Только спустя 40 лет после открытия нейротрансмиттерных свойств дофамина, влияющих на функцию движения, в 2000 г., шведский фармаколог A. Carlsson был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.
В своей речи нобелевский лауреат вспоминал о той враждебности, с которой научное сообщество встретило результаты его экспериментов в конце 50-х годов прошлого века. На тот момент ученые рассматривали дофамин исключительно как предшественника в синтезе норадреналина, отрицая его собственную биологическую активность. До начала изучения дофамина, в 1911 г. польским биохимиком C. Funk впервые была синтезирована D,L-DOPA [1]. Интересно, что именно ему принадлежит термин «витамины». А уже в 1913 г. биохимик M. Guggenheim выделил чистый энантиомер L-DOPA из бобов Vicia faba [2]. В то время никто и не думал патентовать молекулу, биологическая активность которой казалась бесполезной, L-DOPA считалась токсичной: M. Guggenheim описывал у себя неукротимую рвоту после ее введения. Позднее стало понятным, что L-DOPA в организме превращается в дофамин, обладающий рвотным действием.
A. Carlsson сделал свое важное открытие в период изучения резерпина, который в середине 50-х годов был предложен как первый селективный препарат для лечения шизофрении. На практике он вызывал выраженные побочные эффекты, в том числе развитие симптомов паркинсонизма, и был быстро заменен на более безопасные препараты. К тому времени уже было известно, что резерпин истощает уровень серотонина в головном мозге и что при его введении кроликам те впадают в кататонию. Однако A. Carlsson, воодушевленный поездкой в США и покупкой нового оборудования для своей лаборатории, решил продолжить исследования в этом направлении. Он стал использовать метод спектрофотофлуориметрии, позволяющий количественно измерить уровень нейротрансмиттеров, синтезирующихся из меченых предшественников, по интенсивности флуоресценции. С его помощью он показал, что резерпин вызывает снижение не только уровня серотонина, но также и норадреналина, и адреналина [3]. Тогда возник вопрос: какой же из этих нейротрансмиттеров может уменьшить симптомы кататонии у животных? Поскольку ни дофамин, ни норадреналин не проникают через гематоэнцефалический барьер, A. Carlsson решил ввести им L-DOPA. Через 15 мин после инъекции у кроликов полностью возобновлялась их нормальная двигательная активность, в то время как введение предшественника серотонина, 5-гидрокситриптофана, обездвиженности не уменьшало. В декабре 1957 г.
A. Pletscher [4] показал, что L-DOPA увеличивает уровень катехоламинов в мозге.
В 1960 г. A. Carlsson представил исследование, в котором рассматривал дофамин в качестве как нейротрансмиттера, так и вещества, участвующего в патогенезе болезни Паркинсона (БП). Неожиданно для него, его концепция была абсолютно не принята, в первую очередь из-за незнакомого научной общественности метода спектрофотофлуориметрии. За год до этого, в 1959 г., A. Bertler и E. Rosengren [5] и, независимо от них, I. Sano и соавт. [6] при изучении распределения катехоламинов в мозге показали, что более 80% дофамина локализовано в чечевицеобразном и хвостатом ядрах, таламусе и гипоталамусе, в то время как образующийся из дофамина норадреналин - преимущественно в стволе мозга.
Тем не менее дальнейшие публикации A. Carlsson были поняты многими. H. Ehringer и O. Hornykiewicz [7] проанализировали уровень дофамина в мозге пациентов, при жизни страдавших БП, и в стриатуме обнаружили полное истощение его запасов. Предполагая, что симптомы БП могли быть вызваны недостатком дофамина, и что его восполнение могло бы уменьшить ее проявления, O. Hornykiewicz решил провести совместно с неврологом W. Birkmayer открытое исследование [8], результаты которого были опубликованы в 1961 г. Они однократно внутривенно вводили 2 г L-DOPA 20 пациентам с тяжелой акинезией и получили выраженный, хотя и кратковременный, эффект: на несколько часов симптомы БП регрессировали, и пациенты могли свободно двигаться. Параллельно и независимо, исследования по эффективности леводопы велись и в Канаде группой A. Barbeau [9]. Основываясь на работах O. Hornykiewicz, несколькими годами позже, в США невролог G. Cotzias начал исследование пероральной формы L-DOPA в высоких дозах (до 16 мг в сутки). Он опубликовал [10] успешные результаты двухлетнего лечения L-DOPA 28 пациентов. Ему принадлежит идея методики титрации дозы L-DOPA, которая используется и по настоящее время для уменьшения риска побочных эффектов и постепенного подбора минимально эффективной дозы. Следующим важным шагом развития L-DOPA-терапии явилось проведение M. Yahr и коллегами первого двойного плацебо-контролируемого исследования [11], продемонстрировавшего выраженный эффект в отношении основных симптомов паркинсонизма и развития дискинезий на высоких дозах.
В 1970 г. FDA США одобрило L-DOPA как средство для лечения БП, и уже более 40 лет эти препараты остаются наиболее эффективными противопаркинсоническими средствами, так называемым «золотым стандартом» терапии. Дальнейшее совершенствование препарата шло по пути комбинации L-DOPA с ингибиторами ферментов, которые преобразуют ее в дофамин на периферии. Такая необходимость была вызвана появлением частых побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических дофаминовых рецепторов (тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, сердечная аритмия и др.). Кроме снижения риска подобных нежелательных реакций, это позволило увеличить период полужизни L-DOPA - с 60 до 90 мин [12, 13]. Впервые комбинация L-DOPA с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) была использована неврологом W. Birkmayer и в 1975 г. была запущена в производство. Первыми препаратами стали мадопар (L-DOPA-бенсеразид) и синемет (L-DOPA-карбидопа).
Все дальнейшие разработки, связанные с L-DOPA, это попытка борьбы с возникновением моторных флюктуаций и L-DOPA-индуцированных дискинезий. Основным механизмом возникновения моторных осложнений считается пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов стриатума. С одной стороны, причиной этого является прогрессирующий нейродегенеративный процесс с выраженным уменьшением числа пресинаптических окончаний дофаминергических нейронов, утратой их буферной емкости и последующими колебаниями количества дофамина в стриатуме в зависимости от концентрации L-DOPA в плазме крови. С другой стороны, особенности самой L-DOPA (короткий период полужизни в плазме крови, всасывание только в проксимальном отделе тонкого кишечника, зависимость всасывания от состава пищи и эвакуаторных свойств желудка) способствуют нерегулярному поступлению дофамина в стриатум.
С целью обеспечения более постоянной стимуляции дофаминовых рецепторов, в середине 80-х годов были синтезированы препараты L-DOPA с замедленным высвобождением (мадопар HBS - «гидродинамически сбалансированная система», синемет СR), имеющие более длинный период полувыведения (до 3 ч). Однако относительно низкая биодоступность пролонгированной L-DOPA требует повышения разовой дозы на 30%. Как показала практика, терапия исключительно этой формой L-DOPA не позволяет полностью контролировать симптомы паркинсонизма, и препараты с контролируемым высвобождением обычно используются для коррекции моторных осложнений как дополнение к стандартным препаратам. Другой формой L-DOPA, предназначенной для быстрого «включения» пациента, стала быстродействующая диспергируемая форма мадопара (период полувыведения 30-60 мин).
В 90-х годах появились препараты, ингибирующие О-метилирование L-DOPA (толкапон, энтакапон), т.е. другой путь ее метаболизма, в отличие от декарбоксилирования при участии ДДК. Ингибиторы КОМТ (катехол-О-метил-трансферазы) увеличивают биодоступность леводопы на 50% и период полувыведения до 2,4 ч. В 2003 г. был одобрен к применению трехкомпонентный препарат, содержащий леводопу, карбидопу и энтакапон (сталево). Основными показаниями для назначения ингибиторов КОМТ и сталево являются появление феноменов «истощения эффекта конца дозы леводопы» и «включения-выключения». Однако ингибиторы КОМТ увеличивают риск дофаминергических побочных реакций и дискинезий, и при дальнейшем сужении терапевтического окна L-DOPA с появлением хореиформных гиперкинезов пика дозы, согласно рекомендациям EFNS/MDS-ES, эти препараты должны быть отменены. На поздних стадиях в условиях прогрессирующей дегенерации нигростриарных нейронов даже более плавное изменение концентраций L-DOPA в плазме крови с помощью вышеописанных подходов перестает быть эффективным, поскольку прием ее препаратов остается кратным.
Новым направлением развития L-DOPA-терапии стали разработка и внедрение в практику ее специального препарата для длительного дуоденального введения, максимально реализующего стратегию постоянной дофаминергической стимуляции. Предпосылкой к идее интестинального введения были положительные результаты работ по внутривенному введению L-DOPA, начатые еще в 1975 г. [14-17]. Несмотря на то что парентеральный путь введения препарата обеспечивал улучшение основных симптомов БП и уменьшение моторных осложнений, этот метод не нашел практического применения в связи с множеством недостатков. Во-первых, плохая растворимость L-DOPA в воде требовала очень больших объемов инфузии. Во-вторых, раствор раздражал вены и мягкие ткани. В-третьих, длительность введения в течение многих часов создавала значительные неудобства для пациента, оказавшегося «привязанным» к инфузионной системе, что снижало приверженность к лечению [18].
Середина 80-х годов прошлого века ознаменовалась проведением первых исследований энтерального (дуоденального/еюнального) введения раствора L-DOPA-карбидопы [19], а в 1991 г. началось изучение новой формы препарата - уже не раствора, а интестинального геля L-DOPA-карбидопы (ЛКИГ) - с последующим включением в исследование 65 пациентов [20, 21]. В настоящее время ЛКИГ разрешен для клинического использования более чем в 30 странах мира, и более 2800 пациентов уже получали этот вид терапии.
Применение ЛКИГ используется на поздних стадиях БП, когда коррекция моторных осложнений с помощью стандартных подходов изменения медикаментозной терапии себя полностью исчерпывает. В этой ситуации врач сталкивается с проявлениями резкого сужения терапевтического окна L-DOPA, так называемыми резистентными моторными флюктуациями и дискинезиями, когда приходится ставить вопрос о более сложных инвазивных методах лечения (нейрохирургическое лечение - глубинная стимуляция мозга, апоморфиновая помпа или введение ЛКИГ). ЛКИГ представляет собой микронизированную суспензию леводопы-карбидопы (4:1) в геле карбоксиметилцеллюлозы, помещенную в кассету, из которой в тоническом режиме препарат поступает непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Методика включает в себя два этапа, первый - постановка назоеюнального зонда. Это тестовый период, позволяет оценить переносимость, эффективность препарата и методом медленной титрации индивидуально подобрать необходимый режим дозирования. Второй этап - оперативное вмешательство под местной анестезией - чрескожная эндоскопическая гастроеюностомия (ЧЭГЕ) с одномоментной установкой инфузионной помпы, подающей гель через трубку непосредственно в верхний отдел тонкого кишечника [22, 23].
Постоянная скорость инфузии ЛКИГ и нивелирование влияния нарушений эвакуации из желудка на всасывание L-DOPA приводит к стабилизации ее концентрации в плазме крови. Клинически это проявляется уменьшением моторных осложнений даже при прежних суточных дозах, что связано с расширением терапевтического окна. В 2003 г. D. Nyholm и соавт. [24] опубликовали профили концентрации L-DOPA в плазме крови 12 пациентов, свидетельствующие о ее постоянном уровне при лечении ЛКИГ в отличие от стандартных препаратов. Они показали, что ЛКИГ имела преимущества по снижению перепадов уровня L-DOPA в плазме крови и перед препаратами пролонгированного действия. Так, коэффициент вариации концентраций в случае приема L-DOPA-карбидопы с замедленным высвобождением составил 34%, а в случае ЛКИГ - 14% (р<0,01).
В 2012 г. был опубликован обзор всех проведенных к тому времени исследований ЛКИГ [25]. Из 35 исследований эффективности и безопасности препарата, три были рандомизированными (уровень доказательности Ib) c перекрестным дизайном [24, 26, 27]. Остальные - в основном, открытые проспективные (с уровнем доказательности IIb). Средний возраст пациентов, вошедших во все эти наблюдения, составил 58-73 года, возраст дебюта БП - 44-65 лет, длительность заболевания 12,6-18 лет, длительность предшествующей терапии леводопой - 10,3-17 лет, стадия по шкале Хена-Яра - 3,1-4,8. В 2013 г. закончилось первое рандомизированное двойное слепое с двойной имитацией исследование ЛКИГ у пациентов с поздними стадиями БП, отвечающее современным принципам доказательной медицины [28]. В него вошел 71 больной, которые были разделены на 2 группы. Первая группа (37 пациентов) получала инфузию ЛКИГ в течение 16 ч в сутки и таблетированное плацебо препарата L-DOPA-карбидопа. Вторая группа (34 пациента) получала таблетированный препарат L-DOPA-карбидопа и плацебо-инфузию ЛКИГ. Длительность наблюдения составила 12 нед. 66 (93%) пациентов завершили исследование. Анализ моторных симптомов пациентов проводился по данным специального дневника, который учили заполнять больных в течение нескольких недель до операции ЧЭГЕ. Было выявлено достоверное влияние на 2 основных показателя: уменьшение длительности периода «выключения» на 4,04 ч, что было больше на 1,91 ч по сравнению со стандартным препаратом L-DOPA-карбидопа (р=0,0015), и увеличение длительности периода «включения» без грубых дискинезий на 4,11 ч, что превышало аналогичный показатель в группе стандартного препарата на 1,86 ч (р=0,0059). По показателю длительности периода «включения» c инвалидизирующими дискинезиями достоверных различий между группами и между начальной и конечной точками исследования отмечено не было. На фоне применения ЛКИГ изменилось соотношение длительности различных периодов в течение суток: по сравнению с исходным уровнем период «выключения» уменьшился с 39,5 до 19,1%, а период «включения» без тяжелых дискинезий увеличился с 54,4 до 74,7%, а длительность периода «включения» с дезадаптирующими дискинезиями осталась прежней (6,1% в начале исследования и 6,2% в конце). Оценка по шкале UPDRS показала достоверное снижение балла по II части шкалы UPDRS «Повседневная активность» по сравнению с группой пациентов, получающих таблетированную L-DOPA (р<0,05), в то время как по показателям III части шкалы и общему баллу достоверные отличия между группами отсутствовали.
В настоящее время продолжается крупнейшее на сегодняшний день многоцентровое проспективное открытое исследование эффективности и безопасности ЛКИГ, которое проводится на базе 86 центров в 16 странах, в том числе и России [29]. Уже включены 354 пациента с длительностью наблюдения 54 нед. Проспективная оценка состояния больных показала, что длительность периодов «выключения» сократилась на 4,5 ч в сутки (р<0,001), а длительность периода «включения» без тяжелых дискинезий увеличилась на 5,1 ч (р<0,001). В то же время в отличие от вышеописанного двойного слепого исследования, было выявлено достоверное уменьшение и периода «включения» c инвалидизирующими дискинезиями на 0,6 ч в сутки (р<0,01). Наблюдалось значительное (р<0,001) улучшение состояния как по II («Повседневная активность») и по III («Моторные симптомы») частям шкалы UPDRS, так и по общему баллу (снижение на 11,8 балла к 54-й неделе исследования по сравнению с исходным уровнем). Промежуточные результаты открытого проспективного исследования ЛКИГ под руководством S. Palhagen [30] также подтверждали значимое уменьшение суммарного балла шкалы UPDRS, которое сохранялось на протяжении 12 мес исследования.
Другие данные демонстрируют общие тенденции и некоторую вариабельность показателей изменения длительности периодов «включения» и «выключения». Так, уменьшение длительности периода «выключения», по данным различных исследований, составило 5% [31], 23% [22], 13% [24], 17% [27], 28% [32], 39% [33], 66% [34]. Период «включения» без тяжелых дискинезий увеличивался на 24% [31], 26% [22], 19% [24], 16% [27], 42% [32], 51% [33], 40% [34]. Изменения продолжительности в течение суток периода ON c дезадаптирующими дискинезиями составляли –19% [31], –4% [22], –6% [24], +2% [27], –13% [32], –12% [33].
Во многих работах большое внимание уделено влиянию ЛКИГ именно на дискинезии. Так, A. Аntonini и соавт. [35] сообщают об уменьшении тяжести дискинезий на 32% (22 пациента, продолжительность наблюдения - 24 мес). H. Honig и соавт. [36] отмечают снижение балла по пунктам 32-35 (раздел «Дискинезии») шкалы UPDRS на 67% (22 пациента, 6 мес). D. Devos и соавт. [37] описали уменьшение дискинезий у 95% пациентов (91 пациент, 4 года). В исследовании D. Santos-Garcia и соавт. [38] количество пациентов с тяжелыми дискинезиями уменьшилось на 56%, а длительность дискинезий на 67% (9 пациентов, 6 мес) .
Необычная методика проведения использовалась в шведском рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании DIREQT c участием 24 пациентов с перекрестным дизайном, когда шло сравнение терапии ЛКИГ и индивидуально-оптимизированной стандартной терапии в течение двух периодов по 3 нед [27]. Независимыми наблюдателями проводилась видео-оценка «слепым» методом. Для описания клинических результатов использовалась специальная шкала «Global treatment response scale» с градацией от –3 (тяжелый синдром «выключения») до +3 («включение» c выраженными дискинезиями). В результате было показано достоверное (р<0,001) преимущество ЛКИГ: к интервалу шкалы от –1 до +1, что соответствует функциональному ON, были отнесены по моторным проявлениям 100% пациентов в группе ЛКИГ и только 81,3% в группе таблетированной леводопы-карбидопы. После завершения исследования 16 пациентов решили продолжать терапию с помощью дуоденальной инфузии L-DOPA.
С целью выявить прогностические факторы, связанные с уровнем улучшения двигательного состояния при лечении ЛКИГ, J. Westin и соавт. [39] проанализировали результаты двух исследований с проведением корреляционного анализа между степенью улучшения и выраженностью исходного состояния. Оказалось, что чем выше тяжесть симптомов по шкале UPDRS до начала лечения, тем большим был эффект от проводимой терапии. В недавнем открытом исследовании с участием 22 пациентов и длительностью 6 мес было продемонстрировано отчетливое влияние ЛКИГ на немоторные симптомы БП [36]. Из 9 по 6 пунктам шкалы немоторных симптомов (NMSS) было выявлено значимое (р<0,05) улучшение, в частности со стороны гастроинтестинальных и кардиоваскулярных симптомов, нарушений мочеиспускания, сна, памяти и др. По сравнению с началом исследования, значения по шкале NMSS уменьшились на 50,5 балла (р=0,0001), а общий по шкале сна БП (PDSS) - на 28,51 балла (р=0,002). Изменение показателей NMSS коррелировало с уменьшением моторных осложнений по шкале UPDRS: уменьшение значений по подшкале IV «Осложнения лечения» на 5,91 (р=0,00001) и по секции А «Дискинезии» IV части шкалы на 3,7 (р=0,0001), а число пациентов, у которых было достигнуто улучшение со стороны немоторных симптомов и сна, составило 96 и 86% соответственно.
В настоящее время при оценке эффективности любой терапии ориентируются не только на выраженность объективных симптомов заболевания, но и на влияние болезни и лечения на качество жизни. Положительное влияние на качество жизни пациентов, получающих лечение с помощью геля L-DOPA, было отмечено в нескольких исследованиях, в том числе в упомянутых выше. В частности, в вышеописанном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании к 12 нед наблюдалось достоверное снижение значений по шкале PDQ-39 на 10,9 и по таким подшкалам, как «Подвижность», «Активность в повседневной жизни» и «Общение» (р<0,05 по сравнению с группой сравнения) [28]. В крупнейшем открытом исследовании к 54-й неделе терапии, кроме снижения значений по этой шкале качества жизни, было показано снижение значений по 7 из 8 подшкал (кроме подшкалы «Социальная поддержка») (р<0,001 по сравнению с исходным уровнем) [40]. В исследовании DIREQT значения по шкале PDQ-39 уменьшились на 28% (р<0,01), в том числе по 7 из 8 подшкал [27], а в исследовании H. Honig и соавт. [36] значения по шкале PDQ-8 - на 53%, улучшение качества жизни наблюдалось у 77% пациентов. В 12-месячном исследовании A. Аntonini и соавт. отмечено достоверное уменьшение значений по 4 из 8 подшкал шкалы PDQ-39: «Подвижность», «Активность в повседневной жизни», «Признаки болезни», «Общий дискомфорт» [1]. Опрос 25 пациентов показал, что 76% больных согласны полностью, а 24% - частично с утверждением «Качество жизни при лечении ЛКИГ значительно улучшилось по сравнению с уровнем до инфузионного лечения» (т.е. несогласных с утверждением не было), и все, кроме одного пациента (96%), рекомендовали такое лечение кому-то еще [41].
В двух исследованиях (двойном слепом плацебо-контролируемом и крупнейшем открытом) для формализованной оценки терапевтического эффекта использовалась шкала общего клинического впечатления («Сlinical Global Impression-Improvement»). При этом улучшение общего клинического состояния, расцененное как «хорошее», отмечалось более чем у 50% пациентов, как «очень хорошее» - более чем у 20% и как «минимальное» - примерно у 10% [28, 40].
Наряду с клинической эффективностью любого препарата, важным показателем является его безопасность.
В 2009 г. были опубликованы данные ретроспективного анализа эффективности и безопасности ЛКИГ [37]. Анализ включил всех пациентов (91 пациент) во Франции, которые к этому времени когда-либо получали этот вид лечения. Среди причин нежелательных явлений наиболее частыми были технические проблемы с инфузионной системой (62,6%) и процедурой гастростомии (19,8%), в 2,2% случаев они были вызваны самой L-DOPA. Осложнения, связанные с операцией и техническими проблемами, включали послеоперационный перитонит, поддиафрагмальный абсцесс, развитие локальной инфекции и проблем со стомой, повреждение коннекторов зонда, отсоединение, смещение, случайное удаление, закупорка интестинальной трубки, проблемы работы помпы. Из 91 пациента у 17 (18,7%) лечение было остановлено. Однако анализ безопасности препарата в динамике показал, что частота наиболее распространенных неблагоприятных явлений (осложнения от установки устройства, боль в животе, локальная боль, тошнота и др.) резко снижается уже ко 2-й неделе исследования. Как по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [28], так и по данным крупнейшего открытого исследования [29], среди нежелательных явлений, вероятно, связанных с лечением, отмечались, в том числе, как «тяжелые» нежелательные явления (21,6 и 28% соответственно), так и «серьезные» (13,5 и 29% соответственно). К «серьезным» неблагоприятным явлениям относили состояния, ведущие к стойкой или выраженной инвалидизации, требующие госпитализации или продлевающие нахождение пациента в стационаре, а также представляющие угрозу для жизни (осложнения, связанные с постановкой устройства, перитонит, полинейропатия, пневмоперитонеум и др.). Частота реакций, которые привели к выбыванию из исследований, была порядка 2,7% (в группе ЛКИГ в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [28]) и 7,3% (в крупнейшем открытом исследовании [29]). В 1,7% случаев был зафиксирован летальный исход, связанный с лечением.
Одним из наиболее обсуждаемых побочных явлений ЛКИГ стало развитие полинейропатии (ПНП). Многие авторы докладывали о появлении признаков поражения периферической нервной системы [35, 42-46]. В 2013 г. F. Mancini и соавт. [47] провели проспективное исследование с целью оценить частоту, клинические особенности и исходы ПНП у пациентов с БП, получающих разные виды лечения, путем оценки клинических, нейрофизиологических и биохимических показателей. Все пациенты были разделены на 3 группы: получающие ЛКИГ (n=50), таблетированную L-DOPA (n=50) или другие дофаминергические препараты (n=50). Была выявлена значительно более высокая частота ПНП в группах, получавших ЛКИГ (28%) и L-DOPA перорально (20%), по сравнению с группой других дофаминергических препаратов (6%), при отсутствии достоверных отличий между группами L-DOPA-терапии. Авторы обращают внимание, что если в случае приема как таблетированной L-DOPA, так других дофаминергических препаратов в 100% случаев развития ПНП она имела характер подострой сенсорной, то при ЛКИГ в 71% случаев развивалась подострая сенсорная, а 29% - острая моторная ПНП по типу синдрома Гийена-Барре. Анализ биохимических показателей выявил в группе ЛКИГ и таблетированной леводопы одинаково пониженный уровень витамина В
К настоящему времени уже накоплен большой опыт длительного применения ЛКИГ. В 2012 г. K. Busk и D. Nyholm [49] опубликовали результаты ретроспективного исследования эффективности многолетнего лечения с помощью дуоденального введения леводопы. Они описали две группы пациентов по 21 человеку в каждой, которые получали 16-часовую инфузию (длительность 70±42 мес, максимально - 16 лет) или 24-часовую инфузию препарата (32±28 мес, максимально 8,25 года). В среднем пациенты переводили на круглосуточное введение через 22 мес после 16-часовой инфузии в связи с грубейшими ночными симптомами с нарушением сна. В течение всего исследования отмечался стабильный эффект терапии на выраженность моторных симптомов паркинсонизма и длительность моторных осложнений (длительность OFF-периода, длительность дискинезий в течение суток), а также на качество сна и ночные дезадаптирующие симптомы в случае 24-часового введения (р<0,001). Монотерапия ЛКИГ проводилась у 48% пациентов при 16-часовом и у 81% при 24-часовом способе введения. Несмотря на то что по 9 человек из каждой группы получали корректоры галлюцинаций, только в 1% случаев выраженность психотических нарушений явилась поводом для отказа от метода лечения.
В ретроспективном долгосрочном исследовании безопасности ЛКИГ с участием 65 пациентов с максимальным сроком лечения ЛКИГ 10,7 года (50% пациентов - более 6 лет) D. Nyholm и соавт. [20] посчитали частоту визитов пациентов. Так, в среднем в течение первого года количество госпитализаций составило 4,5 в год, а в течение всего периода наблюдения - 3,4 в год, со средней длительностью нахождения в стационаре - 8 дней. Оказалось, что 25% - это незапланированные визиты по причине неожиданного возобновления моторных флюктуаций в связи с дислокацией интестинальной трубки в желудок. В целом наиболее частыми неблагоприятными явлениями оказались технические проблемы, связанные с интестинальной трубкой (дислокация, окклюзия, перегиб) (69% на первом году и 96% в течение всего периода лечения); далее по частоте следовали проблемы со стомой (боль, секреция, инфекция, грануляции) (37 и 59% соответственно), технические проблемы с помпой (16 и 24% соответственно) и с трубкой гастростомы - отсоединение, вытекание геля (6 и 33% соответственно). У 4 пациентов развились послеоперационные осложнения в виде перитонита и у 1 - поддиафрагмальный абсцесс. За время наблюдения 11 пациентов отказались от лечения в связи с проблемами с устройством и 18 человек - по другим причинам. Анализ смертности показал, что среди всех 7 умерших пациентов причины смерти не были связаны с методикой лечения: пневмония, в том числе аспирационная (4 человека), гипоксическое повреждение мозга, связанное с аспирацией (1 человек), инсульт (1 человек), инфаркт миокарда (1 человек). А данные аутопсий 3 пациентов продемонстрировали отсутствие изменений слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки в области трубки. В этом же исследовании была отслежена динамика дозы леводопы. Если в начале исследования отмечалось незначительное повышение дозы леводопы в связи с отменой сопутствующей противопаркинсонической терапии, то к концу периода наблюдения отмечалось снижение дозы леводопы в среднем на 5%. Хотя были пациенты, у которых доза леводопы была увеличена на 68%, и такие, у которых она была уменьшена на 66%. При обсуждении вопросов развития толерантности не было выявлено корреляции между длительностью лечения и изменением дозы леводопы.
В другом крупном ретроспективном долгосрочном исследовании ЛКИГ также была продемонстрирована стабильная доза леводопы в течение всего периода наблюдения (1408 мг в начале и 1394 мг в конце) и был проведен подробный анализ сопутствующей терапии [50]. Из 135 пациентов 63% получали ЛКИГ без других нелеводопасодержащих препаратов, в том числе 38% больных в ночное время были назначены препараты леводопы замедленного высвобождения. Не сильно варьировала частота использования других противопаркинсонических препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (21% в начале исследования и 17% в конце), амантадинов (4 и 9% соответственно), ингибиторов МАО-В (5 и 2% соответственно), ингибиторов КОМТ (3 и 6% соответственно). В связи с гипергомоцистеинемией более половины пациентов получали препарат витамина В
Таким образом, на поздних стадиях БП лечение с помощью интрадуоденального введения геля L-DOPA-карбидопы является относительно новым, но уже хорошо зарекомендовавшим методом оптимизированной L-DOPA-терапии, что в первую очередь связано с обеспечением стабильной концентрации L-DOPA в плазме крови и выражается в значимом уменьшении моторных осложнений, широкого спектра моторных и немоторных симптомов заболевания и улучшении качества жизни пациентов. При этом соотношение эффективности и безопасности ЛКИГ становится залогом его интенсивного применения, в том числе на долгосрочной основе, у сложнокурабельной категории больных БП с резистентными моторными флюктуациями и дискинезиями, у которых невозможно добиться положительного результата с помощью стандартных подходов.
В последние годы активно ведутся и другие работы по стабилизации концентрации L-DOPA в плазме крови - ректальное, интраназальное, трансдермальное введение (с помощью пластыря, подкожной имплантации полимерных систем, высвобождающих L-DOPA, или трансдермальной ионтофоретической доставке цвиттер-иона L-DOPA), а также использование веществ с адъювантными свойствами для длительного удержания леводопы в желудке и медленного ее поступления в двенадцатиперстную кишку, микротаблетированная форма леводопы с использованием специальных дозаторов. Однако на сегодняшний день ни один из этих подходов не был внедрен в клиническую практику.