Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — это хроническое заболевание, ведущее к сосудистым осложнениям, которые ухудшают качество жизни и повышают уровень смертности. Для предотвращения этих нежелательных явлений необходимо в первую очередь достичь индивидуальных целевых значений уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) [1]. Вместе с тем для ранней диагностики, прогнозирования течения и оптимизации лечения СД2 следует учитывать и другие факторы риска. В последние годы нарушения сна рассматривают как потенциально модифицируемый фактор, влияющий на риск возникновения СД2 и его дальнейшее течение. По данным японского регистра The Fukuoka diabetes registry, длительность сна менее 5,4 ч и более 8,5 ч связана с достоверно более высоким уровнем HbA_1c, независимо от других факторов [2].

Низкая длительность сна обычно обусловлена добровольным ограничением его времени или инсомнией. Длительный сон в норме присущ так называемым long-sleepers, т. е. индивидуумам, физиологически склонным ко сну более 8 ч, доля которых в популяции составляет около 2%. Однако значительно чаще чрезмерно длительный сон является симптомом заболеваний. Одна из наиболее распространенных патологий, ведущих к гиперсомнии, — это синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС).

При СОАС у пациента возникают повторяющиеся остановки дыхания во сне, вызванные механической обструкцией верхних дыхательных путей. Дефицит кислорода ведет к периодической (интермиттирующей) гипоксии. Обструкция прекращается за счет рефлекторного усиления дыхательных движений, однако на этом фоне происходит активация центральной нервной системы, обусловливающая фрагментацию сна и разрушение его нормальной архитектуры. Сон пациента теряет в качестве и компенсаторно становится более длительным. У таких больных развиваются избыточная дневная сонливость, вялость, снижение когнитивных функций и другие симптомы. Еще одно следствие апноэ — стрессовая активация симпатической нервной системы, которая ведет к выбросу адреналина, кортизола и других гормонов, оказывающих контринсулярное действие, а также вызывающих снижение чувствительности к инсулину без его компенсаторной выработки [3]. СОАС — не единственная, но самая распространенная причина периодической гипоксии. Обструкцию дыхательных путей можно предотвратить при помощи терапии с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях (СиПАП-терапия). СиПАП-терапия позволяет избавиться от симптомов СОАС, снизить риск инсульта, улучшить качество жизни пациентов [4].

Есть основания полагать, что СОАС у больных СД2 встречается чаще, чем в общей популяции, возможно, за счет высокой распространенности ожирения, особенно висцерального [5, 6]. Показано, что по мере возрастания индекса окружность талии/окружность бедер, т. е. по мере централизации ожирения, возрастает и индекс десатурации (ИД) [7].

По данным крупного метаанализа, включившего 36 когортных исследований (1 061 555 участников), отношение шансов (ОШ) наличия СОАС при СД2 составило 2,02 (1,57—2,61). Кроме того, были проанализированы признанные ранее факторы риска СД2: ожирение — ОШ около 2,99, СД в семейном анамнезе — ОШ 2,33, дефицит физической активности — ОШ 1,20 [8]. Таким образом, вклад СОАС в заболеваемость СД2 сопоставим с традиционными факторами риска. Результаты другого исследования показали, что хроническая периодическая гипоксия способна нарушать углеводный обмен [9], однако механизмы этого процесса изучены недостаточно. Неизвестно, как именно СОАС влияет на контроль гликемии у больных СД2, а также насколько часто СОАС встречается у пациентов с недостаточным контролем заболевания.

Цель настоящего исследования — оценка возможной связи между периодической гипоксией и концентрацией HbA_1c у пациентов с недостаточным контролем СД2, несмотря на ранее назначенную сахароснижающую терапию.

В скрининге участвовали 205 больных СД2, наблюдавшихся амбулаторно или поступивших на стационарное лечение в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (Москва) в период с 2011 по 2014 г., из которых 183 соответствовали критериям включения. Критериями включения явились: уровень HbA_1c ≥7% на фоне ранее назначенной сахароснижающей терапии и согласие на участие в исследовании. В качестве критериев исключения были: ранее инициированная СиПАП-терапия, подозрение на центральный генез апноэ во сне, уровень гемоглобина в общем анализе крови менее референтных значений, скорость клубочковой фильтрации по MDRD (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м², беременность, лактация, хроническая дыхательная или сердечная недостаточность, злоупотребление алкоголем. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 1 от 12.01.11), все пациенты подписали информированное согласие.

После первичной консультации все пациенты заполняли опросники и прошли обследование. В 1-ю группу вошли пациенты с ИД <15 (n=104), во 2-ю — с ИД ≥15 (n=79, 43%). ИД 15 эпизодов в час был выбран как точка разделения, поcкольку именно для этого значения выявлены приемлемые показатели чувствительности (93,5%) и специфичности (91%), которые являются более точными, чем для ИД ≥5 и ИД ≥10 [10]. Кроме того, показатель ИД ≥15 использовался в исследованиях с похожим дизайном, в частности в работе M. Torella и соавт. [11], и в крупных когортных исследованиях [12]. Использование единой точки разделения упрощает последующий анализ данных.

У всех пациентов фиксировали антропометрические данные и проводимую на момент обследования фармакологическую терапию. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). При сборе анамнеза отдельное внимание обращали на то, проходил ли пациент ранее сомнологическое обследование и устанавливался ли ему диагноз СОАС. Артериальное давление (АД) измеряли после 5 мин покоя однократно на каждой руке, за итоговое значение брали среднее между измерениями. За повышенные принимали значения систолического АД выше 140 мм рт.ст. и диастолического АД выше 80 мм рт.ст. Состояние углеводного обмена оценивали по уровню HbA_1c, липидного обмена — по уровням общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Субъективное качество сна оценивали при помощи Питтсбургского опросника качества сна (Pittsburg Sleep Quality Index — PSQI) [13], субъективную дневную сонливость — по Эпвортской шкале сонливости (Epworth Sleepiness Scale — ESS) [14], риск наличия СОАС — по Берлинскому опроснику (Berlin Questionnaire — BQ) [15].

Объективные характеристики ночного дыхания определяли в рамках трехканального ночного респираторного мониторинга при помощи аппарата ApneaLink («ResMed», США), производящего запись носового дыхания, насыщения гемоглобина кислородом (SpO₂) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ данных записи проводили в программной среде ApneaLink 9.2. Запись анализировали в автоматическом режиме, затем вручную. Исследования не проводили одновременно с мониторированием АД или контролем гликемии в 03:00 и 06:00, в связи с ухудшением сна больных в результате этих процедур. При длительности записи менее 4 ч исследование повторяли или данные пациента исключались из выборки. Эпизод десатурации регистрировали при условии снижения базового уровня SpO₂ ≥4%. Также фиксировались дыхательные расстройства при совпадении десатурации с задержкой дыхания не менее чем на 10 с (апноэ) или сокращением амплитуды кривой интенсивности дыхания на 50% и более продолжительностью не менее 10 с (гипопноэ). Индексы апноэ/гипопноэ (ИАГ) и десатураций рассчитывали как отношение суммарного количества апноэ и гипопноэ или эпизодов десатурации ко времени записи, выраженному в часах. На основании клинической симптоматики и уровней ИАГ в 5—14, 15—29 и 30 и более эпизодов в час устанавливался предварительный диагноз СОАС легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Для определения нормальности распределения переменных использовали тест Шапиро—Уилка. Переменные с нормальным распределением были выражены как среднее со стандартным отклонением, сравнительный анализ проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Переменные с ненормальным распределением были выражены как медианы с интерквартильным размахом, сравнительный анализ осуществляли с помощью критерия Манна—Уитни. Категориальные переменные были выражены как частота (%), сравнительный анализ проводился с помощью теста Фишера или критерия χ² Пирсона. Результаты расценивали как статистически значимые при p<0,05. Поскольку ИМТ как признак избыточной массы тела и ожирения связан и c повышенным риском СОАС, и с повышенным риском недостаточного контроля гликемии, для его учета была построена дополнительная модель. Для расчетов применяли программу SPSS версии 22.0.

Демографические и антропометрические данные, а также данные обследования представлены в табл. 1. Возраст, гендерное соотношение и длительность диабета между группами значимо не отличались. Лишь в единичных случаях пациенты ранее проходили сомнологическое обследование. У пациентов во 2-й группе оказались статистически значимо выше величины ИМТ и HbA_1c. В других биохимических параметрах различий не обнаружилось. Из трех предложенных опросников только при анализе результатов BQ выявили значимое отличие между группами.

Всем пациентам 2-й группы был выставлен предварительный диагноз «расстройство дыхания во сне»: в 53 (67%) случаях — СОАС тяжелой степени, в 23 (29%) — средней степени тяжести, у 3 (4%) пациентов требовалось исключить нарушения дыхания центрального генеза. Избыточная дневная сонливость у больных с СОАС наблюдалась только в 32% случаев.

Чтобы оценить вклад гипоксии и других факторов в нарушение углеводного обмена, HbA_1c описали как двоичную переменную с точкой разделения 8,7% — медианой HbA_1c в обследованной выборке. Периодическая гипоксия с ИД ≥15 оказалась независимым предиктором HbA_1c >8,7% по данным однофакторного анализа (табл. 2) и в модели с поправкой на ИМТ: ОШ 2,40; ДИ 1,21—4,95; p=0,021.

Согласно полученным данным, у 43% больных СД2 с недостаточным контролем гликемии отмечается периодическая гипоксия во время ночного сна. Она находится в статистически значимой связи с худшим контролем гликемии, независимой от ИМТ. Возможно, ИМТ отражает выраженность ожирения, которое не является единственным фактором риска периодической гипоксии и СОАС. Частота и тяжесть эпизодов дыхательных нарушений и гипоксии зависят также от строения лицевого скелета, состояния верхних дыхательных путей и других особенностей [16]. Следовательно, гипоксия может быть промежуточным звеном между контролем гликемии и констелляцией факторов, ведущим из которых является ожирение. В пользу этой гипотезы говорят данные о связи гипоксии с инсулинорезистентностью у больных с СОАС без ожирения и диабета [17].

Распространенность периодической гипоксии составила 43% и была несколько выше, чем в исследованиях других авторов [11], скорее всего, в силу большего среднего ИМТ в описываемой выборке. В большинстве случаев гипоксия вызвана СОАС, но сравнивать распространенность СОАС при СД2 и в общей популяции сложно, потому что относительно последней нет окончательного консенсуса. В начале 90-х годов, используя как критерии СОАС ИАГ ≥5 эпизодов в час вкупе с дневной сонливостью, указывали на распространенность СОАС на уровне 9% у женщин и 24% у мужчин [18]. Однако в 2015 г. R. Heinzer и соавт. [12] опубликовали результаты крупного когортного исследования HypnoLaus. В рамках этого исследования пациентам проводили полисомнографию на дому, т. е. без наблюдения медицинского персонала во время записи. Авторы использовали критерии Американской академии медицины сна (AASM), опубликованные в 2013 г. [19]. Опираясь исключительно на ИАГ ≥15 эпизодов в час у пациентов старше 40 лет, авторы установили распространенность СОАС на уровне 49,7% у мужчин и 23,4% у женщин. Используя определение СОАС, включающее избыточную дневную сонливость, т. е. 10 баллов и более по ESS и ИАГ ≥5 эпизодов в час, авторы получили другие результаты: 12,5% у мужчин и 5,9% у женщин. Вопрос о том, какие критерии более корректны, остается открытым — без этого нельзя определиться и с тем, чаще ли больные СД2 страдают от СОАС. В литературе недостаточно публикаций о распространенности периодической гипоксии.

Данные об охвате пациентов сомнологической помощью достаточно типичны. По данным французского исследования ENTRED, среди 3894 больных СД2 у 16% отмечались признаки СОАС, при этом лишь 8,5% из них были обследованы, а 4,2% получали терапию неинвазивной вентиляцией [20]. В настоящем исследовании только 15 (8,2%) пациентов ранее проходили мониторирование функции сна. В 3 случаях это была полисомнография, в остальных 11 случаях — респираторный мониторинг или пульсоксиметрия. Все эти пациенты постоянно проживают в Москве или Московской области. Больные из регионов РФ остаются недостаточно охваченными сомнологической помощью.

Во 2-й группе 4 пациентам ранее был установлен диагноз СОАС, 3 из них рекомендована СиПАП-терапия, 1 приобрел аппарат, но не пользовался им. Остальные 2 не приобрели аппараты из-за их высокой рыночной стоимости. Описанная ситуация достаточно типична для стран, в которых сомнология не признается отдельной медицинской специальностью, а страховые компании не производят выплаты за обследование и СиПАП-терапию. Однако экономически это проигрышная стратегия, поскольку СиПАП-терапия значительно снижает вероятность сердечно-сосудистых катастроф, заведомо более разорительных. Несмотря на это, сомнологическая помощь в РФ развивается при ограниченной государственной поддержке.

Скрининг периодической гипоксии и СОАС можно вести с помощью опросников. Однако не существует опросника, который подходил бы всем клиническим субпопуляциям больных. В частности, опросник STOP-BANG зарекомендовал себя как метод предоперационного скрининга СОАС [21] и скрининга в общей популяции при условии коррекции точки разделения [22].

Согласно результатам исследования, группы не отличались по шкале ESS. Формально это неожиданный результат, поскольку дневная сонливость, по некоторым классификациям, — обязательный признак СОАС. На практике у многих больных СД2 значительные нарушения дыхания во сне не сопровождаются дневной сонливостью. Также в ряде случаев пациенты не могут адекватно оценить свою склонность ко сну. Для объективной оценки этого показателя необходимо использовать множественный тест латентности сна (МТЛС), который по трудоемкости сопоставим с полисомнографией. Кроме того, сонливость у больных СД2 без апноэ может быть связана с депрессией, тревожностью, вторичной инсомнией при нейропатии и другими причинами. Все это делает ESS недостаточно чутким для скрининга СОАС при СД2.

Данные PSQI (опросник, изначально разработанный для нужд психиатрии [13] и нацеленный на психогенные и нейрогенные нарушения сна) в выборке не отличались между группами, значение PSQI ≥5 не являлось предиктором худшего контроля гликемии. Хотя K. Knutson и соавт. [23] показали связь между PSQ I≥5 и повышением HbA_1c, результаты настоящего исследования и работы M. Torella и соавт. [11] не повторяют их данные. Кроме того, PSQI — наиболее длинный и трудоемкий для обсчета опросник, что снижает его ценность для скрининга.

Отличие групп по BQ оказалось статистически значимым. Однако 46% пациентов из 1-й группы также оказались в группе риска СОАС. Скорее всего, так произошло потому, что в BQ есть вопросы о наличии артериальной гипертонии и повышения ИМТ. Эти проблемы среди больных СД2 встречаются намного чаще, чем в общей популяции, что и приводит к частым ложноположительным результатам.

Формально BQ является более эффективным инструментом скрининга СОАС у больных СД2, но в классической модификации обладает недостаточной специфичностью для этой популяции.

Анализ литературы показал, что на сегодняшний день нет ни одного опросника для скрининга СОАС, валидизированного для больных С.Д. Анализ результатов трех использованных тестов показывает, что ни один из них не является удовлетворительным. Следовательно, нет оснований предпочитать их расширенному сбору анамнеза. В дальнейшем необходимо либо модифицировать существующие тесты, либо полностью отказаться от анкетирования в пользу скрининга с помощью устройств категории IV по классификации AASM [30]. Схожей позиции придерживаются K. Westlake и соавт. [24]. Это особенно актуально, поскольку, согласно рекомендациям International Diabetes Federation, врачам, занимающимся лечением CД, целесообразно внедрять методики диагностики нарушений дыхания во сне в свою практику [25].

Можно ли ставить диагноз СОАС на основе трехканального исследования? Строго говоря, нет, однако ApneaLink обладает высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с полисомнографией, золотым стандартом в диагностике СОАС. В одном исследовании сравнили ИАГ и ИД у пациентов (n=50±11,8) со средним возрастом 50 лет и средним ИМТ 27,9±4,8 кг/м² по результатам лабораторной полисомнографии и ApneaLink в домашних условиях. Коэффициент корреляции Пирсона между ИАГ полисомнографии и ИАГ ApneaLink составил 0,978 (p<0,001), а между ИАГ полисомнографии и ИД ApneaLink — 0,895 (p<0,001). Чувствительность и специфичность при ИАГ ≥10 составили 0,977 и 1,0 соответственно, а при ИАГ ≥20 — 0,969 и 1,0 соответственно [26]. Сопоставимые результаты были получены и в других работах [10, 27]. В связи с тем, что в описанной выборке широко представлены больные морбидным ожирением, немаловажной была проблема валидации ApneaLink в этой популяции. При обследовании 105 пациентов со средним возрастом 44,3±11,4 года и средним ИМТ 43,5±5,6 кг/м² чувствительность и специфичность ApneaLink по сравнению с полиграфией (Embletta) для ИАГ ≥5 составили 93 и 71% соответственно, а для ИАГ ≥15 — 94 и 94% соответственно [28]. Это позволяет ставить диагноз при наличии соответствующей клинической картины и принимать решение об инициации СиПАП-терапии.

У настоящего исследования есть ряд ограничений. Во-первых, в нем принимали участие в основном пациенты, проходившие амбулаторное и стационарное лечение в специализированном эндокринологическом стационаре, который сталкивается с достаточно тяжелыми случаями С.Д. Это не позволяет с уверенностью экстраполировать полученные данные на всю популяцию больных СД2. Во-вторых, поскольку дизайн исследования подразумевал однократный сбор данных, нельзя делать какие-либо выводы о направленности взаимосвязи между периодической гипоксией и гликемией. Большинство опубликованных по теме работ предполагает, что СОАС нарушает углеводный обмен, однако нельзя исключить и двунаправленного воздействия. Например, установлен факт большей распространенности апноэ во сне на фоне диабетической автономной нейропатии [29] предположительно за счет нарушения центральной регуляции дыхания и деятельности мускулатуры верхних дыхательных путей. В-третьих, аппарат, который использовали в качестве основного диагностического инструмента, относится к Категории IV методов по классификации AASM [30]. Следовательно, распространенность СОАС в представленной выборке может быть ниже реальных значений, однако в основном за счет невыявленных случаев СОАС средней тяжести, оказавшихся в группе ИД <15. Однако во всех случаях (n=27), когда после участия в исследовании пациенты проходили также полисомнографию или респираторную полиграфию, расхождения в ИАГ оказывались незначительными и диагноз (в частности, степень тяжести заболевания) подтверждался. Более широкое использование полисомнографии позволило бы уточнить, являются ли нарушения углеводного обмена прямым следствием гипоксии или скорее возникают из-за фрагментации сна. Наконец, представленные данные о характеристиках АД и липидного профиля в выборке могут быть искажены, поскольку не были дифференцированы разные варианты проводимой антигиперлипидемической и антигипертензивной терапии.

Полученные данные и анализ литературы показывают, что представления о патогенезе, диагностике и лечении СОАС, которые сложились в процессе работы с общей популяцией, часто переносят на больных СД2. Такой перенос безоснователен, поскольку не подкреплен достаточным количеством исследований. Существующие скрининговые инструменты необходимо отдельно валидизировать для больных диабетом. Это касается не только анкет, но и инструментального скрининга. Паттерны дыхания больных СД2 имеют свои особенности, которые необходимо изучить и учитывать при анализе результатов скрининга [31].

СОАС успешно лечится при помощи СиПАП-терапии, которая улучшает качество жизни и полностью избавляет от риска смерти от острых сердечно-сосудистых осложнений [32]. У больных СД2 СиПАП снижает ночные и постпрандиальные пики гликемии [33], однако влияет ли терапия на инсулинорезистентность и концентрацию HbA_1c, до сих пор окончательно не известно, как не ясно и в какой мере СиПАП влияет на смертность при СД2. Это знание поможет принимать решение о начале СиПАП-терапии в случае СОАС средней степени тяжести. В целом СОАС следует рассматривать как часть континуума патологических состояний, в основе которых лежит преходящая несостоятельность функциональной системы дыхания во время сна. Это позволит отойти от сложившегося одномерного подхода, персонализировать диагностику и лечение.

Среди больных СД2 с недостаточным контролем гликемии на фоне сахароснижающей терапии 43% страдают от периодической гипоксии, возникающей преимущественно в рамках СОАС. Периодическая гипоксия является независимым от ИМТ предиктором недостаточного контроля гликемии. Ни один из трех опросников (PSQI, ESS, BQ) нельзя признать удовлетворительным для скрининга СОАС у больных СД2. Такой скрининг предпочтительнее проводить с помощью мониторинговой компьютерной пульсоксиметрии или других устройств IV категории по классификации AASM. Требуются дальнейшие исследования для оценки возможностей СиПАП-терапии в комплексном лечении СД2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.