Ритмы ЭЭГ, изучаемые в рамках связанной с событием (event-related) активностью мозга, приобрели в последнее время большое значение как функциональные блоки сенсорных и когнитивных процессов. В рамках этой парадигмы вызванные ритмы отражают модификацию функционального состояния нейронных сетей, участвующих в реализации когнитивной задачи.

По данным литературы [1], при патологии мозга, особенно у пациентов с когнитивными нарушениями (болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, биполярное расстройство), вызванные ритмы сильно изменяются. При этом изменения затрагивают разные частоты и различные корковые зоны. Так, в нейрофизиологических исследованиях [2—8] рабочей памяти (oddball, Go/No-Go, N-back task парадигмы) у больных шизофренией показано ослабление вызванных ритмов в диапазонах γ-, δ-, θ-, α-частот. Изменения γ-ритма в большей степени затрагивают лобные отделы левого полушария [9], θ-активность больше ослаблена в теменной области левого полушария [10]. Вызванные θ- и β-ритмы снижены по сравнению с контролем в лобных отделах [11]. θ-Активность у больных в процессе распознавания эмоциональных состояний радости и страха снижена в лобных и центральных отделах обоих полушарий [12].

Приведенные данные позволяют предположить, что адекватным нейрофизиологическим коррелятом когнитивных нарушений при шизофрении выступает не характерное локальное изменение определенного вызванного ритма, а частотно-пространственный паттерн изменений. Связь вызванных ритмов ЭЭГ и когнитивных нарушений с клиническими факторами (нозологический, продолжительность и степень прогредиентности заболевания, выраженность позитивных и негативных расстройств) предполагает анализ их влияния на исследуемые паттерны вызванных ритмов [1, 13, 14].

Цель исследования — выявление пространственных паттернов вызванных ритмов ЭЭГ (evoked, event-related oscillations), получаемых в парадигме oddball на целевые стимулы, и изучение их значимости для характеристики больных параноидной шизофренией.

В исследование были включены 21 больной параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10) и 22 здоровых. Все пациенты были праворукими мужчинами в возрасте от 20 до 50 лет без симптомов органического церебрального поражения. Возрастные показатели в группах достоверно различались (р=0,0036): в группе больных средний возраст был 31,1±7,9 года, в группе здоровых — 25,2±4,2 года. Больные с возрастом начала заболевания до 20 лет составили 29%, после 20 лет — 71%, с продолжительностью болезни менее 5 лет — 67%, более 5 лет — 33%.

Клиническая картина заболевания характеризовалась продуктивными психотическими синдромами. Выявлялись синдром психического автоматизма, бред обыденных отношений, параноидно-ипохондрический синдром, редуцированный парафренный синдром. Наряду с ними у больных имелась дефицитарная симптоматика разной степени выраженности, вплоть до выраженного дефекта с преобладанием внушаемости, волевой неустойчивости, регрессом личности.

Заболевание протекало в рамках непрерывного и приступообразно-прогредиентного типов течения шизофрении.

Для детального анализа клинико-электроэнцефалографических соотношений использовали шкалу позитивных и негативных синдромов PANSS (русская версия) [15]. Запись ЭЭГ проводили вне острого психотического состояния.

Во время исследования 18 человек не получали фармакотерапию, 3 — находились на поддерживающем лечении трифтазином.

Для получения вызванных ритмов использовали вероятностный вариант предъявления (oddball парадигма) целевых (тон 2000 Гц, 50 мс, 75 дБ, 20% от общего количества) и незначимых (1000 Гц, 50 мс, 75 дБ, 80% от общего количества) слуховых стимулов, подаваемых через наушники бинаурально с использованием специализированной системы Stim2 («Compumedics NeuroScan»).

ЭЭГ регистрировали в экранированном помещении монополярно от 19 активных электродов, расположенных по международной схеме 10—20 (Fp1, Fp2, F3, F4, С3, С4, Р3, Р4, О1, О2, F7, F8, T3, T4, Т5, Т6, Fz, Cz, Pz). В качестве индифферентного использовали объединенный ушной электрод. Запись осуществляли на нейрофизиологической системе Scan 4.5 («Compumedics NeuroScan»). Фильтры низких частот соответствовали 100 Гц, высоких — 1 Гц, использовали режекторный фильтр 50 Гц.

Вызванную осцилляторную активность, связанную с целевым стимулом, получали с помощью специализированного программного блока (event-related bandpower) системы Scan 4.5. Шаг дискретизации по времени составлял 10 мс, эпоха анализа — 1200 мс (400 мс до стимула и 800 мс после). Записи ЭЭГ подвергали цифровой фильтрации в частотных полюсах δ- (2±1 ГЦ), θ- (5±2 Гц), α- (10±2 Гц), β- (20±5 ГЦ) и γ- (40±5 Гц) ритмов, затем усредняли. Амплитуду вызванной активности оценивали по отношению к предстимульному интервалу. В качестве базовой линии использовали среднее значение потенциалов за 400 мс перед началом эпохи анализа.

На основании группового анализа выявляли динамические максимумы выраженности полос и устанавливали временны́е окна (90 мс для δ-, θ-, α-ритма и 50 мс — для β- и γ-ритмов), в пределах которых определяли средние значения максимумов. По этим данным для каждой частотной полосы отдельно проводили факторный анализ (метод главных компонент с варимакс-ротацией факторов, собственные значения которых были ≥1) 19 исследуемых областей мозга. Выделенные факторы характеризовали паттерны пространственной организации вызванных ритмов ЭЭГ. Затем осуществляли переход к факторному описанию ЭЭГ, для чего вычисляли индивидуальные значения полученных факторов.

Для статистической обработки результатов применяли дисперсионный анализ (ANOVA с повторными измерениями) с использованием многомерного критерия Уилкоксона [16, 17] и корреляционный анализ пакета Statistica 8.0. Дисперсионный анализ проводили по фактору «группа» (здоровые и больные шизофренией). В качестве зависимых переменных в анализ были включены индивидуальные значения факторов, а для оценки влияния на результаты возрастного фактора возраст учитывался как ковариата. Статистическую значимость различий определяли по критерию наименьшей значимой разности (LSD-тест) апостериорных сравнений. В группе больных исследовали связь вызванных ритмов с суммарными и конкретными оценками позитивных (7 показателей) и негативных (7) симптомов шкалы PANSS и их композитным индексом.

Группу здоровых характеризовало наличие в динамике вызванных ритмов отчетливо выраженных и топографически локализованных максимумов (рис. 1): для δ-ритма с латентностью 374 мс в теменной сагиттальной (область Pz), θ-ритма — 330 мс в лобной сагиттальной (Fz), α-ритма — 143 мс в центральной сагиттальной (Cz), β-ритма — с максимумом 77 мс в центральной сагиттальной (Cz) и 176 мс в лобно-центральной сагиттальной (Cz, Fz); γ-ритм с латентностью 44 мс являлся генерализованным с нечетким преобладанием в лобных областях (Fz).

В группе больных шизофренией (см. рис. 1) латентности динамических максимумов и их пространственное распределение в большинстве случаев существенно не отличались от нормы. Только в диапазоне γ-ритма у больных выявлялся второй более поздний максимум с латентностью 143 мс и преимущественной локализацией в лобных отделах. По данным анализа средних значений максимумов, основной тенденцией групповых различий являлось ослабление вызванных ритмов у больных шизофренией по сравнению с нормой. Однако различия достигали статистической значимости только для δ-и θ-ритмов в зонах максимальной выраженности — в отведениях Pz для δ-ритма (р=0,010060) и Fz для θ-ритма (р=0,000044).

При корреляционном анализе (критерий Спирмена) были выявлены единичные достоверные связи вызванных ритмов с симптомами шкалы PANSS: θ — с притупленным аффектом (Н1, –0,496, p<0,05) и β-ритм с латентностью 77 мс — с концептуальной дезорганизацией (П2, –0,439, p<0,05). Усилению клинических симптомов соответствовало снижение показателей ЭЭГ.

Факторный анализ позволил редуцировать исходное описание большинства вызванных ритмов (δ-, θ-, α-, β- и γ-ритмы с латентностью 143 мс) по 19 корковым зонам до 3—4 независимых интегральных факторов, объясняющих 82—90% общей дисперсии признаков (рис. 2). Структура факторов характеризовала особенности (независимые аспекты) пространственной организации каждого из ритмов, подчеркивая различия реакций на целевой стимул разных областей мозга и полушарий. Факторизация γ-ритма с латентностью 44 мс выявила один фактор с собственным значением 88%, что подтвердило генерализованный, пространственно малодифференцированный характер этого вызванного ритма.

При дисперсионном анализе (ANOVA с повторными измерениями) факторного описания исследуемых групп были выявлены четыре статистически значимых фактора, статистические показатели которых приведены в табл. 1. По этим данным, группу больных параноидной шизофренией отличало от здоровых ослабление вызванной активности в δ-диапазоне (фактор 1) c преимущественной локализацией различий в задних отделах мозга (O1, O2, P3, P4, T5, T6, Cz, Pz), в θ-диапазоне (факторы 1 и 3) с преобладанием межгрупповых различий в лобно-центральных зонах правого полушария (Fp2, F4, F8, C4) или задних отделах билатерально (O1, O2, P3, P4, Pz) и в α-диапазоне (фактор 3) — в задних отделах левого полушария (O1, T5). Наиболее существенные межгрупповые различия (р=0,0005) были обнаружены для снижения у больных вызванного θ-ритма в задних отделах мозга (фактор 3).

Повторный дисперсионный анализ с использованием в качестве ковариаты возраста показал близкую к достоверной (р=0,0505, см. табл. 1) связь возраста с фактором 1 вызванного δ-ритма. Отрицательная корреляция этих показателей свидетельствовала, что наблюдаемое у больных снижение вызванного δ-ритма в задних отделах мозга существенно определяется также более высоким, чем в группе здоровых, возрастом.

При непараметрическом корреляционном анализе (критерий Спирмена) не было выявлено достоверных корреляций суммарных показателей шкалы PANSS (выраженность позитивных и негативных симптомов, композитный индекс) с факторным описанием вызванных ритмов ЭЭГ. В то же время в отношении отдельных симптомов такие корреляции были обнаружены (табл. 2). Таким продуктивным симптомам, как концептуальная дезорганизация, соответствовало снижение вызванного β-ритма с латентностью 176 мс (фактор 3) в височных отделах (Т3, Т5) левого полушария, галлюцинации (симптом П3) — усиление θ-ритма (фактор 2) в лобных и височных отделах левого полушария (Fp1, F7, T3, T5), возбуждение (симптом П4) — усиление β-ритма с латентностью 77 мс (фактор 2) в лобных отделах больше левого полушария (Fp1, Fp2, Fz, F3, F7). Негативным симптомам (пассивно-апатическая социальная отгороженность Н4 и нарушения абстрактного мышления Н5) соответствовало снижение вызванного β-ритма с латентностью 77 мс (фактор 4) в лобно-центральных отделах правого полушария (F4, C4), а стереотипности мышления (симптом Н7) — усиление более позднего β-ритма (с латентностью 176 мс, фактор 3) в височных отделах левого полушария (T3, T5) и усиление γ-ритма с латентностью 44 мс (фактор 1) генерализованно во всех зонах коры.

Как следует из приведенных данных, в межгрупповых различиях у здоровых и больных шизофренией основную роль играют низкочастотные ритмы (δ, θ), преимущественно затылочно-теменной локализации, а связь с симптомами шкалы PANSS у больных обнаруживают высокочастотные ритмы β- и γ-диапазонов, преимущественно в лобных корковых зонах.

Исследовательский интерес к вызванным ритмам ЭЭГ обусловлен их связью с когнитивными процессами (перцепция, внимание, рабочая память, принятие решения), у больных шизофренией.

Существуют различные подходы и методические приемы выделения вызванных ритмов ЭЭГ. Проведенные нами эмпирические наблюдения вызванных ритмов у здоровых и больных шизофренией показали, что их индивидуальные латентности и пространственное распределение достаточно устойчивы, в связи с чем могут быть изучены по данным группового анализа. Результаты настоящего исследования подтвердили данное предположение, выявив в каждом частотном диапазоне вызванные ритмы с отчетливой временно́й динамикой.

По данным литературы [18—20], δ- и θ-ритмы характеризуют процессы, связанные с целевым стимулом, — его идентификацию, формирование следа памяти, исключение незначимой информации, принятие решения. При этом δ-ритм развивается позже и топографически сдвинут больше к задним отделам мозга, а θ-ритм предшествует ему и регистрируется более фронтально [21, 22]. Полученные результаты согласуются с приведенными данными. Высокочастотные ритмы (β, γ) также модулируются в парадигме вероятностного выбора, но их функциональное значение связывается как с сенсорными [23] (ранние ритмы с латентностью до 150—200 мс), так и когнитивными процессами (более поздние ритмы). В нашем исследовании выявлен только ранний компонент этих ритмов, отражающий преимущественно сенсорные процессы.

У здоровых и больных шизофренией временна́я структура вызванных ритмов оказалась близкой, что позволило исследовать межгрупповые различия ритмов на основании средних значений полос в районе максимумов их выраженности. Была выявлена основная тенденция межгрупповых различий в виде ослабления вызванных ритмов у больных шизофренией, достигающая статистической значимости по δ- и, более существенно, θ-ритму. Преимущественная дифференциальная значимость этих ритмов подчеркивается другими авторами [18—20], тогда как для остальных — данные литературы менее однозначны. Вариабельность вызванных ритмов в области их максимальной выраженности оказалась мало связанной с клиническими характеристиками состояния больных по шкале PANSS.

В соответствии с основанным на данных литературы предположением о роли различных областей мозга для характеристики когнитивных нарушений оказались важными результаты факторизации вызванных ритмов по 19 исследованным зонам коры. Были установлены неоднородность пространственных показателей вызванных ритмов и наличие в каждом из них самостоятельных (независимые) паттернов внутри- и межполушарной особенностей ЭЭГ. Это указывало на недостаточность исследования вызванных ритмов в зонах их максимальной выраженности; и для полной характеристики клинико-электрофизиологических соотношений целесообразен учет особенностей их пространственных паттернов. В частности, было установлено, что для характеристики межгрупповых различий наибольшее значение имеет вызванная активность в θ-диапазоне с локализацией в теменно-затылочной области (статистически наиболее значимый показатель) и лобно-центральных отделах правого полушария. Вызванная активность в δ-диапазоне, преимущественно с теменно-затылочной локализацией, связана не только с межгрупповыми различиями, но и возрастом обследуемых. Оба фактора однонаправленно влияли на этот ритм, снижая его мощность. Вызванная α-активность в задних отделах левого полушария достоверно отличала группы, тогда как в зоне максимальной ее выраженности (Cz) различия не достигали статистической значимости.

Учет пространственных особенностей вызванных ритмов позволил установить ЭЭГ корреляты для клинических показателей состояния больных шизофренией — как позитивных, так и негативных симптомов шкалы PANSS. При этом не было выявлено зависимости направленности динамики вызванных ритмов от характера клинических симптомов — позитивные и негативные симптомы обнаруживали как положительные, так и отрицательные корреляции с вызванными ритмами. При наличии существенных различий между пространственными паттернами ритмов их объединяли общая тенденция локализации наиболее выраженных изменений во фронтальных зонах коры и участие в коррелятах высокочастотных (β-, γ-) диапазонов, латентности которых (до 200 мс) соответствовали раннему постстимульному периоду, связанному с идентификацией и распознаванием сигнала.

Полученные данные позволяют предположить, что у больных параноидной шизофренией нарушения охватывают вызванные ритмы всех (δ-, θ-, α-, β-, γ-) частотных диапазонов ЭЭГ, свидетельствуя о множественном характере когнитивных дисфункций. Преимущественная связь вызванных θ- и δ-ритмов с вниманием, обработкой информации и принятием решения [19, 21, 22] указывает в первую очередь на дефицитарность этих функций у больных параноидной шизофренией. Корреляции α-ритма с рабочей памятью [24, 25] могут свидетельствовать о ее нарушении у больных. Связь высокочастотной активности с перцепцией и сенсорными процессами [21] позволяет с учетом полученных результатов считать, что нарушение сенсорных процессов у больных находится в зависимости от выраженности позитивных и негативных расстройств.

Таким образом, в парадигме вероятностного предъявления (oddball paradigm) связанные с целевым слуховым стимулом вызванные ритмы δ-, θ-, α-, β-, γ-диапазонов обнаруживают различия пространственной организации, отражающие межгрупповые особенности вызванной активности у здоровых и больных параноидной шизофренией и коррелирующие с клиническими симптомами шкалы PANSS. В дифференциации групп обследованных основную роль играет вызванный θ-ритм затылочно-теменной локализации. δ-Ритм затылочно-теменных областей наряду с межгрупповыми различиями связан с возрастным фактором. Суммарная оценка клинического состояния больных по шкале PANSS (суммарный балл выраженности позитивных и негативных симптомов, композитный индекс) не имела достоверных связей с вызванными ритмами. Достоверные корреляции свойственны конкретным позитивным и негативным симптомам этой шкалы и отражают преимущественно особенности вызванных β- и γ-ритмов в лобных отделах мозга.

Работа выполнена при поддержке фонда РГНФ, проект № 16−06−00117.

Конфликт интересов отсутствует.