%) больных, в том числе эпизодическое течение с нарастающим (10; 30,3%) или стабильным дефектом (7; 21%) и непрерывное течение (2; 6,1%). Недифференцированная форма была диагностирована у 7 (21,2%) больных, шизотипическое расстройство — у 1 (3,0%) больного. В 3-ю группу были включены 9 пациентов со злокачественным течением вследствие раннего начала шизофренического процесса. Параноидная шизофрения с непрерывным течением была диагностирована у 3 (33,3%) больных, кататоническая — у 2 (22,2%) и простая форма — у 4 (44,5%).

Динамика тяжести расстройств в ремиссии в период 5-летнего катамнеза представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика показателей PANSS в баллах (ось ординат) в течение 5-летнего периода наблюдения больных разных групп.

При оценке динамики симптоматики отчетливо выявлялись положительные сдвиги в состоянии больных первых двух групп (в обоих случаях p<0,001), при их отсутствии в 3-й группе. При этом максимальные изменения происходили в течение первых лет наблюдения (p<0,001 для 1-й группы и p<0,01 для 2-й), что было в большей степени выражено у пациентов с благоприятным течением болезни (для пациентов 1-й группы редукция симптоматики составляла 23,8%, 2-й группы — 13,5%; p>0,05). У пациентов 3-й группы тяжесть расстройств в ремиссии оставалась стабильной на всем протяжении 5-летнего катамнеза. Таким образом, можно предположить, что у ряда больных с менее тяжелыми формами шизофрении и шизоаффективного расстройства клиническое улучшение продолжается и после купирования острого (подострого) психотического состояния и может занимать достаточно большой промежуток времени, что делает необходимым и потенциально эффективным продолжение активных лечебно-реабилитационных мероприятий в этот период.

При анализе когнитивного функционирования пациентов выявлялся также ряд особенностей динамики расстройств. Так, следует отметить, что у больных первых двух групп купирование обострения психопатологической симптоматики сопровождалось уменьшением выраженности нейрокогнитивных расстройств (несмотря на заметное улучшение когнитивных функций от приступа к ремиссии, нейрокогнитивные параметры все же не достигали уровня нормативных, хотя и приближались к ним). При этом позитивные сдвиги в познавательной сфере у пациентов 2-й группы носили парциальный характер и отличались в сравнении с показателями 1-й группы, меньшей интенсивностью их редуцирования. У пациентов 3-й группы различия в выраженности когнитивных нарушений при обострении в ремиссии были выражены, как правило, незначительно либо полностью отсутствовали.

В несколько большей степени они коснулись лишь произвольной регуляции психической деятельности и регуляторного праксиса.

При оценке динамики нейрокогнитивного дефицита в 5-летнем катамнезе было выявлено, что у пациентов 1-й группы, находившихся в состоянии ремиссии, обнаруживалась тенденция к неуклонному улучшению за период наблюдения практически по всем изучаемым показателям (рис. 2).

Рис. 2. Динамика когнитивного функционирования у больных 1-й группы.

]]>

Примечание. Здесь и на рис. 3 и 4: СРП — слухоречевая память; ЗП — зрительная память; П — праксис; ОПАС — оптико-пространственный анализ и синтез; Г — гнозис; НМ — невербальное мышление; ВМ — вербальное мышление; ПР — произвольная регуляция; НД — нейродинамика. Различия между выраженностью расстройств в течение первого приступа и в первой ремиссии: *р<0,05; **р<0,01.

Для пациентов 2-й группы, находящихся в состоянии ремиссии, было характерно некоторое углубление расстройств за период пятилетнего наблюдения (рис. 3).

Рис. 3. Динамика когнитивного функционирования у больных 2-й группы.

]]>

Рис. 4. Динамика когнитивного функционирования у больных 3-й группы.

]]>

В связи с выявленными особенностями динамики когнитивных нарушений представляется существенным определить, каким образом она соотносится с изменением психического состояния пациентов. С этой целью для всей выборки пациентов (67 человек) была определена разница изучаемых показателей в период первой ремиссии и в процессе 5-летнего катамнеза. В дальнейшем полученные результаты были подвергнуты частотному анализу, в результате которого данные распределились по трем категориям: 1) минимальное ухудшение или улучшение; 2) умеренное ухудшение и 3) выраженное (табл. 1).

Таблица1

]]>

Результаты корреляционного анализа (табл. 2)

Таблица2

]]>

Таким образом, изменения по субшкале общепсихопатологической симптоматики коррелировали с динамикой максимального числа нейропсихологических показателей, а минимальное количество корреляций выявлялось с изменениями негативных расстройств. С другой стороны, из всех изученных нейропсихологических характеристик только динамика зрительного гнозиса коррелировала с изменениями показателей по всем трем субшкалам и суммарного балла PANSS. Динамика еще двух характеристик (пространственный и целевой праксис) обнаруживала значимые корреляции со всеми изменениями показателей PANSS, кроме негативных расстройств.

Результаты проведенных исследований показывают, что нейропсихологические нарушения у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра не являются статичными, а обнаруживают существенные изменения в зависимости от фазы заболевания (обострение/ремиссия) и его длительности (по крайней мере, в течение первых 5 лет).

В первую очередь необходимо отметить, что качественные и количественные характеристики нейрокогнитивного дефицита могут отличаться у разных больных (этот вопрос не рассматривался в данной работе, однако поднимался в опубликованных ранее исследованиях [1—6]). Соответственно различной оказывается и обратная динамика имеющихся расстройств. При этом общим моментом является наличие более интенсивных нарушений в период обострения симптоматики и их редукция при ее послаблении. Данная тенденция в большей степени выражена у больных с благоприятным течением процесса, выступает менее отчетливо при его более выраженной прогредиентности и минимальна у больных с ранним началом болезни и высокой степенью прогредиентности, когда обратной динамике могут подвергаться только отдельные нарушения и лишь в незначительной степени.

Следует отметить, что и после достижения терапевтической ремиссии при приеме поддерживающей терапии сохраняется положительная динамика когнитивного функционирования как минимум на протяжении 6—12 мес лечения. При этом необходимо обратить внимание на особенности влияния различных препаратов на те или иные сопоставляющие нейрокогнитивного дефицита, что позволяет говорить об определенном спектре их активности.

Когнитивная функция у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на протяжении 5-летнего катамнеза также не остается неизменной. Наибольшая подвижность здесь обнаруживается у пациентов с одно- и малоприступным течением шизофрении в рамках шизоаффективного расстройства и приступообразной шизофрении. Это касается как ухудшения когнитивных функций в период повторного обострения симптоматики, так и редукции данных расстройств в ремиссии. При этом часть нейрокогнитивных функций является вариативной, т.е. наиболее подвижной в зависимости от фазы болезни, а часть — инвариантной, т.е. менее подверженной изменениям. Однако и в том, и другом случае сохраняющиеся нейрокогнитивные расстройства значимо отличаются от нормы, хотя с течением времени обнаруживается тенденция к редукции выраженности нарушений.

У больных с большей степенью прогредиентности заболевания обнаруживается также определенная подвижность когнитивных расстройств. Однако имеет место увеличение их тяжести на всем протяжении 5-летнего наблюдения.

И наконец, у наиболее тяжелой группы пациентов с ранним началом и наиболее прогредиентным течением болезни наблюдаются и наиболее выраженные нейрокогнитивные нарушения, которые остаются достаточно стабильными.

Таким образом, нейрокогнитивные нарушения у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра не являются неизменными, и их динамика соответствует закономерностям течения процесса и его прогредиентности. При этом существенным представляется вопрос о связи нейрокогнитивного дефицита и психопатологической симптоматики. Ранее было показано, что имеются значимые корреляции нейрокогнитивных расстройств, в первую очередь с негативной симптоматикой [7, 24]. Проведенное в данном исследовании изучение соотношения динамики психопатологической симптоматики в целом (общая, позитивная, негативная) и когнитивного функционирования, по-видимому, осуществляется впервые. Данный подход позволяет, с некоторыми допущениями, определить степень независимости динамики изучаемых характеристик. Полученные в этом отношении данные указывают, что значительное число когнитивных функций изменяется вне какой-либо связи с психопатологическими показателями. Однако часть из них (следует упомянуть зрительной гнозис, а также пространственный и целевой праксиз) все-таки коррелирует с изменениями тяжести психопатологических расстройств (в основном с общепсихопатологической симптоматикой по PANSS); интересно отметить, что динамика негативной симптоматики обнаруживает связь лишь с минимальным количеством когнитивных функций, причем сила связи в данных случаях самая слабая из всех имеющих статистическую значимость.

Таким образом, ответ на вопрос об особенностях динамики нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра, очевидно, не является однозначным. У пациентов исходно выявляются различные нейрокогнитивные нарушения, которые, не оставаясь статичными, проделывают определенную динамику, чьи выраженность и качественные характеристики в значительной степени зависят от особенностей возникновения и течения болезни.