Мелатонин, эндогенный хронобиотик [1] с мощными антиоксидантными свойствами [2], в ряде экспериментальных и клинических исследований продемонстрировавший значительное обезболивающее действие. Он оказался эффективен при фибромиалгии, синдроме раздраженного кишечника, кластерной головной боли и мигрени [3—5]. Высказано предположение [6] о том, что мелатонин оказывает существенное анксиолитическое и обезболивающее действие в предоперационном периоде. Было показано, что анальгетический эффект мелатонина является дозозависимым, не зависит от типа индукции боли и наблюдается при электрической [7], механической [8], тепловой [9] и химической ее индукции [10]. Способ введения не оказывает существенного влияния на эффективность — при внутрибрюшинном, интратекальном, подкожном и внутривенном введении сила обезболивающего эффекта приблизительно одинакова при использовании одной и той же дозы [11, 12]. До сих пор не установлено, благодаря каким механизмам мелатонин реализует свою анальгетическую активность. Предполагается, что она может быть опосредована через ГАМК-, β-эндорфиновые и µ-опиоидные рецепторы, NO-аргининовый путь, а также собственные мембранные и ядерные мелатониновые рецепторы [9].

Существуют мембранные мелатониновые рецепторы MT1/MT2 и ядерные рецепторы RZRα/RZRβ. Показано [13], что активация собственных мелатониновых рецепторов играет важную роль в анальгетическом действии в ноцицептивной, воспалительной и нейропатической моделях боли. Она ингибирует внутриклеточное накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ионов Ca²⁺, кроме того, диацилглицерол, инозитол фосфат и арахидоновая кислота также ингибируются мелатонином.

Механизм взаимосвязи между эндогенными опиоидами и мелатонином подтверждается тем, что введение налоксона существенно уменьшает или полностью устраняет антиноцицептивное действие мелатонина [14]. Неизвестно, как именно осуществляется это взаимодействие, однако установлено, что при введении мелатонина происходит увеличение продукции и высвобождение β-эндорфинов [15], а удаление эпифиза у мышей приводит к значительному уменьшению анальгетического действия морфина [16]. Продемонстрировано, что потенциальные агонисты и антагонисты мелатониновых рецепторов не обладают аффинностью к опиоидным рецепторам, что позволяет предположить отсутствие прямого взаимодействия с ними мелатонина [17].

Антиноцицептивные эффекты мелатонина частично связаны с активацией калиевых каналов [18]. На клеточном уровне мелатонин активизирует G-белок Kir3-каналов, которые в свою очередь ингибируют серию потенциалов действия в нейронах [19]. Кроме того, в клетках мозжечка, супрахиазмальном ядре и некоторых других зонах нервной системы мелатонин активизирует выход ионов K⁺ [20]. Кальциевые каналы играют решающую роль в развитии и поддержании центральной сенситизации, ассоциированной с воспалением и нейропатической болью. Мелатонин ингибирует поступление Са²⁺ в нейроны задних спинальных ганглиев за счет блокирования Са²⁺-каналов и как следствие уменьшения внутриклеточной концентрации свободного Ca²⁺ [21]. Габапентин, который широко используется для лечения нейропатической боли, обладает аналогичным механизмом действия на кальциевые каналы. Мелатонин подавляет мобилизацию Са²⁺ из внутриклеточных хранилищ, а также Ca²⁺-приток через каналы [22].

Продукты активности 5-липоксигеназы (5-LOX) индуцируют привлечение лейкоцитов и вызывают повреждение тканей и гипералгезию [23]. Блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и 5-LOX приводит к значительному обезболивающему и противовоспалительному действию. В этом контексте значимо то, что в экспериментальных исследованиях мелатонин подавлял экспрессию генов 5-LOX в лимфоцитах человека [24]. Противовоспалительное действие мелатонина может быть связано с уменьшением синтеза простагландинов вследствие ингибирования ЦОГ-2 [25]. Мелатонин также ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты, действуя в качестве отрицательного эндогенного регулятора цитозольной фосфолипазы А2 и мРНК [26].

Имеются основания полагать, что центральные эффекты мелатонина включают облегчение ГАМКергической передачи путем модуляции ГАМК-рецепторов. Мелатонин увеличивает концентрацию ГАМК на 60—70% и повышает сродство к рецепторам, чем напоминает диазепам [27]. Мелатонин и его аналоги способны связываться с ГАМК-рецепторами. Имеющиеся данные свидетельствуют о существовании связи мелатониновой и ГАМКергической систем, и некоторые эффекты мелатонина (в том числе его гипнотическая активность), по всей видимости, опосредованы ГАМК-рецепторами.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и целесообразности добавления мелатонина к стандартной терапии хронического болевого синдрома. В качестве модели хронической боли была выбрана боль в спине (БС). В структуре различных болевых синдромов БС является одной из наиболее часто встречающихся — в развитых странах ее распространенность среди населения составляет от 30 до 60%. Пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст — 30—60 лет, чем объясняются значительные экономические потери, в большой степени связанные с неудовлетворительным эффектом от терапии и хронификацией боли. БС может быть обусловлена различными причинами, что затрудняет диагностику и выбор тактики ведения пациента. Она может быть вызвана изменениями позвонков (межпозвонковые диски, суставы, связочный аппарат), повреждением и заболеваниями мышц, нервной системы (спинной мозг, корешки, периферические нервы), патологией внутренних органов грудной и брюшной полости, малого таза, психическими расстройствами. Наиболее часто при БС применяются нестероидные лекарственные препараты. У лиц пожилого возраста подавляющее большинство случаев БС обусловлено остеоартрозом и дегенеративными изменениями в позвоночнике, в связи с чем возникает необходимость в добавлении к стандартной терапии хондропротекторов. В терапии БС используются антидепрессанты, противосудорожные препараты, витамины группы B, миорелаксанты. Однако в целом терапия остается несовершенной, отсутствие стойкой ремиссии и часто возникающие рецидивы оставляют вопрос о рациональной и эффективной фармакотерапии боли открытым. Необходим поиск новых активных веществ, который должен быть основан на детальном понимании причин и механизмов возникновения Б.С. Учитывая, что мелатонин продемонстрировал свою эффективность в экспериментальных и клинических исследованиях при различных болевых синдромах, мы предположили, что он может быть эффективен и при БС.

В открытом сравнительном исследовании приняли участие 178 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет с хронической неспецифической БС длительностью не менее 12 нед и интенсивностью более 3 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Критериями исключения явились специфический характер боли, беременность, лактация, язвенная болезнь, алкогольная и/или наркотическая зависимость, прием антидепрессантов, противоэпилептических препаратов, барбитуратов, анксиолитиков менее чем за 1 нед до включения в исследование, выраженные нарушения функций печени и почек. Все пациенты были разделены на 6 групп, составив 3 пары сравнения (см. таблицу).

Первая пара включала основную группу (31 человек) и группу сравнения (29), все пациенты получали препарат артра (глюкозамина гидрохлорид 500 мг и хондроитина сульфат 500 мг в таблетках) по 1 таблетке 2 раза в день 1-й мес, а затем 1 таблетку в день в течение следующих 2 мес. Только больные основной группы получали дополнительно препарат мелаксен (мелатонин 3 мг в сутки) на ночь, за 30—40 мин до сна. Лечение продолжалось 3 мес. Вторая пара состояла из основной группы (30 больных) и группы сравнения (30); все пациенты получали препарат артра по 1 таблетке 2 раза в день и диклофенак по 25 мг 2—3 раза в день. Больные основной группы дополнительно принимали мелаксен по 3 мг за 30—40 мин до сна. Лечение продолжалось 1 мес. Третья пара также состояла из основной группы (29 пациентов) и группы сравнения (29). Пациенты из основной группы получали диклофенак по 25 мг 3 раза в день и мелаксен в тех же режиме и дозировках, что и в двух других парах. Пациенты из группы сравнения получали только диклофенак по 25 мг 3 раза в день. Длительность наблюдения составила 1 мес.

Всем пациентам при каждом визите проводили неврологическое обследование; оценку интенсивности болевого синдрома в покое и при движении по ВАШ, опроснику DN4, шкале Хабирова; жизнедеятельности по опросникам Освестри и Роланда—Морриса; качества сна по Питтсбургской шкале (PSQI) и опроснику Левина, вычислялся индекс бессонницы (IS); экспериментально-психологическое обследование по опросникам Бека, Спилбергера. Применялся также опросник САН (самочувствие, активность, настроение).

Полученные результаты были обработаны с использованием однофакторного ANOVA для повторных измерений. За достоверные принимали различия при p≤0,05.

Пациенты обследовались 4 раза — при визите включения в исследование, двух промежуточных визитах и контрольном визите по окончании 3-го месяца терапии. В основной группе было отмечено достоверно более быстрое (уже через 1 мес) и выраженное снижение интенсивности боли, чем в группе сравнения (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р<0,001). Средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в 1-й группе при 1-м визите (до начала терапии) составила 4,29±1,07, при 2-м визите (через 1 мес терапии) — 1,84±1,71 балла (снижение на 57%), а к 4-му визиту — 0,90±1,12 балла (снижение на 79% от исходного уровня). В группе сравнения интенсивность боли в покое по ВАШ при 1-м визите составила 4,75±1,24, при 2-м — 3,93±1,33 балла (снижение интенсивности на 17%), а к 4-му визиту — 2,25±1,60 балла (снижение на 47% от исходной). Различия между группами при 2, 3 и 4-м визитах были достоверны (p<0,001).

Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите составила 5,39±1,17, при 2-м — 2,52±1,52 балла (снижение на 53%), а к 4-му визиту — 1,42±1,28 балла (снижение на 74% от исходного уровня). В группе сравнения интенсивность боли при движении по ВАШ при 1-м визите была 6,04±1,23, при 2-м — 5,21±1,42 балла (снижение на 14%), а к 4-му визиту — 3,04±1,45 балла (снижение на 50% от исходного уровня). Различия между группами были достоверными при 2, 3 и 4-м визитах (p<0,0001).

У больных основной группы по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. В отношении влияния боли на повседневную активность по опроснику Освестри статистически значимо происходило снижение среднего значения, начиная со 2-го визита (р<0,0001). По данным опросника Роланда—Морриса, до лечения у 36% пациентов отмечались значения более 7 баллов, что свидетельствовало о выраженном нарушении жизнедеятельности. Достоверное снижение наблюдалось уже со 2-го визита, а к 4-му визиту у всех пациентов значения составили менее 7 баллов (ANOVA для повторных измерений, t-тест с поправкой Бонферрони, р<0,001). По опроснику САН происходили улучшение общего самочувствия и увеличение активности статистически значимо к 4-му визиту (р≤0,05). Существенной динамики в отношении настроения отмечено не было. По анкете балльной оценки субъективных характеристик сна Левина при 1-м визите среднее значение составило 19,1±2,94, к 4-му визиту — 21,81±2,69 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,001). По PSQI при 1-м визите среднее значение составило 7,06±3,77, к 4-му визиту — 4,03±2,26 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,001). По IS при 1-м визите среднее значение составило 10,1±6,0, к 4-му визиту — 6,39±4,59 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,04). По данным всех трех опросников, применявшихся для оценки сна, от 68 до 81% пациентов на момент включения в исследования имели нарушения сна разной степени выраженности. К последнему визиту лишь 35—42% пациентов отмечали такие нарушения.

У больных основной группы, получавших препарат артра, диклофенак и мелаксен, было отмечено достоверно более выраженное снижение интенсивности боли, чем в группе сравнения (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р<0,0001). Средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе до начала терапии составляла 4,47±1,8, при 2-м визите (через 1 мес терапии) — 0,93±1,28 балла (снижение на 79%). В группе сравнения интенсивность боли в покое по ВАШ через 1 мес уменьшилась только на 15%, с 4,83±0,91 до 4,10±1,49 балла.

Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите (до начала терапии) составляла 5,7±1,95, при 2-м — 1,9±1,32 балла (снижение на 67%, р<0,0001). В группе сравнения средняя интенсивность боли при движении по ВАШ при 1-м визите составляла 6,3±1,21, при 2-м — 5,4±1,13 балла (снижение на 14%, р=0,004).

По опроснику Освестри в основной группе происходило более выраженное уменьшение влияния боли на повседневную активность при сопоставлении с группой сравнения. Так, в основной группе при 1-м визите средняя балльная оценка была 25,27±13,2, при 2-м — 11,33±7,89 (р<0,0001). В группе сравнения при 1-м визите средняя оценка была 20,37±7,29, при 2-м — 19,7±7,28 балла (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р=0,72).

Во 2-й группе по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. По шкале депрессии Бека на момент включения в исследование у 20 (67%) пациентов имелись признаки субдепрессии, у 4 (13%) — клинической депрессии, ко 2-му визиту всего у 2 (7%) пациентов имелись признаки клинической депрессии и у 9 (30%) — субдепрессии (р=0,0001). Статистически значимо ко 2-му визиту наблюдалось снижение уровня тревожности по шкале Спилбергера (р=0,024). По опроснику Роланда—Морриса до лечения у 14 (47%) пациентов имелись значения, превышающие 7 баллов, что свидетельствовало о выраженном нарушении жизнедеятельности; ко 2-му визиту у всех пациентов значения оказались менее 7 баллов (р<0,0001). По опроснику САН наблюдались улучшение общего самочувствия, настроения и увеличение активности статистически значимо ко 2-му визиту (р<0,0005). По опроснику Pain Detect при 1-м визите у 4 (13%) пациентов значения оказались более 18 баллов, что указывало на наличие нейропатического компонента боли, а ко 2-му визиту только у 2 (7%) сохранялись значения более 18 баллов (р=0,02).

По всем опросникам оценки качества сна наблюдалась достоверная положительная динамика. По анкете Левина среднее значение при 1-м визите составило 18,13±2,61, ко 2-му визиту — 21,0±2,24 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,00001). По PSQI при 1-м визите среднее значение составляло 7,33±2,89, при 2-м — 4,9±2,87 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,0018). Значения индекса бессонницы IS при 1-м визите составляли 10,07±4,93, при 2-м — 6,37±3,41 балла (ANOVA для повторных измерений, р=0,0013). Таким образом, от 70 до 93% пациентов на момент включения в исследования имели нарушения сна разной степени выраженности, а по окончании исследования только 27—50% больных отмечали такие нарушения.

В 3-й паре сравнения пациенты из основной группы, которые получали диклофенак и мелаксен, демонстрировали достоверно более выраженное снижение интенсивности боли, чем в группе сравнения (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р≤0,05). Средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при 1-м визите составляла 5,14±1,41, при 2-м (через 1 мес терапии) — 2,0±2,2 балла (снижение на 61%). В группе сравнения интенсивность боли в покое по ВАШ при 1-м визите составляла 5,44±1,76, при 2-м — 3,44±1,62 балла (снижение на 37%). Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите составляла 6,86±1,79, при 2-м — 2,57±2,41 балла (снижение на 63%, p≤0,05); в группе сравнения соответствующие показатели были 6,44±1,54 и 4,56±1,76 балла (снижение на 29%, р≤0,05).

По опроснику Спилбергера в основной группе наблюдалось более выраженное уменьшение реактивной тревожности по отношению к группе сравнения. Так, в основной группе при 1-м визите средняя балльная оценка составляла 40,28±6,63, при 2-м — 34,07±5,5 (р≤0,05). В группе сравнения при 1-м визите соответствующие показатели равнялись 40,72±6,65 и 41,67±5,53 балла (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р=0,72).

По опроснику качества сна Левина в основной группе отмечалось более выраженное его улучшение, чем в группе сравнения: так, в основной группе при 1-м визите средняя балльная оценка составляла 19,57±3,48, при 2-м — 23,0±1,52 (р≤0,05). В группе сравнения соответствующие оценки были 19,22±1,31 и 21,61±2,3 балла (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р≤0,05). В отношении изменения качества сна по PSQI в основной группе также происходило более выраженное его улучшение, чем в группе сравнения. При 1-м визите в основной группе средняя оценка составляла 6,79±3,75, при 2-м — 3,93±1,86 балла (р≤0,05); в группе сравнения при 1-м визите — 6,11±1,75, при 2-м — 5,5±1,54 балла (однофакторный ANOVA для повторных измерений, р=0,78).

Изучение роли мелатонина в патогенезе хронических болевых синдромов и оценка его эффективности терапии этих состояний проводятся достаточно давно. Так, были получены клинические данные об эффективности мелатонина при кластерных головных болях и мигрени. Имеются данные об его эффективности при фибромиалгии, полученные в ходе открытого рандомизированного исследования [3]. Мелатонин назначался по 3 мг за 30 мин до сна в течение 4 нед. В результате у пациенток отмечались значительное улучшение качества сна и уменьшение количества болевых триггерных точек по сравнению с состоянием до начала лечения. Авторы отметили хорошие результаты в отношении купирования боли, утомляемости и депрессивных симптомов, однако эти изменения не были статистически значимыми. В ходе исследования были изучены результаты применения мелатонина у пациентов с фибромиалгией. В соответствии с дизайном исследования (63 пациентки в возрасте от 18 до 65 лет, исследование проводилось в течение 6 нед), 1-я группа принимала амитриптилин по 25 мг перед сном, 2-я — мелатонин в дозе 10 мг за 30—40 мин до сна и 3-я — амитриптилин в дозе 25 мг и 10 мг мелатонина перед сном. Наиболее эффективной терапия боли оказалась при комбинации мелатонина и амитриптилина. В группе больных, принимавших только мелатонин, эффективность лечения оказалась выше, чем у пациентов, принимавших только амитриптилин [28].

В клиническом исследовании [29], посвященном изучению применения мелатонина при кластерной головной боли, пациенты в параллельных группах получали по 10 мг мелатонина или плацебо перед сном в течение 14 дней. Отмечались статистически значимое уменьшение выраженности болевого синдрома и урежение приступов в группе, принимающей мелатонин, по сравнению с плацебо. Кроме того, была отмечена тенденция к уменьшению потребления анальгетиков в основной группе, однако эти результаты не достигли статистически значимой достоверности. В другом исследовании [30] пациенты с кластерной головной болью получали 2 мг мелатонина, однако существенных улучшений по сравнению с группой плацебо-терапии в отношении болевого синдрома показано не было; наиболее вероятно это связано с низкой дозой применяемого мелатонина.

Имеются данные [31] об использовании мелатонина в терапии мигрени. Его применение у 4 из 6 пациентов привело к уменьшению интенсивности головной боли по утрам уже после 1-го приема, а остальные 2 пациента испытали это облегчение после 3-й дозы препарата; 3 пациента констатировали исчезновение пульсирующего характера боли. Никаких побочных эффектов при приеме мелатонина не наблюдалось. В другом клиническом исследовании [32] с участием 34 пациентов оценивалась эффективность мелатонина для профилактики мигрени. Пациенты получали 3 мг мелатонина за 30 мин до сна; в результате лечения 32 больных через 1 мес терапии отметили уменьшение частоты, интенсивности и продолжительности головной боли.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при добавлении мелатонина к стандартной терапии хронической БС происходят значимые снижение интенсивности боли и уровня тревоги, улучшение настроения и нормализация сна. Возможными механизмами развития положительного эффекта могут быть восстановление циркадианного ритма, нарушенного при хронической боли, улучшение сна, нормализация адаптивных возможностей организма. Обладая анксиолитическим действием, мелатонин способствует снижению уровня тревожности и устранению вегетативных реакций, тем самым повышая болевой порог. Наконец, мелатонин обладает собственным антиноцицептивным действием, опосредованным через мелатониновые рецепторы и ряд нейротрансмиттерных систем, что может быть еще одним объяснением положительного эффекта. В результате проведенного исследования было отмечено, что анальгетический эффект мелатонина наступает несколько раньше, чем нормализация сна; не было выявлено четкой корреляции между сомногенным и анальгетическим действием мелатонина. Эти факты еще раз подтверждают, что помимо комплексного многофакторного анальгетического действия, опосредованного через влияние на другие системы, мелатонин обладает и собственной антиноцицептивной активностью.

Таким образом, в ходе выполненной работы мелатонин (мелаксен) показал хорошие результаты в отношении купирования хронической неспецифической БС: при добавлении мелатонина к стандартной схеме лечения повышается эффективность терапии. Этот факт соответствует данным, полученным в других исследованиях, посвященных использованию мелатонина при болевых синдромах. И хотя в настоящий момент нет оснований считать мелатонин анальгетиком, необходимы новые клинические исследования с целью лучшего понимания механизмов его обезболивающего действия и определения его места в фармакотерапии боли. Учитывая полученные данные об эффективности и безопасности применения мелатонина, он представляется как перспективный лекарственный препарат, который может быть рекомендован как дополнение к существующим схемам комплексной терапии хронической боли.