В соответствии с современными представлениями о цереброваскулярной патологии, выделяют острую (инсульт) и хроническую, которая уже более 50 лет обозначается в нашей стране как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП). ДЭП - хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, проявляющаяся многоочаговым или диффузным поражениями головного мозга и комплексом неврологических и нейропсихологических симптомов [1-3]. Термин ДЭП не имеет зарубежных эквивалентов, что является основанием предлагать его отмену. Возможно, это и оправданно (например, устаревшее понятие «остеохондроз» заменяется современными терминами). На наш взгляд, проблема заключается не в самом термине «ДЭП», ибо он, в отличие от термина «остеохондроз», не указывает на нозологическую принадлежность страдания, являясь групповым понятием, представления о котором постоянно расширяются. Проблема ДЭП заключается в том, что он стал удобным клише для практикующих врачей, а это приводит к гипердиагностике васкулярного фактора и гиподиагностике иных состояний (тревога, депрессия, периферическое головокружение, головная боль напряжения и др.) [4, 5]. Кроме того, гипердиагностика ДЭП способствует полипрагмазии, т. е. в качестве нейропротекторов могут позиционироваться препараты с весьма ограниченными данными по фармакокинетике и механизмам действия и отсутствием достаточных клинических подтверждений эффективности.

Задача современной неврологии - довести до сознания врачей две позиции: 1) уровень современных знаний позволяет использование термина ДЭП как группового понятия (стадия развития какого-либо заболевания, приведшего к церебральной ишемии), которое способствует диагностическому поиску, но не определяет тактику лечения; 2) причинами ДЭП могут быть заболевания сердца, крови, крупных и мелких сосудов, и только установление конкретной причины хронической церебральной ишемии позволит проводить адекватную профилактику прогрессирования заболевания. В перечне патологических состояний, проявляющихся ДЭП, наибольший интерес в настоящее время вызывает группа заболеваний с определенными нейровизуализационными изменениями на МРТ томограммах головного мозга - болезнь мелких сосудов (БМС). В настоящее время не выявлены точные клинико-нейровизуализационные корреляты, изучаются различные механизмы патогенеза заболеваний, эффективность лечения и профилактики

Согласно современным представлениям, в понятие БМС включают лакунарный инфаркт (ЛИ), гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны, микрокровоизлияния, расширение периваскулярных пространств и церебральную атрофию [6]. БМС диагностируется посредством МРТ головного мозга. Часто БМС развивается без грубой клинической симптоматики, но поздние стадии ассоциированы с когнитивным снижением, высоким риском деменции и инсульта. Предполагается, что БМС является частой причиной сосудистой деменции, вносит значительный вклад в развитие сочетанной деменции, а также является причиной почти 50% инсультов [6-10]. ЛИ обычно вызывают мягкий или умеренный неврологический дефицит с низкой ранней летальностью, но могут вызывать и инвалидизирующие симптомы, обусловливать повышенный риск инсульта в дальнейшем или когнитивное снижение, снижение социального функционирования, не объясняемое малым размером инфаркта [11-14].

Есть обоснованное мнение, что болезнь Альцгеймера (БА) и БМС имеют общие факторы риска и вместе приводят к снижению когнитивных функций и развитию деменции [15, 16], а клинические отличия БА от сосудистых когнитивных нарушений или сосудистой деменции остаются расплывчатыми [17, 18].

Острый малый подкорковый инфаркт диагностируют на основании МРТ-признаков недавнего инфаркта в бассейне одной перфорантной артерии с визуализационными признаками или клиническими симптомами повреждения в течение последних нескольких недель [14]. Лакуна, предположительно сосудистой этиологии, определяется как подкорковая круглая или овальная полость, заполненная жидкостью (сигнал идентичен цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)), диаметром 3-15 мм, соответствующая области предыдущего острого мелкого подкоркового инфаркта или кровоизлияния в бассейне одной перфорантной артерии [14].

Гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ) сосудистой этиологии диагностируется на основании аномальных сигналов различных размеров в белом веществе мозга гиперинтенсивного на Т2-взвешенном изображении (Т2-ВИ), без образования полости (сигнал, отличный от ЦСЖ). Если присутствует гиперинтенсивность глубоких отделов серого вещества и ствола мозга, следует использовать собирательный термин «подкорковая гиперинтенсивность» [14].

Расширение периваскулярных пространств представляет собой пространства, заполненные ЦСЖ, расположенные вдоль сосудов в сером и белом веществе и имеющих сигнал, аналогичный ЦСЖ во всех МРТ-последовательностях. Поскольку они следуют вдоль сосудов, то на изображениях могут выглядеть линейно, округло или овально с диаметром обычно не более 3 мм, когда срез перпендикулярен сосуду [14].

Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) - мелкие гипоинтенсивные очаги повреждения, которые видны на Т2-взвешенных градиент-эхо (GRE) или чувствительно-взвешенных последовательностях (SWI). Чаще всего ЦМК локализуются в кортико-субкортикальном переходе, глубинных отделах серого или белого вещества полушарий, стволе мозга и мозжечке. Предполагают, что МРТ-сигнал обусловлен макрофагами, нагруженными гемосидерином в периваскулярной ткани из-за диапедеза крови через стенку сосуда [19-21].

Атрофия головного мозга в контексте БМС - уменьшение объема вещества мозга, не связанное с макроскопическими фокальными повреждениями, такими как травмы или инфаркты. Потеря ткани замещается увеличением периферических (борозды) и центральных (желудочки) пространств ЦСЖ. Потерю ткани в результате изолированного фокального повреждения, такого как корковые инфаркты, легче визуализировать в перекрестных проекциях и не следует смешивать с глобальной или региональной атрофией при диффузных процессах [14].

Целесообразность выделения БМС в отдельную группу обусловлена тем, что профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, одобренная для заболеваний крупных артерий и кардиоэмболий, включающая антитромбоцитарные, антигипертензивные препараты и статины, может оказаться неэффективной для БМС, а интенсивная антитромбоцитарная терапия может быть опасна при БМС из-за увеличения риска кровоизлияний [22]. Потенциальные методы профилактики при БМС могут включать воздействие на эндотелий мелких сосудов, гематоэцефалический барьер (ГЭБ), микроциркуляцию и нейровоспаление. Медленное прогрессирование БМС и хроническое ее течение требуют длительных мероприятий (вмешательств) для лечения. Популяция больных с БМС включает большое число пожилых, принимающих несколько лекарств по иным показаниям (сосудистые, суставные, желудочно-кишечные заболевания), что повышает риск лекарственных взаимодействий и делает предпочтительным одно- или двукратное назначение препаратов. Клинические задачи включают снижение риска первого или повторного инсульта, профилактику когнитивного снижения, физической инвалидизации и психиатрических симптомов. Визуализационные критерии эффективности профилактики включают отсутствие появления новых лакун, ЦМК и атрофии мозга, задержку прогрессирования БМС.

Важным патогенетическим аспектом БМС, определяющим прогрессирование и трудную курабельность, является повреждение артерий, артериол, капилляров и мелких вен головного мозга [6], которое проявляется потерей перицитов, изменением диаметра капилляров, их извилистостью, скручиванием и петлистостью, отеком эндотелия и прилежащих астроцитов. Также происходит истончение базальной мембраны и перикапиллярный фиброз [23]. Эти изменения, кроме нарушения перфузии головного мозга, приводят к нарушению ГЭБ с миграцией протеинов плазмы через поврежденную сосудистую стенку, способствуют нарушению циркуляции межклеточной жидкости в периваскулярных пространствах («заболачивание») и активации макрофагов с развитием местного воспаления [24]. Эти данные требуют осторожного отношения к пептидным нейропротекторам ввиду возможного потенцирования тканевого иммунно-опосредованного воспаления.

Ингибиторы ацетилхолинестеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов мемантин в краткосрочных исследованиях сосудистой деменции продемонстрировали неоднозначные результаты с наличием незначительного эффекта у донепезила, мемантина и галантамина. Хотя пациенты с БМС участвовали в этих исследованиях, их истинное число неизвестно. В отношении галантамина не получено значимых результатов [22]. Эти препараты оказывают положительное влияние на когнитивные функции, но значимых данных по профилактике и лечению БМС не получено.

Антикоагулянты (варфарин, дабигатран, апиксабан и ривароксабан) снижают риск развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Хотя кардиоэмболии не являются частой причиной ЛИ, пациенты с установленным источником кардиоэмболий, перенесшие ЛИ, должны получать профилактическое лечение как и пациенты с иными кардиоэмболическими инсультами. К сожалению, проведенные исследования не дали ответ на результаты исходов в подгруппах пациентов с БМС, а также на когнитивные функции и исходы у пациентов с иными цереброваскулярными болезнями. В исследовании SPIRIT высокие дозы варфарина (МНО 3,0-4,5) были ассоциированы с высоким риском внутричерепных геморрагий, особенно у пациентов с обширной ГИБВ [22].

Изучение стероидных и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) показало, что при их длительном применении побочные эффекты перевешивают возможное защитное действие в отношении церебральных функций. Неселективные НПВС (аспирин, ибупрофен, напроксен) снижают синтез провоспалительных простагландинов, но их осложнениями являются гастроинтестинальные кровотечения. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) повышают риск сосудистых событий. Многие другие препараты также обладают противовоспалительным эффектом, подавляющим клеточный компонент воспаления (активация лейкоцитов, обычно нейтрофилов и моноцитов) и/или растворимых биомаркеров (С-реактивный протеин, цитокины и интерлейкины). К ним можно отнести донаторы оксида азота, простациклин (PGI2), ингибиторы фосфодиэстеразы, статины [22].

Для профилактики повторного ишемического инсульта обычно используют антиагреганты - аспирин, цилостазол, клопидогрель, дипиридамол, трифлузал. Аспирин и клопидогрель расссматриваются как препараты с умеренным антиагрегантным эффектом, а цилостазол, дипиридамол и трифлузал - с мягким [25]. Клопидогрель имеет только антитромбоцитарный эффект, а другие антиагреганты - экстратромбоцитарные эффекты, в частности, влияние на эндотелиальную дисфункцию и активность лейкоцитов и гладкомышечных клеток артерий. Данные рандомизированных исследований подтверждают эффективность антиагрегантов в профилактике повторного инсульта и транзиторных ишемических атак. В большинстве проведенных исследований не указаны различия между пациентами с ЛИ и пациентами с иными подтипами инсульта или результаты не представлены раздельно. Рандомизированное клиническое исследование (SPS3) имело целью изучить эффект антиагрегантов у пациентов с Л.И. Сравнивалась эффективность длительного приема комбинации аспирина и клопидогреля с монотерапией аспирином у 3020 пациентов с подтвержденным МРТ Л.И. Двойная терапия вызывала больше геморрагий и летальных исходов, и исследование было досрочно остановлено. Недостаточное количество положительных данных по антитромбоцитарной профилактике ЛИ соответствует результатам исследований, показавших отсутствие изменений тромбоцитарного гемостаза при БМС [26, 27]. Исследование эффекта антиагрегантов при иных БМС (ГИБВ, лакуны, микрокровоизлияния, атрофия белого вещества) детально не изучены.

Функция ГЭБ нарушается при БМС и метаболических расстройствах (гипергликемия и гипоксия) [28-30]. Повышение проницаемости ГЭБ отмечается уже в среднем возрасте [31] и увеличивается при ГИБВ и ЛИ [14]. В экспериментальных исследованиях показано, что дипиридамол, цилостазол и пентоксифиллин могут модулировать проницаемость ГЭБ, но клинических подтверждений этому нет.

Статины снижают риск первичного и повторного инсульта. Хотя не было широкомасштабных исследований их применения при ЛИ, аторвастатин снижает риск повторного инсульта как при БМС, так и при заболеваниях крупных артерий (исследование SPARCL). Не выявлено влияния симвастатина на когнитивное снижение (исследование HPS), правастатина - на прогрессирование ГИБВ (исследование PROSPER), симвастатин (20 мг в день в течение 24 мес) - на прогрессирование ГИБВ (исследование ROCAS), аторвастатин (80 мг в день в течение 3 мес) - на церебральную вазореактивность и эндотелиальную функцию при остром ЛИ [22].

Артериальная гипертензия - наиболее важный модифицируемый фактор риска развития инсульта и сердечно-сосудистого события при БМС. Исследование SHEP показало эффективность влияния снижения артериального давления (АД) на уменьшение риска развития ишемического инсульта, включая ЛИ. В отличие от антиагрегантной терапии (достаточно двух лет лечения для демонстрации влияния терапии на исходы), может потребоваться более длительное применение антигипертензивных препаратов для установления влияния на снижение риска развития инсульта при БМС. Кроме уровня АД, иные параметры также связаны с риском развития инсульта, когнитивного снижения и инвалидизации: частота сердечных сокращений, пиковое АД и его вариабельность, произведение частоты сердечных сокращений на давление. Антигипертензивные препараты разных классов, вероятно, могут оказывать разный эффект на предупреждение инсульта и кардиоваскулярных событий, но эта информация пока отсутствует [32, 33]. В качестве других возможных фармакологических стратегий рассматриваются возможности применения ингибиторов фосфодиэстеразы, витаминов группы В, фолиевой кислоты, ингибиторов rho-киназы.

Одной из перспективных стратегий является использование флавоноидных гликозидов, обладающих цитопротективным действием на многие ткани. Ведущим препаратом, содержащим эти субстанции, является используемый уже более 50 лет стандартизированный экстракт растения гинкго билоба Egb761. Один из последних обзоров по изучению эффективности EGb761, опубликованный фармакологами университета Толедо, США, где препарат известен как танакан или тебонин, показал высокую эффективность (при когнитивных нарушениях, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях) и безопасность за счет отсутствия гинкголиевых кислот [34]. Отмечается способность EGb761 при церебральной ишемии активировать церебральные стволовые клетки и миграцию их к очагу повреждения, в том числе за счет активации мозгового нейротрофического и сосудистого эндотелиального факторов роста.

Почти двадцатилетний опыт использования EGb761 накоплен в отечественной неврологии. В открытом многоцентровом клиническом испытании эффективности танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности и ДЭП 1 ст. проведено наблюдение 120 пациентов, которые получали танакан по 40 мг 3 раза в день в течение 3 мес [35]. Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что препарат хорошо переносится, не вызывает серьезных побочных эффектов, а его действие начинает проявляться через 2 мес от начала приема и нарастает к концу 3-го месяца лечения. У подавляющего числа пациентов танакан оказывал положительный эффект в виде улучшения самочувствия, положительной динамики при нейропсихологических тестах и нейрофизиологических показателях, по данным количественной оценки электроэнцефалограммы.

Исследование, проведенное в Научном центре неврологии РАН [36], показало высокую эффективность и хорошую переносимость танакана (40 мг 3 раза в день в течение 3 мес), снижение выраженности клинических симптомов болезни вплоть до их полного исчезновения. Нейропсихологическое тестирование показало улучшение внимания, памяти, кинетики, вербальных ассоциаций и счета с наибольшими положительными изменениями речи, памяти и интеллектуальных функций. Положительные изменения зарегистрированы на электроэнцефалограмме (суммарное нарастание мощности α- и θ-частот), а также при регистрации когнитивного потенциала Р300 (уменьшение латентности и увеличение амплитуды). Показана стабильность позитивных изменений на протяжении 12 мес после окончания лечения.

Мультицентровое исследование эффективности танакана при лечении умеренных когнитивных нарушений [37] позволило установить, что его применение приводит к статистически значимому снижению выраженности когнитивных расстройств на начальных стадиях сосудистого и нейродегенеративного поражении мозга.

Двухмесячное лечение танаканом (40 мг 3 раза в сутки) пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, в том числе перенесших ишемический инсульт различной локализации, привело к субъективному улучшению самочувствия у большинства пациентов и объективному улучшению когнитивных функций, оцениваемых по краткой шкале оценки психического статуса, тесту повторения цифр и пробе Шульте, пробе на речевую активность (тест литеральных и категориальных ассоциаций), заучивания 10 слов, запоминания четырех фигур. Также уменьшились выраженность депрессии (шкала Бека) и личностной тревожности (шкала Спилбергера). Танакан хорошо переносился и не вызывал серьезных побочных эффектов в комбинации с антигипертензивными средствами [38].

Наш собственный опыт лечения танаканом пациентов с диабетической энцефалопатией, в патогенезе которой важную роль играет патология мелких сосудов, позволяет сделать вывод о его высокой эффективности, проявляющейся через 1 мес лечения улучшением кратковременной памяти, концентрацией внимания и скорости мышления и нарастающей к 3-му месяцу непрерывного приема [39].

Накопленный разными исследовательскими центрами объем данных о EGb761 позволяет позиционировать его действие как угнетение апоптоза и лигандов апоптоза (Fas mRNA), стабилизацией трансмембранного потенциала митохондрий, активацией метаболизма, увеличением концентрации антиапоптотического Bcl-2 протеина, предупреждением фрагментации ДНК, угнетением продукции цитокинов, включая ФНОα, ИЛ-2, ИЛ-4, интерферон-гамма, активностью в качестве «ловушки» свободных радикалов, активизацией компонентов антиоксидантной защиты (митохондриальная супероксиддисмутаза, гамма-глутамилцистеинсинтетаза, глутатионтрансфераза, НАДФ-дегидрогеназа), усилением индукции транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию антиоксидантных белков, активацией генов, кодирующих белки, определяющие чувствительность клеток к инсулину. Кроме того, EGb761 эффективен в лечении широкого спектра нарушений функций головного мозга - от нейродинамических до дегенеративных, сосудистых и смешанных заболеваний. Основные эффекты связаны с улучшением мозговой циркуляции, активацией функции митохондрий и защитой нервной ткани путем нейропротекции, а профилактический эффект танакана связан с влиянием препарата на сосудистые факторы риска когнитивных расстройств. EGb761 повышает способность к регенерации, поддерживая уровень нейрональной NO-синтазы в нервах. EGb761 подавляет оксидантный стресс и обусловленное им повреждение ДНК эндотелиальных клеток, восстанавливая функцию эндотелия [40, 41].

Термин «ДЭП» является групповым понятием, объединяющим все патофизиологические механизмы хронической церебральной ишемии. Диагноз ДЭП необходимо уточнять указанием причинных нозологических форм кардиальной, васкулярной (в том числе БМС), гематологической или иной патологии для целенаправленной профилактики прогрессирования симптомов. БМС является условно составной частью ДЭП, но ее следует рассматривать отдельно ввиду наличия характерных критериев диагностики, отличий патогенеза и нерешенных вопросов профилактики. EGb761 может рассматриваться как эффективный препарат с мультимодальным (нейро- и васкулопротективный эффект) для пациентов с ДЭП вообще и при БМС в частности.