Высокая распространенность диффузных и вирусных заболеваний печени и неуклонный рост сердечно-сосудистых заболеваний делает актуальной проблему анализа их тесной этиопатогенетической связи с целью своевременной диагностики и разработки стратегии профилактики и лечения указанных заболеваний и их осложнений.

Одним из таких заболеваний является портолегочная гипертензия (портоЛГ), определяемая как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), ассоциированная с портальной гипертензией (ПГ) при наличии или отсутствии патологии печени. Впервые сочетание ЛАГ и ПГ было описано F. Mantz и A. Craige в 1951 году. Они сообщили о 53-летней пациентке с тромбозом воротной вены и спонтанным портокавальным шунтом, у которой была расширена легочная артерия — при посмертном исследовании у пациентки было выявлено утолщение интимы в средних и крупных легочных артериях и эндотелиальная пролиферация терминальных легочных артериол [1].

Точную распространенность портоЛГ трудно определить. Ежегодная заболеваемость всеми типами ЛАГ составляет <10 пациентов на миллион населения, и пациенты с портоЛГ являются подмножеством этой группы. Исторически считалось, что портоЛГ составляет 5–10% всех пациентов с ЛАГ [2]. В различных исследованиях распространенность портоЛГ варьируется от 1–2% среди пациентов с портальной гипертензией. В США среди кандидатов на трансплантацию печени распространенность портолегочной гипертензии возрастает до 5–8%. Однако в Китае эта нозология встречается у 4% пациентов, а в Саудовской Аравии около 1% [1]. Вероятнее всего такая разница связана с этиологией портальной гипертензии: в подавляющем большинстве случаев портоЛГ приходится на пациентов с циррозом, нецирротические причины портальной гипертензии (включая тромбоз портальных вен, гранулематозные заболевания, аутоиммунные расстройства, лекарственные и токсические реакции, инфекции и врожденные аномалии) реже, но также являются причинами портоЛГ [2].

Портальная гипертензия. Портальная гипертензия — тяжелый синдром при хронических заболеваниях печени, при котором отмечается повышение градиента портального давления выше 5 мм рт.ст. Градиент портального давления представляет собой разницу между давлением в воротной вене и давлением в нижней полой вене или печеночных венах. При повышении этого показателя более 10 мм рт. ст. возникают различные осложнения портальной гипертензии, такие как варикозное расширение вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия и др.

В соответствии с уровнем нарушения кровотока в системе воротной вены выделяют надпеченочную, постпеченочную и печеночную формы ПГ, а также блокаду кровотока внутри печени до уровня синусоидов (пресинусоидальную ПГ) и после синусоидов (постсинусоидальную ПГ). Причины развития ПГ представлены в табл. 1 [3].

Таблица 1. Классификация портальной гипертензии по уровню портального блока [3]

В 2022 г. Европейское кардиологическое общество и Европейское респираторное общество определили следующие диагностические критерии портолегочной гипертензии: среднее давление в легочной артерии(ДЛА)>20 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление >240 дин-см⁵ и давление заклинивания легочной артерии <15 мм рт.ст., измеряемые при катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и портальная гипертензия с хроническими заболеваниями печени и без них [1, 4].

С точки зрения патофизиологии, гипердинамическая циркуляция вносит первый вклад в развитие портальной гипертензии. Повышенный кровоток через портальную венозную систему на уровне микроциркуяции, сопровождаемый вазодилатацией артериол, вызывает характерную гипердинамическую циркуляцию. Это приводит к сосудистому стрессу и ремоделированию эндотелия легочных артериол. Однако этот механизм не является единственной моделью, объясняющей развитие портоЛГ. Пролиферативные и вазоконстрикторные вещества, вырабатываемые больной печенью, или вещества, которые обычно метаболизируются в печени, могут достигать легочного кровообращения через портосистемные шунты и нарушать легочное кровообращение. К таким веществам относится эндотелин 1, тромбоксан А2, интерлейкин 1, интерлейкин 6, ангиотензин I, серотонин и другие [1, 5].

Тот факт, что портоЛГ развивается не у всех пациентов с портальной гипертензией, позволяет предположить о существовании генетической предрасположенности как фактора развития портоЛГ [1]. Единый генетический дефект, предрасполагающий к развитию портоЛГ, до сих пор не обнаружен. В недавней публикации, посвященной выявлению генетических факторов риска развития портоЛГ, был обследован 31 пациент с портоЛГ и 104 здоровых человека из контрольной группы. Были выявлены генетические вариации в сигнальных системах эстрогена и регуляторах клеточного роста у пациентов с портоЛГ. В соответствие с этими данными в многоцентровом исследовании случай—контроль с проспективным набором пациентов «женский пол и аутоиммунные заболевания печени» были определены как отдельные факторы риска развития портоЛГ [6].

Мальформация Абернети. Связь между портальной гипертензией и развитием портоЛГ остается малоизученной. Только у 5—10% пациентов с портальной гипертензией развивается портоЛГ, поэтому в патогенезе портоЛГ должны участвовать другие факторы помимо ПГ. Дисфункция печени также не является обязательным условием для развития портоЛГ, поскольку это состояние может развиться у пациентов с тромбозом воротной вены или идиопатической портальной гипертензией, у которых функция печени в норме [7].

В существующей литературе зафиксирована связь между врожденными портосистемными шунтами и ЛГ, а также трансъюгулярными внутрипеченочными портосистемными шунтами и ухудшением ЛГ. Последняя связь может быть временной и связана с увеличением легочного кровотока, а не с увеличением легочного сосудистого сопротивления. Поскольку легочное кровообращение находится после спланхнического сосудистого русла и портального кровообращения, предполагаемые вазоактивные факторы, вырабатываемые в спланхническом кровотоке, могут не метаболизироваться в печени при наличии портосистемных шунтов и опосредовать вазоконстрикцию в легочном сосудистом русле [1, 7].

Врожденные портокавальные шунты (ВПКШ) — редкое заболевание, при котором большая часть кишечной и селезеночной венозной крови обходит воротную вену и печень, стекая непосредственно в системные вены через аномальные пути сообщения. Анатомически ВПКШ подразделяется на два типа. Наглядная классификация представлена на рис. 1.

Рис. 1. Классификация порока развития Абернети [8].

Тип 1. Анастомоз «конец-в-бок» с отсутствием внутрипеченочных радикалов воротной вены: Тип Ia — селезеночная вена (SV) и верхняя брыжеечная вена (SMV) впадают отдельно в нижнюю полую вену; Тип Ib — селезеночная вена соединяется с верхней брыжеечной веной, образуя воротную вену (PV), которая впадает в НПВ (конец-в-сторону). Тип II. Анастомоз «бок-в-бок»: Тип IIa — портопеченочный шунт или персистирующий венозный проток; Тип IIb — начинается от главной воротной вены (между спленомезентриальным слиянием и портальной бифуркацией) и дренируется в нижнюю вену (из стороны в сторону); Тип IIc — шунты, исходящие из брыжеечных, желудочных или селезеночных вен.

В 2020 году в журнале Gepatology было опубликовано обсервационное многоцентровое международное исследование, в котором были проанализированы клинические случаи 66 пациентов. Средний возраст на момент окончания наблюдения составил 30 лет. Из десяти симптомных пациентов у восьми выявлена легочная гипертензия. При этом именно клинические проявления ЛГ привели пациентов на обследование, где была обнаружена мальформация Абернети. По данным КПОС, среднее давление в легочной артерии у этих пациентов составило 46,5±5,3 мм рт. ст. Из девятнадцати, прицельно обследованных бессимптомных пациентов, легочная гипертензия выявлена у двух пациентов. Значимая связь между полом, другими врожденными аномалиями и ВПКШ не была выявлена. Семь из 10 пациентов с ЛГ оставались стабильными на фоне специфического лечения (медиана периода наблюдения 7,5 лет). Другим 3 пациентам выполнено закрытие шунта, у двух из них отмечено явное клиническое улучшение (у одного подтвержденная КПОС), что позволило прекратить медикаментозное лечение. Основные различия между двумя пациентами, у которых улучшилось состояние после закрытия шунта, и одним пациентом, у которого не было заметного улучшения, заключались в следующем: более молодой возраст (23 и 24 года против 34 лет), более низкое среднее давление в легочной артерии (44 и 49 мм рт. ст. против 51 мм рт. ст.) и более короткий период от постановки диагноза до закрытия шунта (2 года и 16 лет против 29 лет) у тех, у кого улучшилось состояние [6].

Согласно данному исследованию, легочная гипертензия выявлена у 34,5% пациентов с симптомами и без них. Авторы заявляют о необходимости регулярного проведения эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам в ВПКШ, а при обнаружении ЛГ — проведение КПОС.

Материал и методы

В период с 2022 по 2024 г. на базе отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца в ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» обследовано 60 пациентов с диагнозом «Высокая легочная гипертензия», генез которой требует уточнения. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающие лабораторные исследования, ЭхоКГ и катетеризацию правых камер сердца. Для оценки функционального статуса проведен тест 6-минутной ходьбы. Согласно клиническим рекомендациям, с целью исключения ассоциированных форм ЛГ проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с прицельным исключением портальной гипертензии. УЗИ выполнено на аппарате VOLUSON E8, конвексным датчиком с частотой 3,5 МГц в B-режиме с импульсно-волновой допплерографией, синхронизированной с ЭКГ.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.4.1 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃).

По данным проведенной диагностики у 14 (23,3%) пациентов выявлена патология портокавальной системы, ассоциированная с легочной гипертензией. У всех пациентов проанализированы жалобы, функциональный статус на момент постановки диагноза, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, данные КПОС. Такие причины ЛАГ, как врожденные пороки сердца, тромбоэмболия легочной артерии, заболевания легких исключены.

Таблица 2. Клинические, гемодинамические и лабораторные характеристики пациентов с ЛАГ и нарушениями портокавальной гемодинамики, n=14

Рис. 2. Диагностический алгоритм при подозрении на мальформацию Абернети [6, 9].

Результаты

При анализе данных всех 14 пациентов нарушения в портокавальной гемодинамики чаще развиваются у женщин (73,3%). Средний возраст составляет 53,21±13,23 лет. Основными жалобами являются одышка при умеренной физической нагрузке и общая слабость. По результатам биохимического анализа крови общий билирубин 39,38±19,06 мкмоль/л, АЛТ 26,00(18,00–32,50) ед/л, АСТ 32,00(28,50–49,00) ед/л. Pro-BNP в среднем составляет 516,20(459,3–859,25) пкг/мл. По данным ЭхоКГ, площадь правого предсердия составила 25,31±2,84 см², систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) — 96±10,8 мм рт. ст. При анализе показателей, полученных при катетеризации правых камер сердца, среднее ДЛА 59,00±13,05мм рт. ст., сердечный выброс (СВ) в среднем 4,56±1,16 л/мин, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) 887 (848,15–927,00) дин∙с/см^–5. Для оценки функционального статуса всем пациентам выполнен тест 6-минутной ходьбы, средняя дистанция составила 429,5±94,98 м, выраженность одышки пациенты оценили в 4±2,19 баллов, функциональный класс в среднем составил 2±0,6.

У 5 пациентов (10%) из анамнеза было известно об установленном диагнозе цирроз печени. Женщин из них 80%. Средний возраст пациентов составил 66,2±6,96 года. У трех пациентов цирроз печени был в исходе аутоиммунного гепатита, у одной пациентки в исходе вирусного гепатита C, у пятого пациента гепатит был токсического (алкогольного) генеза. Самой частой жалобой были одышка и общая слабость. При катетеризации правых отделов сердца ср. ДЛА 94,6±14,2 мм рт. ст., СВ 4,2±0,8 л/мин, СИ 2,2±0,36 л/мин∙м², легочное сосудистое сопротивление 1750,3±107,5 дин∙с/см^–5.

В отдельную группу можно выделить трех (5%) пациентов с хирургическими портокавальными шунтами (ХПКШ). Единственной женщине в этой группе (33,3%) вмешательство выполнено в 4 года, одному пациенту — в 15 лет с целью предупреждения повторных пищеводных кровотечений, на фоне окклюзии воротной вены в исходе гнойного омфалита в неонатальном периоде. Третьему пациенту операция проведена во взрослом возрасте из-за осложнения портальной гипертензии кровотечением из вен пищевода. Средний возраст пациентов составил 41±4,6 года. Несмотря на то что основной жалобой пациентов была одышка во время физической активности, эта группа показала высокий уровень толерантности к физической нагрузке, средняя дистанция в тесте 6-минутной ходьбы 623±77 метров. По данным катетеризации правых отделов сердца, среднее ДЛА 65,7±14,4 мм рт. ст., среднее давление в правом предсердии 7±2,7 мм рт. ст., СВ 5,6±0,7 л/мин, СИ 2,7±0,6 л/мин∙м², легочное сосудистое сопротивление 789,1±346,1 дин∙с/см^–5.

Особый интерес представляет группа из 6 (10%) пациентов с врожденными портокавальными шунтами. Согласно данным УЗИ и классификации ВПКШ, эти пациенты разделены на две группы: 3 пациента (50%) с мальформацией Абернети 1 типа и 2-я группа 3 случая (50%) соответствовали критериям мальформации Абернети 2 типа. По результатам УЗИ в 1-й группе, на фоне полной депортализации печени были выявлены мезентерико-кавальные шунты (2 наблюдения) и мезентерико-ренальное соустье (1 наблюдение). Втораяя группа характеризовалась сложным портокавальным шунтом у женщины (рис. 3) и гипоплазированной воротной веной у двух мужчин (рис. 4). Средний возраст пациентов составил 47,3±7,3 года. Ведущей жалобой у всех была одышка при умеренной физической нагрузке (подъем на 1-й — 2-й этаж). Средняя дистанция в тесте 6-минутной ходьбы составила 421,5±51,2 м, функциональный класс — 2±0,3. По результатам КПОС, ср. ДЛА 59±6,4 мм рт.ст., СВ 4,3±0,7л/мин, ЛСС 968±118 дин∙с/см^–5.

Рис. 3. Результаты УЗИ и КТ органов брюшной полости у пациентки со сложным врожденным портокавальным шунтом, впадающим отдельным стволом в правое предсердие.

а, б — на КТ-изображениях в поперечной плоскости и трехмерной реконструкции видны НПВ (стрелка), ВВ (пунктирная стрелка) и портокавальный шунт (головка стрелки); в — на реконструкции КТ-изображений во фронтальной плоскости показано место впадения шунта в ПП (стрелка); г — шунт по данным ультразвуковой диагностики ВВ (пунктирная стрелка) и портокавальный шунт (стрелка). НПВ — нижняя полая вена, ВВ — воротная вена, ПП — правое предсердие.

Рис. 4. Результаты УЗИ и КТ-органов брюшной полости у пациента с мальформацией Абернети IIс-типа.

а, б — расширенная ПА при полном отсутствии ВВ; в — на реконструкции КТ-изображений во фронтальной плоскости определяется ВВ малого диаметра и портокавальный шунт, анастомозирующий с ВВ на уровне конфлюэнса; г — на реконструкции КТ-изображений во фронтальной плоскости визуализируется шунт (головка стрелки) и его соустья с ПВ (стрелка) и НПВ (пунктирная стрелка). ПА — печеночная артерия, ВВ — воротная вена, ВБВ — верхняя брыжеечная вена, НБВ — нижняя брыжеечная вена, СВ — селезеночная вена.

У двух (33,3%) пациентов, с подтвержденным диагнозом вирусный гепатит для исключения вторичных причин образования шунтов потребовалась дифференциальная диагностика. Наличие гипоплазированной воротной вены, артериолизация печени и отсутствие печеночной дисфункции, референсные значения ферментов печени свидетельствовали в пользу ВПКШ.

Других двух пациенток с выраженными изменениями системной гемодинамики (ср. ДЛА по данным КПОС 64 и 60 мм рт.ст), висцеральным венозным застоем и ранним дебютом клинической симптоматики (5 и 15 лет), выявлены «высокие» относительно правого предсердия ВПКШ. А именно, мезентерико-кавальный шунт шириной до 15 мм, вовлекающий основной ствол верхней брыжеечной вены (МА 1), у 2-й сложный врожденный портокавальный шунт шириной до 32 мм по результатам КТ на фоне расширенной воротной вены. При динамическом наблюдении у пациентки со сложным шунтом отмечено более быстрое прогрессирование явлений недостаточности кровообращения, что требовало коррекции терапии.

У четырех пациентов диагностированы периферические ВПКШ, представляющие собой множественные извитые портокавальные соустья между периферическими ветвями верхней брыжеечной, селезеночной и левой почечной венами. У них выявлены изменения системной гемодинамики (ср. ДЛА 57,8±5,9 мм рт.ст.) без повышения ЦВД и висцерального венозного застоя. Бессимптомный период в среднем составил 44,5 года.

Обсуждение

При выявлении легочной гипертензии у пациентов с признаками портальной гипертензии (увеличение диаметра воротной вены, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и др.) и наоборот, и исключении других причин ЛГ, диагноз портолегочной гипертензии не вызывает сомнений. Однако обнаружение у пациентов ВПКШ ставит клиницистов в сложное положение.

Правомочен ли диагноз портоЛГ, если мы не определяем признаки ПГ по данным УЗИ, а наличие шунта усложняет измерение транспеченочного градиента, а в ситуации отсутствия воротной вены его измерение не представляется возможным?

Во-первых, согласно С. Зилбернаглю и Ф. Лангу при уменьшении площади поперечного сечения сосудистого русла печени давление в воротной вене возрастает, возникает портальная гипертензия [10]. В исследовании Х. Йонемицу и соавт. пациенту с мальформацией Абернети 2 типа выполнена КТ-портография во время баллонной окклюзии шунта, по результатам которой выявлены гипоплазированные воротная вена и ее ветви. Предположительно, висцеральное венозное шунтирование в НПВ приводит к резкому снижению кровотока нормально развитой воротной вены и ее ветвей и в конечном итоге к их гипопластическому состоянию, то есть к уменьшению поперечного сечения сосудистого русла печени [11].

Во-вторых, очаговые поражения печени встречались в 40—70% случаев мальформации Абернети 1 и 2 типов, по данным различных зарубежных источников. В большинстве случаев это была очаговая нодулярная гиперплазия, но также были описаны гепатоцеллюлярная карцинома, гепатобластома, аденома, гемангиома [11—13]. В качестве причин рассматриваются компенсаторная гипертрофия печеночной артерии с повышенным артериальным внутрипеченочным кровотоком и повышенная концентрация печеночных факторов роста, таких как инсулин, глюкагон или эпидермальный фактор роста (из-за портосистемного шунта) которые способствуют развитию неоплазии [12]. Согласно классификации портальной гипертензии табл. 1, нодулярная регенераторная гиперплазия является причиной пресинусоидальной ПГ, что также говорит в пользу наличия ПГ у пациентов с мальформацией Абернети. К тому же при прогрессировании сердечной недостаточности у этих пациентов присоединяется надпеченочная форма ПГ.

К тому же влияние портосистемных шунтов на легочный кровоток всегда рассматривалось как важная составляющая патогенеза портоЛГ. Согласно В. Ламберту и соавт. портоЛГ определялся по трем характерным признакам [14]:

1) заболевание печени, приводящее к портосистемному шунтированию;

2) плексогенная легочная артериопатия;

3) и, как результат, легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).

Все эти признаки встречаются и у пациентов с ВПКШ, отличает их только исходное наличие портокавального шунтирования без первичного заболевания печени.

При сравнении результатов катетеризации пациентов с ВПКШ и пациентов с циррозом печени и портоЛГ отмечаются более высокие значения среднего давления в легочной артерии и ЛСС у пациентов с циррозом. Однако сердечные выброс и индекс были в пределах одних и тех же значений. В обеих группах преобладают женщины, естественно средний возраст на момент госпитализации ниже у пациентов с ВПКШ.

При сравнении клинической картины пациентов с ВПКШ и ХПКШ наиболее тяжелые клинические ситуации были у пациенток с «высоким» врожденным портокавальным шунтом, что при значительном шунтировании обосновано тем, что в легочное сосудистое русло может попасть большая концентрация вазоактивных факторов, продуцируемых в спланхническом русле. Поэтому большие портосистемные шунты могут повышать легочное артериальное давление как за счет увеличения легочного потока, так и за счет повышения легочного сосудистого сопротивления в результате вазоактивного фактора, опосредованного легочной вазоконстрикцией. Таким образом, тяжесть портоЛГ может быть связана со степенью портосистемного шунтирования. Более того, ответ на ЛАГ-специфическую терапию может быть менее благоприятным у пациентов с большими портосистемными шунтами [7].

Выводы

1. Портолегочная гипертензия — многоликая форма ЛГ, которая может выявляться у пациентов с длительным анамнезом заболеваний печени различной этиологии, а также после хирургических вмешательств на сосудистом русле печени или ВПКШ.

2. Исходя из результатов, чаще всего эти пациенты относятся к группе умеренного риска. Преимущественным режимом стартовой ЛАГ-специфической терапии является назначение монотерапии.

3. Полученные данные подтверждают целесообразность и важность проведения УЗИ органов брюшной полости, а также допплерографии для оценки портокавального печеночного кровотока у пациентов с ЛГ.