Наиболее изученным и понятным механизмом нейродегенерации при болезни Паркинсона (БП) является потеря дофаминергических нейронов черной субстанции и их проекций на стриатум, приводящая к нарушению инициации и контроля произвольных движений и обусловливающая проявление основных симптомов паркинсонизма (гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральные нарушения). Помимо двигательных, для БП характерен широкий спектр немоторных проявлений (когнитивные, аффективные, психотические, вегетативные, сенсорные, нарушения сна), возникновение которых во многом вызвано недофаминергическими патогенетическими механизмами, связанными с гибелью адренергических, серотонинергических и других нейронов и формированием полимедиаторного дисбаланса [1]. В настоящее время терапия БП основывается на компенсации дофаминергического дефицита, остальные патогенетические механизмы мало изучены, соответственно, новые терапевтические направления только начинают разрабатываться.
Стратегия борьбы с БП включает комплексный подход с использованием лекарственных и нелекарственных методов (медико-социальная реабилитация, лечебная физкультура, нейрохирургия), каждый из которых имеет безусловную ценность. Основными направлениями фармакотерапии являются: нейропротективное лечение — предотвращение гибели клеток и замедление скорости нейродегенерации; симптоматическая терапия — коррекция двигательных и немоторных проявлений БП.
Нейропротективная терапия увеличивает резистентность, повышает выживаемость и восстанавливает функции поврежденных клеток, ее назначение целесообразно при первых признаках заболевания. Это наиболее важное направление в лечении БП, однако до настоящего времени доказательств нейропротективного действия ни для одного препарата in vivo не получено, и речь идет лишь о предполагаемых нейропротективных свойствах, обнаруженных in vitro. Среди препаратов, применяемых при БП, такими свойствами обладают агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) и другие антиоксиданты (токоферол, тиоктовая кислота, глутатион, дефероксамин) [2]. На стадии разработки находится генная терапия нейродегенеративных заболеваний, на которую возлагаются большие надежды [3].
Симптоматическая терапия проводится за счет коррекции биохимического дисбаланса, прежде всего — дофаминергического дефицита, и в основном направлена на коррекцию двигательных симптомов. На сегодняшний день имеется довольно большой арсенал дофаминергических препаратов, механизмы действия которых перечислены в табл. 1 [4]. Кроме того, применяются холинолитические средства, которые уменьшают свойственное для БП повышение активности холинергических систем (циклодол, акинетон), а также средства, снижающие активность глутаматергической системы (амантадин).
Лечение немоторных симптомов БП мало разработано, хотя в последнее время им стали уделять повышенное внимание, поскольку на фоне успешного лечения моторных расстройств и увеличения продолжительности жизни пациентов немоторные проявления стали более заметны и актуальны. Разработан ряд рекомендаций по лечению немоторных расстройств [5]. Ведутся исследования новых лекарственных средств: пимавансерина (в качестве антипсихотического средства в БП) [6], обратного агониста рецептора гистамина Н3 (для лечения чрезмерной дневной сонливости у пациентов с БП) [7] и др. Изучается действие уже имеющихся противопаркинсонических препаратов на немоторные симптомы, в частности антидепрессивное действие АДР, их влияние на мотивационные и когнитивные симптомы.
Тем не менее проблема терапевтического контроля двигательных и немоторных проявлений БП далека от решения: ни один противопаркинсонический препарат не способен остановить прогрессирование заболевания или хотя бы полностью и на продолжительное время купировать его проявления.
Наиболее эффективным симптоматическим средством лечения БП на протяжении многих десятилетий остается леводопа. Однако хорошо известен ряд проблем, связанных с ее применением. Леводопа не предупреждает прогрессирования заболевания, дофаминергические нейроны гибнут, и эффективность ее действия снижается. Кроме того, из-за короткого времени полувыведения и постоянных нефизиологических колебаний концентрации леводопы в крови, изменяется чувствительность постсинаптических рецепторов к дофамину. Комбинация пре- и постсинаптических изменений приводит к возникновению моторных флюктуаций и дискинезий. Примерно у 80% пациентов они развиваются в течение 5—10 лет от начала заболевания [8]. Поэтому в большинстве случаев терапию БП не рекомендуется начинать непосредственно с леводопы, предпочтение отдается препаратам с более стабильной фармакокинетикой, АДР, ингибиторам МАО-В, амантадину. Исключением являются старческий возраст пациентов, наличие тяжелого моторного дефицита, непереносимость, противопоказания или неэффективность других противопаркинсонических средств. Прогрессирование Б.П. делает назначение леводопы неизбежным, однако ее сочетание с другими противопаркинсоническими препаратами дает возможность долгое время оставаться на небольших дозах, тем самым снижая риск возникновения нежелательных явлений [9].
АДР являются одной из наиболее перспективных групп противопаркинсонических препаратов. В качестве дополнения к терапии леводопой АДР используются с 1971 г. В настоящее время они рекомендуются как препараты выбора для лечения ранних стадий БП в качестве монотерапии и широко используются на продвинутых стадиях в составе комплексной терапии [8, 10—12]. АДР рекомендуются для борьбы с моторными осложнениями (феномен истощения дозы, акинезия конца дозы, предсказуемые on—of) [5].
Начало лечения БП препаратами теоретически более целесообразно по сравнению с леводопой. Это связано с наличием у АДР ряда преимуществ [13]:
— действие непосредственно на дофаминовые рецепторы, игнорируя дегенерирующие нигростриарные нейроны;
— отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами при всасывании в кишечнике и при проникновении через гематоэнцефалический барьер;
— длительный период полувыведения (от 5—6 до 64 ч у АДР, 60—90 мин — у леводопы), обеспечивающий стабильную стимуляцию дофаминовых рецепторов и таким образом снижающий риск развития флюктуаций и лекарственных дискинезий;
— защита допаминергических нейронов от повреждения посредством подавления эндогенного выброса допамина, при высоких концентрациях экзогенного;
— препараты не подвергаются окислительному метаболизму и, следовательно, не стимулируют окислительные процессы, вызывающие апоптоз;
— антидепрессивное действие;
— вероятный нейропротективный эффект [14].
Нейропротективное действие АДР продемонстрировано в ряде экспериментальных работ на животных и в культуре нейронов, в частности показано, что АДР защищают дофаминергические и недофаминергические нейроны от различных токсинов [15]. В основе предполагаемого нейропротективного действия АДР лежит:
1) активация пресинаптических дофаминовых ауторецепторов и уменьшение кругооборота дофамина;
2) прямое антиоксидантное действие через стимуляцию D1-рецепторов, синтез белков антиоксидантов и индукция ферментов с антиоксидантными свойствами;
3) активация продукции факторов роста и торможение апоптоза;
4) торможение избыточной активности субталамического ядра и снижение выделения возбуждающих аминокислот (особенно глутамата), способствующих развитию эксайтотоксичности [16].
Дофаминовые рецепторы имеются во многих тканях организма, но наибольшее их количество сосредоточено в головном мозге. Они участвуют в обеспечении когнитивной деятельности, обучения, чувства удовольствия и вознаграждения, эмоций и мотиваций, осуществлении мелкой моторики, модуляции нейроэндокринных путей, а также в формировании ряда патологических состояний — зависимости и злоупотребления наркотиками, Б.П. Существуют две группы дофаминовых рецепторов: D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4) [17].
Считается, что антипаркинсонический эффект АДР в основном обеспечивается стимуляцией D2-подобных рецепторов, находящихся на холинергических и ГАМК-ергических нейронах стриатума и дофаминергических нейронах компактной части бледного шара. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы (D2— и D3-рецепторы), влияющие на активность клетки, синтез и высвобождение дофамина. С активацией D2— и D3-рецепторов предположительно связан нейропротективный эффект АДР. В результате взаимодействия с дофаминовыми рецепторами мезолимбических и мезокортикальных отделов головного мозга осуществляется положительное влияние АДР на эмоциональные расстройства (депрессия, тревога, мотивация) и когнитивные функции (внимание, память, работоспособность). СтимуляцияD1-рецепторов, локализующихся на стриарных нейронах, предположительно оказывает некоторое антипаркинсоническое действие.
В то же время действие на центральные и периферические дофаминовые рецепторы обусловливает характерные для АДР побочные эффекты. Центральные дофаминергические эффекты заключаются в снижении секреции пролактина, галлюцинациях, иллюзии, расстройстве контроля над побуждениями, сонливости днем и усилении лекарственно-индуцированных дискинезий. Периферические дофаминергиеские реакции включают тошноту, рвоту, сердечно-сосудистые реакции, такие как ортостатическая гипотензия и периферические отеки [18, 19].
Эффективность различных АДР определяется избирательностью действия на определенные типы дофаминовых рецепторов (табл. 2), а также дополнительными свойствами — возможностью связывания с норадренергическими и серотонинергическими рецепторами. В терапии БП используются эрголиновые (бромокриптин, каберголин и др.) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин) АДР. Последние применяются гораздо чаще, так как имеют более приемлемый спектр побочных эффектов, лучше переносятся и считаются более эффективными.
АДР выпускаются в форме таблеток (пирибедил, прамипексол, ропинирол), трансдермального пластыря (ротиготин), раствора для инъекций или инфузий (апоморфин), существуют пероральные формы прамипексола и ропинирола длительного действия с приемом один раз в сутки.
Пирибедил — первый неэрголиновый АДР — был разработан в 70-х годах XX века и применялся сначала в качестве дополнительной терапии БП. В настоящее время таблетированная форма пирибедила замедленного действия используется по всему миру. По мере изучения свойств препарата показания к его назначению расширились. Он рекомендуется для монотерапии ранних стадий БП, в составе комплексной терапии развернутых стадий БП; лечения умеренных когнитивных нарушений (УКР), заболеваний периферических сосудов и ретинопатии. Такое разноплановое применение препарата обусловлено своеобразным спектром действия, отличающим его от других АДР.
Основные фармакодинамические свойства пирибедила:
1) частичный агонист дофаминовых D2— и D3-рецепторов;
2) антагонист α2А- и α2С-адренорецепторов;
3) низкое сродство к серотониновым 5-HT-рецепторам (низкий риск развития психотических нарушений);
4) незначительное сродство к гистаминергическим и холинергическим рецепторам.
Частичное агонистическое действие пирибедила на дофаминовые D2— и D3-рецепторы имеет свои плюсы и минусы. С одной стороны, препарат обладает меньшим сродством к дофаминовым рецепторам, чем ропинирол и прамипексол, что теоретически должно приводить к меньшей эффективности. Однако на практике такого не происходит. В моделях на животных и при клинических исследованиях показано, что терапевтическая эффективность пирибедила сопоставима с другими АДР [20]. Предположительно, это объясняется тем, что в условиях дефицита дофамина при БП D2-рецепторы стриатума становятся сверхчувствительными и частичного агонизма пирибедила вполне хватает для уменьшения моторной дисфункции, в то время как нежелательные явления, связанные со сверхдозой при использовании полного агонизма (например, дискинезии), должны возникать реже. При насыщении рецепторов D2 и D3 пирибедил может снижать стимуляцию за счет конкуренции с нейромедиатором, т. е. поддерживать дофаминергическую стимуляцию в границах терапевтического окна. Частичные агонисты могут также оказывать благоприятное действие на когнитивную функцию, поскольку гиперстимуляция дофаминергических рецепторов коры вызывает не меньшие когнитивные нарушения, чем их блокада [21].
В организме пирибедил метаболизируется, один из его метаболитов является активным агонистом D1-рецепторов (S584) [22]. Влияние этого свойства на эффективность пирибедила пока неизвестно, но результаты экспериментов на животных показывают, что комбинированная стимуляция рецепторов D1 и D2 усиливает антипаркинсонический ответ и участвует в патофизиологическом механизме дискинезии [23].
Роль недостаточности норадреналина в патогенезе моторных (акинезия, застывание, феномен on—of, дискинезия, постуральные нарушения, тремор) и немоторных (тревога, депрессия, нарушение внимания, памяти и обучаемости) симптомов БП показана в серии патоморфологических работ и в ряде исследований in vivo с использованием позитронной эмиссионной томографии [24]. Антагонистическое влияние пирибедила на α2-адренорецепторы усиливает адренергическую передачу и, соответственно, улучшает моторные и когнитивные функции и настроение. Кроме того, опосредованно нормализуется холинергическая [25] и дофаминергическая трансмиссия, сохраняется целостность дофаминергических нейронов [21]. Показано нормализующее влияние пирибедила на биоэлектрическую активность головного мозга [26].
Нейропротективные свойства пирибедила, как и других АДР, изучены недостаточно, тем не менее в опытах на животных выявлены его антиоксидантное действие, способность уменьшать продукцию свободных радикалов [27].
Фармакокинетика пирибедила. Максимальная концентрация действующего вещества достигается через 1 ч после орального приема препарата, метаболизируется в печени с образованием множества метаболитов (один из которых является агонистом D1-рецепторов), большинство из которых выводится с мочой, полное выведение происходит через 48 ч. При однократном внутривенном введении пирибедил обладает линейной фармакокинетикой с временем полувыведения 12 ч [28], что в 5 раз превышает период полувыведения стандартных препаратов леводопы. Фармакокинетические исследования показывают, что при постоянном контроле уровень пирибедила после введения остается стабильным более 24 ч [29]. Тем не менее пирибедил, несмотря на замедленное высвобождение, назначается 3 раза в день, в отличие от прамипексола и ропинирола пролонгированного действия, которые назначаются 1 раз в сутки. Средняя эффективная доза пирибедила составляет 150—250 мг в сутки [30], стартовая доза — 50 мг (1 таблетка) в сутки, максимальная доза — 500 мг в сутки. Препарат имеет дозозависимый эффект и более эффективен у пациентов с высоким уровнем его содержания в плазме. Разрабатываются и другие способы назначения пирибедила: трансдермальная формула пирибедила [31, 32] и сублингвальная формула, способная быстро облегчать моторные симптомы у пациентов с БП [33].
Эффективность пирибедила в отношении двигательных симптомов БП (гипокинезия, ригидность, дрожание, постуральные расстройства) доказана в обширной серии наблюдений [34, 35], основные из которых представлены в табл. 3 [36]. Рабочая группа Международного общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движения (MDS-EBM) оценила пирибедил как эффективный и клинически полезный препарат для симптоматического лечения не флюктуирующих пациентов на ранних стадиях БП как в качестве монотерапии, так и в сочетании с леводопой. Однако, по мнению авторов, из-за отсутствия результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований имеющихся доказательств недостаточно, чтобы сделать вывод об эффективности и пользе пирибедила для лечения и предупреждения моторных флюктуаций [37].
Эффективность монотерапии пирибедилом показана в 2 крупных исследованиях — плацебо-контролируемом [38] и открытом [39]. В исследовании REGAIN [38] 405 нелеченых пациентов на ранней стадии БП были рандомизированны для приема пирибедила до 300 мг/сут или плацебо. Наблюдение проводилось в течение 7 мес. Леводопу при необходимости назначали с 6-й недели. Улучшение по Унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS) III (двигательная активность) составляло 4,9 балла против плацебо (+2,6 балла); эффективность составила 7,26 балла (p<0,0001). Кроме того, у пациентов получавших пирибедил, отмечалось значительно большее снижение по шкале UPDRS II (повседневная активность). Таким образом, пирибедил эффективно уменьшал основные моторные симптомы. Результаты другого открытого исследования, проводившегося на 113 больных БП, ранее не получавших лечения, продемонстрировали аналогичное действие пирибедила на основные симптомы заболевания и настроение пациентов [39].
Эффективность пирибедила в комбинации с препаратами леводопы была оценена в четырех плацебо-контролируемых [40—43] и ряде открытых исследований (см. табл. 3) [44—48]. Первое было проведено на 9 больных БП, принимавших леводопу, и 6 пациентах, принимавших амантадин [40]. Назначение пирибедила привело к более выраженному уменьшению акинезии, гипомимии, улучшению походки, речи и ловкости пальцев, но небольшой размер исследования и гетерогенность пациентов не позволили сделать точные выводы. Во втором исследовании [41] 108 нефлюктуирующих больных БП с недостаточным эффектом леводопы были рандомизированы для приема пирибедила (150 мг в день) или плацебо. Наблюдение проводилось в течение 6 мес. В течение последних 2 мес была разрешена коррекция леводопой. На 4-м месяце улучшение двигательной активности по UPDRS III при терапии пирибедилом было значительно выше, чем при плацебо (56,4% против 37,7%; p<0,04), через 6 мес эффективность пирибедила превосходила плацебо (61,8 и 39,6% соответственно). Уменьшились все основные двигательные симптомы: тремор — на 72,2%; ригидность — на 66,6%; гипокинезия — на 72,1%. Ряд авторов подчеркивают преимущественное влияние препарата на тремор [37, 44], однако большинство исследований показывают эффективность в отношении всех моторных симптомов [49]. Результаты отечественного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования также были положительными [43].
Эффективность пирибедила (150 мг/сут) сравнивалась с бромокриптином (25 мг/суть) в исследовании [50], проведенном на нефлюктуирующих пациентах, недостаточно контролируемых леводопой. Через 12 мес терапии в группах пирибедила и бромокриптина наблюдалось одинаковое улучшение по шкале UPDRS III (–7,9±9,7 против — 8,0±9,5 соответственно).
Влияние пирибедила на моторные флюктуации изучено недостаточно. В экспериментах животных показано, что введение пирибедила реже приводит к развитию дискинезий и их интенсивность значительно ниже, чем при введении леводопы [51]. Влияние однократной внутривенной инфузии пирибедила при акинезии конца дозы у 10 флюктуирующих больных БП было оценено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [28]: пирибедил эффективно снижал баллы по шкале UPDRS III в первой временно́й точке 15 мин и купировал состояние «выключения» у 7 из 10 пациентов. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании изучалась эффективность прерывания эпизодов «выключения» с помощью ородиспергируемой сублингвальной формулы пирибедила на 30 флюктуирующих больных с БП в [33]: пирибедил достоверно превосходит плацебо (–13 против –7). Приведенные результаты предполагают эффективность пирибедила у пациентов с поздними стадиями БП и флюктуациями, однако необходимы дополнительные исследования с более многочисленными группами.
Действие пирибедила на немоторные симптомы БП изучалось гораздо меньше, тем не менее в нескольких исследованиях [50, 52, 53] показан положительный эффект в плане терапии когнитивных, эмоциональных и мотивационных нарушений у пациентов с БП (см. табл. 3).
Для пациентов с БП характерен когнитивный дефицит — недостаточность исполнительных функций (планирования, формирования концепции, адаптации) и внимания, зрительно-пространственные нарушения, проявляющиеся уже на ранних стадиях заболевания. В сравнительном исследовании пирибедила и бромокриптина было показано достоверное улучшение когнитивных функций у пациентов с БП на терапии пирибедилом (Висконсинский тест сортировки карточек, оценивающий исполнительные функции). Подчеркивается длительность оказываемого эффекта в течение года терапии. Авторы объясняют это влияние дополнительными норадренергическими свойствами пирибедила, которые усиливают кортико-лимбическую адренергическую и холинергическую трансмиссию [44]. Схожие результаты были получены в отечественном исследовании эффективности пирибедила (150—250 мг/сут) у 60 пациентов с БП, когда в течение 6 мес терапии отмечалось улучшение нейродинамических характеристик, памяти и регуляторных функций [14].
Следует отметить, что проведено более 10 клинических исследований эффективности пирибедила в терапии УКР различной этиологии (сосудистой и нейродегенеративной), не связанной с БП, в которых принимали участие 7000 пациентов. Обнаружено уменьшение показателей когнитивного дефицита, в частности положительное влияние на такие параметры мышления, как осмысление, рассуждение, разработка стратегий и решение проблем [54, 55]. Показано, что доза пирибедила, необходимая для достижения терапевтического эффекта при лечении УКР, гораздо меньше, чем при терапии БП, и составляет 50 мг/сут. Кроме того, 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, проведенных на молодых и пожилых здоровых субъектах, показали, что пирибедил может повышать когнитивную производительность, которая измерялась с помощью времени реакции, способности вспоминать слова и картинки, рабочей памяти или решения задач [56, 57].
Возникновение эмоциональных расстройств, в частности депрессии, при БП отмечается приблизительно у 1/3 пациентов [58]. Их частота во многом объясняется нейрохимическими нарушениями, главным образом дефицитом норадреналина и серотонина, возникающим при дегенерации ядер шва, а также недостатком допаминергического возбуждения орбитофронтальной коры [59]. Полученные в ряде исследований данные о заметном уменьшении депрессии на фоне приема пирибедила у пациентов с БП [60, 39, 30] связывают с его дофаминергическим воздействием на мезолимбическую систему, а также с норадренергическими эффектами.
Многие пациенты с БП страдают от симптомокомплекса «анергия, ангедония, апатия». Существует мнение, что комплекс этих признаков не связан с депрессией и имеет иную природу, поскольку такие пациенты отрицают наличие характерных для депрессии черт (чувство печали, вины, безнадежности, пессимизма) и плохо откликаются на обычное лечение депрессии. Апатия считается расстройством мотивации и наблюдается в среднем у 40—45% пациентов с БП, она может возникнуть вне зависимости от депрессии и когнитивных нарушений. Положительное влияние пирибедила (300 мг/сут) на апатию было доказано в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании 37 пациентов с БП и апатией. Показатель апатии на пирибедиле был снижен на 34,6% против 3,2% на плацебо по шкале Старкштейна и на 46,6% против ухудшения на 2,3% по шкале апатии (Robert Inventory score). Отмечалось также уменьшение депрессии по шкале Бека (на 19,8% против 1,4%), тревоги по шкале Бека (на 22,8% против 8,3%) и ангедонии (на 49% против 5,6%). Развитие апатии при БП частично обусловлено мезолимбическим дофаминергическим дефицитом. Таким образом, влияние пирибедила патогенетически обосновано и связано, как полагают, с действием на дофаминовые D3-рецепторы [51]. Следует особенно подчеркнуть действие пирибедила на апатию — не многие препараты доказали свою эффективность в отношении этого состояния [61], не менее важно, что этот результат был получен в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
Побочные эффекты пирибедила сравнимы по спектру и частоте возникновения с другими неэрголиновыми АДР (см. табл. 1). В целом они становятся поводом для отмены препарата примерно в 13% случаев [39].
Наиболее частыми побочными эффектами при применении пирибедила, по данным клинических исследований являются желудочно-кишечные симптомы: тошнота/рвота (0—33%) и гипотензия/головокружение (3—30%). Этих нежелательных явлений можно избежать, принимать препарат после еды, а также в сочетании с домперидоном (мотилиум). Домперидон является блокатором дофаминовых рецепторов и устраняет дофаминергическое действие леводопы и АДР на периферии. По некоторым данным, домперидон усиливает эффект пирибедила, вызывая более интенсивное и длительное повышение двигательной активности и уменьшение когнитивного дефицита, чем при назначении только одного пирибедила [29].
Приступы дневной сонливости — довольно распространенное нежелательное явление при терапии АДР, нередко приводящее к отмене препаратов. По результатам исследований, сонливость встречалась в 2—30% случаев терапии пирибедилом, однако различий между пирибедилом и плацебо в ряде работ не найдено [62]. По данным 11-недельного рандомизированного слепого исследования, у пациентов с БП, испытывающих внезапную дневную сонливость при терапии прамипексолом или ропиниролом, переход на пирибедил приводил к значительному сокращению сонливости, улучшению показателей по шкале сонливости Эпворта и общего впечатления от проводимого лечения, при этом значительного изменения в двигательных характеристиках не отмечалось [52]. Вышеуказанные результаты позволяют предположить более низкий риск сонливости при использовании пирибедила, что объясняется дополнительными адренергическими свойствами, повышающими уровень бодрствования и внимания.
Психоневрологические расстройства (галлюцинации, психоз) являются еще одним типом ожидаемых нежелательных реакций при назначении всех АДР. При терапии пирибедилом частота этих явлений варьировала от 4 до 23%, по данным различных исследований. В 7-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном на 405 больных с ранними стадиями БП, о психиатрических нарушениях возникающих при приеме пирибедила (у 23% пациентов), сообщалось с той же частотой, как и при приеме плацебо (18%) [33]. В другом исследовании, проводившемся с целью сравнительной оценки эффективности сочетанного назначения пирибедила (150 мг/сут) и бромокриптина (25 мг/сут) с леводопой на ранних стадиях БП, частота галлюцинаций составляла 8,1% у пирибедила и 2,8% у бромокриптина, а выход из исследования из-за галлюцинаций составлял 2,9% у пирибедила и 1,4% у бромокриптина [48]. Известно, что психотические явления чаще встречаются в пожилом возрасте, при наличии когнитивного дефицита, поэтому таким пациентам рекомендуются более длительное титрование и меньшие терапевтические дозы АДР.
Таким образом, применение АДР в качестве монотерапии на ранних стадиях БП, и их сочетание с препаратами леводопы на развернутых стадиях в настоящее время считается оптимальной тактикой ведения пациентов с Б.П. Не вызывает сомнения их благоприятное влияние на двигательные проявления БП, а также на ряд немоторных расстройств, предполагается их нейропротективное действие. АДР пирибедил не уступает по эффективности и переносимости другим неэрголиновым АДР, кроме того, препарат обладает адренергическими свойствами, предполагающими дополнительные возможности в плане воздействия на немоторные симптомы БП, такие как когнитивный дефицит, депрессия и апатия. Требуются дополнительные исследования, чтобы оценить эти преимущества пирибедила.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.