Артериальная гипертензия (АГ) — наиболее распространенный и значимый модифицируемый фактор риска развития разных форм цереброваскулярных заболеваний [1—3]. По данным эпидемиологического исследования [4], проведенного среди лиц трудоспособного возраста (40—59 лет) в открытой популяции Ульяновска, АГ явилась причиной развития цереброваскулярных заболеваний в 46,7% случаев. Из них 82,2% составили хронические формы, что свидетельствует о значительном потенциале для лечения и профилактики прогрессирования цереброваскулярной патологии на фоне АГ.

Основой поражения головного мозга при АГ является ремоделирование на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга и эндотелиальная дисфункция, формирующиеся и прогрессирующие под воздействием характерных для АГ патологических процессов [3, 5, 6]. Одним из таких процессов является уменьшение активности антиоксидантных систем и увеличение производства активных форм кислорода с развитием оксидантного стресса вследствие нарушения функции митохондрий [7, 8]. В экспериментальных моделях АГ увеличение активных форм кислорода в головном мозге способствует стимуляции нейронов с увеличением симпатической активации и продукции провоспалительных цитокинов, воздействующих на эндотелий сосудов [9]; в почках — резорбции натрия и удержанию объема воды в организме, что поддерживает высокий уровень артериального давления (АД) [10]; в сосудах — стимуляции вазоконстрикции и ремоделирования с повышением системного сосудистого сопротивления и нарушением церебральной гемодинамики [11]. Нарушение церебральной гемодинамики приводит к развитию и прогрессированию хронической гипоперфузии с гипоксически-ишемическим повреждением нейронов головного мозга, изменению его метаболизма и нарастанию проявлений оксидантного стресса [12]. Такие процессы являются причиной формирования общемозговой и очаговой неврологической симптоматики с риском развития тяжелых осложнений, ведущих к социальной и бытовой дезадаптации и инвалидизации.

В связи с этим очевидным является необходимость использования в комплексной терапии АГ препаратов, нормализующих энергетические процессы в головном мозге, обладающих антиоксидантной и антигипоксической активностью, способствующих улучшению функции эндотелия и возможной коррекции нарушений церебральной гемодинамики.

Одним из лекарственных средств, широко применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, является отечественный метаболический препарат цитофлавин. Цитофлавин представляет собой комплексную субстантную композицию из известных и широко применяемых метаболитов — янтарной кислоты и рибоксина; двух коферментов — рибофлавина и никотинамида; трансмембранного носителя ингредиентов препарата — N-метилглюкамина, позволяющего преодолевать блокированные гипоксией мембранные насосы. Препарат оказывает положительное действие на процессы энергообразования в клетке, снижает выраженность оксидантного стресса и подавляет избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [13]. Проведенные ранее многоцентровые плацебо-контролируемые исследования показали эффективность цитофлавина в отношении клинических проявлений гипертонической болезни (ГБ) и хронических форм цереброваскулярной патологии, течения и исхода ишемического инсульта [1, 14, 15]. Установлено положительное влияние терапии цитофлавином на функцию эндотелия и состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии и ее клинико-патогенетических формах [16—19]. Однако до настоящего времени не был проведен анализ влияния терапии препаратом цитофлавин на структурные и функциональные изменения церебральных сосудов, являющихся основной причиной изменений в головном мозге и развития патологической неврологической симптоматики при ГБ.

Цель настоящего исследования — изучение влияния терапии цитофлавином на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях ГБ.

Проспективное когортное исследование 140 больных ГБ I—III стадии проводилось в условиях неврологического отделения ГУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть» Ульяновска. Обследованы 38 (27,1%) мужчин и 102 (72,9%) женщины в возрасте от 47 до 73 лет (средний возраст больных 62,1±10,7 года). Длительность А.Г. у всех пациентов составила более 5 лет (7,3±4,8 года). АГ 1-й степени выявили у 53 (37,9%) пациентов, 2-й степени — у 50 (35,7%), 3-й степени — у 26,4% больных.

Диагноз, степень и стадия АГ и ГБ верифицированы в соответствии с рекомендациями ВНОК (2013).

Все больные до начала наблюдения имели целевые цифры А.Д. Контролируемость А.Д. достигалась путем приема эффективной антигипертензивной терапии: при АГ 1-й степени — монотерапии в виде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (6,7±2,1 мг/сут), тиазидоподобных диуретиков (2,5 мг/сут), β-адреноблокаторов (31,6±7,8 мг/сут) или антагонистов кальция (9,7±4,5 мг/сут); при АГ 2—3-й степени — комбинации ингибиторов АПФ (19,4±5,8 мг/сут) с тиазидоподобными диуретиками (2,5 мг/сут), ингибиторов АПФ (19,1±4,6 мг/сут) с β-адреноблокаторами (36,4±9,3 мг/сут), ингибиторов АПФ (19,7±6,1 мг/сут) с тиазидоподобными диуретиками (2,5 мг/сут) и β-адреноблокаторами (25,6±9,8 мг/сут) в сочетании с гипосолевой диетой.

Критериями исключения являлись: психические, эндокринные, гематологические, онкологические, аутоиммунные, инфекционные заболевания; церебральный инсульт в остром или восстановительном периодах до 1 года, органическое заболевание головного мозга, перенесенная черепно-мозговая травма; декомпенсация сердечной недостаточности, вторичная (симптоматическая) АГ, нарушение ритма и проводимости сердца; беременность, лактация, транзиторная ишемическая атака или гипертонический криз на момент включения в исследование; прием антиоксидантных или ноотропных препаратов в течение последних 3 мес.

Все обследуемые были рандомизированы методом конвертов на 2 группы с учетом стратификации. В 1-ю группу вошли 74 пациента с ГБ, в том числе: 27 — с ГБ I стадии, 27 — с ГБ II стадии, 20 — с ГБ III стадии; во 2-ю — 66 больных: 24 — с ГБ I стадии, 24 — с ГБ II стадии, 18 — с ГБ III стадии. Больные 1-й группы получали комплексное лечение — антигипертензивную терапию и препарат цитофлавин (ООО «НТФФ ‟ПОЛИСАН”», Санкт-Петербург) в течение 70 сут по схеме: 1—10-е сутки — 10 мл препарата внутривенно капельно, затем 60 сут — по 2 таблетки 2 раза в день; больные 2-й группы — только антигипертензивную терапию. Пациенты обеих групп получали сопоставимые комбинации гипотензивных препаратов. Группу контроля составили 30 практически здоровых, сопоставимых по полу и возрасту с больными АГ.

Всем больным перед назначением терапии и в динамике через 70 сут после начала лечения проводили исследование церебральной гемодинамики с применением алгоритма комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) сосудистой системы головного мозга на основе концепции ее построения на 5 структурно-функциональных уровнях [20]: 1-й уровень — магистральные артерии головы — общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА); 2-й — средние мозговые артерии (СМА); 3-й — микроциркуляторное русло; 4-й — вены Розенталя (ВР); 5-й — внутренние яремные вены (ВЯВ) и позвоночные вены (ПВ).

Исследование магистральных артерий и вен головы осуществляли с помощью ультразвукового сканера Viamo SSA-640A («Toshiba», Япония) линейным датчиком с центральной частотой 7,5 МГц в поперечной и продольной плоскостях. ВЯВ исследовали на всем протяжении (от угла нижней челюсти до луковицы), количественные допплеровские показатели снимали на 3 см ниже уровня впадения лицевой вены. Оценивали проходимость сосудов, их диаметр, наличие деформаций или изменений внутри сосудов, подвижность сосудистой стенки, состояние периваскулярных тканей, линейную скорость кровотока минимальную (Vmin), усредненную по времени (Vmed) и максимальную (Vmax); индекс резистентности и индекс пульсации; объемную максимальную скорость кровотока (Vvolmax). Измерение толщины комплекса интима—медиа проводили на 1—1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА по задней стенке артерии. Больные с окклюзией ОСА отсутствовали.

Исследование сосудов 2-го и 4-го структурно-функциональных уровней проводили методом транскраниального дуплексного сканирования с помощью ультразвукового сканера Viamo SSA-640A («Toshiba», Япония) секторным датчиком с центральной частотой 2,5 МГц. Оценивали линейную скорость кровотока, индекс резистентности, индекс пульсации в СМА, линейную скорость кровотока в ВР.

Для исследования сосудов 3-го cтруктурно-функционального уровня необходимо оценивать УЗ-методами цереброваскулярный резерв, поскольку прямое обследование мелких артерий и капилляров технически невозможно, а этот показатель непосредственно связан с их поражениями [20]. Цереброваскулярный резерв головного мозга определяется уровнем реактивности мозговых сосудов с использованием функциональных нагрузочных стимулов, воздействующих на два основных механизма ауторегуляции: метаболический и миогенный. Активацию миогенного механизма ауторегуляции вызывает применение ортостатической и антиортостатической проб [21]. Оценивали цереброваскулярный резерв путем изучения реактивности ВР с помощью ортостатической пробы, выполняемой на вертикализаторе до 60—80°. Пробу считали положительной при наличии статистически значимого снижения скоростных показателей в ортостазе по сравнению с фоновыми значениями.

Проведение исследования было одобрено Комиссией по этике биомедицинских исследований (Ульяновский государственный университет, № 3 13.03.13).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 8.0 с вычислением уровня значимости (р). В зависимости от типа распределения использовали непараметрические методы (U-критерий Манна—Уитни, критерий Вилкоксона, корреляционный анализ Спирмена), метод сравнения процентов. Результаты представлены в виде медианы и 25 и 75% квартилей (Ме [25%; 75%]). Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

Анализ структурных показателей и показателей, характеризующих периферическое сосудистое сопротивление ОСА, выявил изменения, свойственные ГБ: нарушение траектории хода сосудов, нарушение структуры комплекса интима—медиа, увеличение его толщины у больных 1-й и 2-й групп с ГБ III стадии (1,0 [0,8; 1,1] мм) по сравнению с группой контроля (0,7 [0,5; 0,8] мм) (p<0,05), повышение индекса пульсации (1,63 [1,37; 1,89]) при ГБ III стадии по сравнению с группой контроля (1,58 [1,46; 1,62]) (р<0,03). В динамике на 70-е сутки наблюдения эти показатели не изменились ни в одной из групп.

Исследование скоростных показателей кровотока по ОСА установило снижение Vmax, Vvolmed и Vvolmax в 1-й и 2-й группах по сравнению с группой контроля при всех стадиях ГБ (р<0,05). На 70-е сутки наблюдения у больных 1-й группы с ГБ I стадии эти показатели стали сопоставимы с группой контроля (табл. 1).

Гемодинамические показатели ВСА продемонстрировали снижение Vmax, Vmin и Vvolmax в обеих группах больных ГБ по сравнению с группой контроля (р<0,03). В динамике в 1-й группе показатели Vvolmax достигли значений группы контроля при ГБ I стадии (р>0,05) (табл. 2).

Проведенный анализ скоростных показателей кровотока по ПА показал, что у пациентов 1-й и 2-й групп показатели Vmax, Vmin и Vvolmax по ПА были ниже контрольных значений (р<0,02). На 70-е сутки терапии эти показатели стали сопоставимы с группой контроля в 1-й группе при ГБ I—II стадии (р>0,05). Во 2-й группе показатели остались прежними (табл. 3).

При исследовании показателей, характеризующих периферическое сосудистое сопротивление в СМА, на 1-е и 70-е сутки наблюдали повышение индекса резистентности в 1-й и 2-й группах у больных ГБ I стадии (0,61 [0,57; 0,65]) по сравнению с группой контроля (0,57 [0,31; 0,83]) (p<0,05).

При оценке линейной скорости кровотока по СМА установлено снижение показателей Vmax, Vmin, Vmed (106,3 [89,7; 123,9], 49,2 [39,6; 61,8] и 75,3 [63,1; 82,6] см/с соответственно) на всех стадиях ГБ по сравнению с группой контроля (133,7 [110,8; 155,2], 62,5 [52,3; 74,8], 92,5 [86,4; 100,3] см/с соответственно) (р<0,02). В процессе комплексной терапии в 1-й группе эти показатели (131,7 [111,5; 151,9], 61,7 [51,3; 72,1], 80,0 [70,1; 89,9] см/с соответственно) стали сопоставимы с группой контроля только при ГБ I стадии (р>0,05). Подобной динамики во 2-й группе не наблюдалось.

Таким образом, при УЗИ экстра- и интракраниальных артерий при всех стадиях ГБ выявлено наличие признаков церебральной артериальной недостаточности в виде снижения скоростных показателей по ОСА, ВСА, ПА, СМА. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина отмечено повышение линейных и объемных скоростных показателей по ОСА и ВСА при ГБ I стадии, по ПА — при ГБ I—II стадии, линейных скоростных показателей по СМА — при ГБ I стадии.

Нарушение микроциркуляции препятствует нормальному течению обменных процессов, способствует гипоперфузии и развитию дистрофических изменений клеток головного мозга. Для исследования микроциркуляторного русла оценивали реактивность В.Р. При скрининге отмечалось снижение фоновых показателей Vmax и Vmin по ВР и реактивности ВР у всех больных ГБ по сравнению с группой контроля (p<0,001). В процессе терапии показатели Vmax и Vmin (16,0 [13,4; 18,7] и 12,3 [9,7; 14,3] см/с соответственно) в 1-й группе стали сопоставимы с показателями группы контроля (16,0 [12,0; 20,2] и 12,8 [8,8; 16,9] см/с соответственно) при всех стадиях ГБ (р>0,05). Также установлено снижение показателей линейной скорости кровотока в ортостазе (13,3 [10,2; 16,4] и 7,4 [5,1; 9,7] см/с соответственно) по сравнению с фоновыми значениями при всех стадиях ГБ (p<0,002), что свидетельствовало об адекватной реактивности В.Р. Во 2-й группе подобной динамики не выявлено.

Основным венозным коллектором у человека являются ВЯВ. Нами установлено изменение показателей, характеризующих периферическое сосудистое сопротивление при ГБ III стадии в 1-й и 2-й группах в виде повышения индекса резистентности в ВЯВ (0,79 [0,57; 0,92] и 0,77 [0,56; 0,98] соответственно) и в ПВ (0,74 [0,51; 0,97] и 0,75 [0,44; 0,93] соответственно) по сравнению с группой контроля (0,74 [0,54; 0,93], р<0,04 и 0,7 [0,5; 0,82] соответственно) (p<0,05). На 70-е сутки наблюдения эти показатели оставались прежними в обеих группах.

У 61 (43,6%) пациента выявлены структурные изменения клапанного аппарата ВЯВ. При этом в 7 (11,4%) случаях наблюдалась врожденная патология клапанов в виде их отсутствия или недоразвития, в 28 (45,9%) — вторичная недостаточность. У 2 (3,3%) пациентов выявлено наличие двух ярусов клапанного аппарата ВЯВ. У 3 (16,7%) пациентов с ГБ I стадии, у 3 (17,6%) — с ГБ II стадии и 4 (15,4%) — с ГБ III стадии наблюдалась флебэктазия, сочетающаяся с рефлюксом. У 19 (13,6%) больных выявлены гипоплазированные (площадь поперечного сечения ВЯВ меньше 2/3 таковой ОСА) и малые вены (площади поперечного сечения ВЯВ и ОСА равны). На 70-е сутки исследования все структурные изменения вен остались прежними.

При исследовании скоростных показателей кровотока по ВЯВ у больных ГБ установлено снижение показателей Vmax, Vmed и Vvolmax по ВЯВ при всех стадиях заболевания до 29,4 [14,3; 17,6], 18,7 [8,9; 26,4] см/с и 421,9 [366,9; 485,7] мл/мин соответственно по сравнению с группой контроля (49,4 [28,7; 68,3], 23,8 [17,6; 29,0] см/с и 523,9 [412,0; 631,4] мл/мин соответственно) (р<0,02). На 70-е сутки в 1-й группе отмечено восстановление этих показателей при ГБ I—III стадии до уровня группы контроля (49,4 [28,7; 68,3], 23,8 [17,6; 29,0] см/с, 523,9 [412,0; 631,4] мл/мин соответственно) (р>0,05). Во 2-й группе подобной динамики не выявлено.

В исследовании ПВ у больных обеих групп при ГБ I стадии лоцировались в 94,1% случаев, при ГБ II стадии — в 96,1% и ГБ III стадии — в 86,8%. При изучении динамики скоростных показателей кровотока по ПВ у больных ГБ I—III стадии зарегистрировано повышение всех скоростных показателей по сравнению с группой контроля (р<0,04). В 1-й группе отмечено снижение показателей Vmax, Vmin и Vmed при ГБ I—III стадии до показателей группы контроля (16,5 [16,0; 16,9], 9,7 [9,0; 10,3], 24,6 [14,6; 34,5] см/с соответственно) (р>0,05). Во 2-й группе значения остались прежними.

Таким образом, при УЗИ интра- и экстракраниального венозного русла при всех стадиях ГБ выявлены структурные изменения клапанного аппарата ВЯВ, признаки церебрального венозного застоя в виде снижения скоростных показателей по ВР, ВЯВ и повышения их по ПВ. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина отмечено восстановление до контрольных значений линейных и объемных скоростных показателей по ВР, ВЯВ и понижение их по ПВ при всех стадиях заболевания.

ГБ является причиной тяжелых неврологических осложнений вследствие церебрального сосудистого ремоделирования. Уже в I стадии заболевания выявляются головная боль, головокружение, «венозные» жалобы, вегетативные и когнитивные нарушения, расстройства сна, умеренные тревожные, легкие депрессивные и астенические нарушения, снижение качества жизни. Выраженность депрессивных и астенических расстройств нарастает в III стадии заболевания [15]. В дальнейшем сформировавшиеся структурные и функциональные изменения сосудов головного мозга являются самостоятельной причиной прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором [6]. В связи с этим крайне важным представляется поиск эффективных способов воздействия на патологические процессы, сопровождающиеся нарушением состояния церебральной сосудистой системы при ГБ.

Известно, что сосудистое русло головного мозга реагирует на повреждение как единое целое, хотя реакция его звеньев (уровней) различна. При этом в единую систему их объединяет сам факт закономерного ответа на конкретный патогенный фактор. Это требует при клинических и инструментальных исследованиях изучения состояния всей сосудистой системы мозга и системного подхода к оценке результатов [6]. В настоящем исследовании при УЗ-сканировании выявлены изменения на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга.

Установлено, что в процессе комплексной терапии с включением препарата цитофлавин доступные для оценки с помощью ультразвука структурные изменения сосудов не претерпели изменений. Наряду с этим установлена эффективность терапии цитофлавином в отношении функциональных расстройств на всех уровнях сосудистой системы головного мозга. Так, при скрининге во всех стадиях ГБ выявлено снижение линейных и объемных скоростных показателей по магистральным и интракраниальным артериям, что свидетельствует о снижении артериального притока к мозгу. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина наблюдалось восстановление этих показателей при ГБ I—II стадии. При оценке микроциркуляторного русла посредством изучения реактивности мелких интракраниальных сосудов на всех стадиях ГБ выявлено снижение реактивности ВР и, следовательно, ограничение гемодинамического резерва и адаптивных возможностей церебральной сосудистой системы. В динамике в группе больных, получавших цитофлавин, наблюдалась адекватная реакция ВР в пробе с ортостазом, что свидетельствует об увеличении цереброваскулярного резерва, состояние которого во многом определяет прогноз заболевания, выбор метода лечения и характеризует его эффективность.

Нарушение церебральной венозной гемодинамики на интракраниальном и экстракраниальном уровнях выявлено уже при ГБ I стадии в виде снижения скоростных показателей по ВР и ВЯВ и усиления кровотока по ПВ, что свидетельствует о включении ПВ как дополнительных путей оттока при внутричерепном венозном застое. В процессе терапии цитофлавином во всех стадиях ГБ имело место восстановление линейных скоростных показателей по ВР, ВЯВ и ПВ до контрольных значений при исследовании в положении лежа.

Таким образом, показано, что терапия цитофлавином в течение 70 сут оказывает положительное влияние на состояние церебральной гемодинамики в виде восстановления скоростных показателей по магистральным и интракраниальным артериям головы при ранних стадиях ГБ, а также улучшения микроциркуляции и восстановления скоростных показателей по интракраниальным и магистральным венам головы при всех стадиях Г.Б. Эти изменения, вероятно, связаны с положительным влиянием цитофлавина на энергетические процессы в клетке с предотвращением избыточной продукции активных форм кислорода, что улучшает состояние эндотелия и, следовательно, состояние церебральной гемодинамики. Кроме того, возможность проникновения ингредиентов цитофлавина посредством N-метилглюкамина в наиболее значимые структуры, продуцирующие активные формы кислорода, такие как митохондрии, позволяет в полной мере реализовать все эффекты препарата.

Эффективность цитофлавина в отношении артериальной гемодинамики только лишь при ранних стадиях заболевания, а в отношении венозной гемодинамики при всех стадиях ГБ, вероятно, также связана с состоянием эндотелия сосудов, а именно, с доказанными в настоящее время различиями между эндотелием артерий и вен. Так, венозный эндотелий, по сравнению с эндотелием артерий, обладает большей восприимчивостью к провоспалительным цитокинам, фактору некроза опухоли, липополисахаридам и запрограммирован на более высокий уровень адгезионных ответов [22]; обладает большей проницаемостью вследствие различий в строении плотных (замыкающих) контактов [23]; способен к потокзависимому ремоделировнию под действием ретроградного кровотока [24, 25] и, возможно, является более чувствительным к терапии энергокорректорами. Это является крайне важным, если принять во внимание тот факт, что вены составляют 85% объема сосудистого русла, следовательно, даже незначительное нарушение венозной гемодинамики имеет яркое проявление в клинической картине любой патологии [25, 26].

Полученные данные соответствуют результатам проведенного ранее исследования клинической эффективности цитофлавина у больных ГБ, в котором уменьшение выраженности тревожных, депрессивных, диссомнических и когнитивных расстройств наблюдали при I стадии заболевания; улучшение показателей качества жизни, уменьшение частоты «венозных» жалоб, выраженности астенических и вегетативных нарушений — при всех стадиях заболевания [15].

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать применение препарата цитофлавин в комплексной терапии больных с различными стадиями ГБ в течение 70 сут по схеме: 1—10-е сутки — 10 мл препарата внутривенно капельно, затем 60 сут — по 2 таблетки 2 раза в день.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.