Несмотря на длительную историю изучения механизмов регуляции сна и бодрствования, на сегодняшний день нет абсолютно точной картины причинно-следственных отношений механизмов сна. С каждым годом появляются новые гипотезы и открытия в сомнологии, с одной стороны, позволяющие приблизиться к пониманию тонких нюансов работы головного мозга, а другой — ставящие новые вопросы.

Ярким примером может служить эволюция исследований, посвященных орексину — субстанции, имеющей крайне важное значение в качестве регулятора нейрогуморальной системы. С конца ХХ века наблюдается лавинообразное увеличение числа публикаций, посвященных данной теме.

В 1998 г. две независимые компании, использовавшие совершенно разные подходы, сообщили об открытии орексина/гипокретина. L. De Lecea и соавт. [1], применив специальную молекулярную биологическую технику комлементарной кодирующей нити ДНК, определили, что транскрипт, экспрессирующийся в гипоталамусе, кодирует 2 нейропептида под названием гипокретин-1 и -2. Sakurai T. и соавт. [2] использовали подход «обратной фармакологии» — молекулярный скрининг с применением рекомбинантно-экспрессируемых рецепторов, для которых неизвестны природные лиганды. Было показано, что проникновение орексина, А или В в боковые желудочки головного мозга у крыс увеличивается во время приема пищи.

В последующем было высказано предположение о важности орексина в регуляции цикла сон—бодрствование. L. Lin и соавт. [3] при исследовании генотипа определили мутации в генах рецепторов орексина-2 у собак, которые были задействованы при нарколепсии с катаплексией. Другие авторы [4] доложили о том, что препроорексин у мышей с «выключенным» геном проявляет себя в фенотипе, поразительно схожем с нарколепсией с катаплексией у человека.

В 2000 г. была доказана роль нарушения в системе орексина при развитии нарколепсии-катаплексии. S. Nishino и соавт. [5] обнаружили, что уровень орексина, А (гипокретина-1) снижен в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) примерно у 95% пациентов с нарколепсией с катаплексией. C. Peyron и cоавт. [6] и T. Thannickal и соавт. [7] также показали в своих работах резкое снижение уровня орексиновой мРНК и явления иммунореактивности в головном мозге при посмертном вскрытии пациентов с нарколепсией с катаплексией.

В 2003 г. J. Willie и соавт. [8] продемонстрировали важную роль подтипов орексиновых рецепторов в регуляции сна и бодрствования. A. Yamanaka и соавт. доказали [9], что орексиновые рецепторы активируются под воздействием отрицательного энергетического баланса и необходимы для пробуждения.

В 2004 г. M. Mieda и cоавт. [10] обнаружили, что эктопическая экспрессия трансгена препроорексина или введение орексина, А в мозг мышей с «выключенными» орексиновыми нейронами подавляет нарколептический фенотип этих мышей.

Менее чем за 10 лет был пройден путь от экспериментальных работ к появлению гипотезы о возможности использования «орексинового пути» для коррекции нарушений сна: в 2007 г. С. Brisbare-Roch и соавт. [11] продемонстрировали, что антагонист орексина для перорального приема, блокирующий оба типа его рецепторов, выполняет роль снотворного.

Наиболее перспективным является использование орексина при инсомнии, но выявленная мультивекторность действия этой молекулы предполагает и ее более широкое применение в клинической практике.

Орексин и лептин влияют на ремоделирование костей. Как удалось выяснить команде ученых из университета Техасского юго-западного медицинского центра (UT Southwestern Medical Center) [12], орексины, белковые нейромедиаторы, также играют важную роль в формировании костей. Полученные данные могут позволить разработать новые методы лечения остеопороза. Орексины, или гипокретины, представляют собой особый вид протеина, который используется нервными клетками для связи друг с другом. Вследствие нехватки остеобластов клеток, формирующих костную ткань, у мышей с недостаточным количеством орексинов наблюдаются более тонкие и хрупкие кости, которые легко ломаются.

Как оказалось, орексины играют двойную роль: они как способствуют образованию костной ткани, так и препятствуют ее возникновению (рис. 1).

Таким образом, профилактика и лечение остеопороза может быть достигнуты путем подавления активности OX1R или путем стимулирования OX2R. Нейропептидам удается регулировать формирование кости с помощью двух различных рецепторов, расположенных в двух разных тканях.

В настоящее время возникновение большинства случаев нарколепсии с катаплексией объясняют аутоиммунным поражением орексиновых (гипокретиновых) нейронов гипоталамуса. Подтверждением аутоиммунного характера заболевания могут служить ассоциация с определенными антигенами гистосовместимости, связь с предшествующим инфекционным заболеванием или иммунизацией, наличие повышенного уровня С-реактивного белка в плазме крови. Гибель гипокретиновых нейронов сопровождается снижением уровня гипокретина-1 в ЦСЖ у большинства (90%) больных нарколепсией с катаплексией [12] .

Несмотря на яркую клиническую картину, для подтверждения диагноза требуется ночное полисомнографическое исследование с последующим проведением множественного теста латенции сна, являющимся «золотым стандартом» постановки диагноза «нарколепсия» [12].

В некоторых случаях для подтверждения диагноза «нарколепсии с катаплексией» требуется определение уровня гипокретина-1 в ЦСЖ (≤110 пкг/мл).

Выделяют еще две клинические формы нарколепсии — нарколепсию без катаплексии и вторичную нарколепсию. Нарколепсия без катаплексии составляет около 10% всех форм нарколепсий. У таких пациентов снижение уровня гипокретина-1 в ЦСЖ происходит значительно реже (в 10—20% случаев), что подразумевает сохранность основного числа гипокретинпродуцирующих нейронов. При вторичной нарколепсии с катаплексией характерные клинические симптомы появляются на фоне очевидного основного заболевания: опухоли или саркоидоза гипоталамуса, рассеянного склероза, инсульта, паранеопластического синдрома, болезни Нимана—Пика [12].

СКЛ характеризуется приступами сна, продолжающимися часами или сутками, с императивным началом и трудностью пробуждения. cиндром относится к редким и малоизученным заболеваниям не только в нашей стране, но и во всем мире [13]. Этиология синдрома остается неизвестной. Большое значение придается изучению роли некоторых нейропептидов (орексин, нейропептид Y, лептины) в патогенезе заболевания. Последние исследования [14] связывают развитие СКЛ с апоптозом орексиновых (гипокретиновых) нейронов, что снижает способность к пробуждению и сокращает фазу REM-сна. Орексинпродуцирующие нейроны регулируют активность нейронов, продуцирующих моноамины по типу реципрокной связи. Моноамины возбуждают таламус и кору больших полушарий, поддерживая состояние бодрствования. В состоянии сна происходит постоянное ингибирование орексиновых нейронов вентролатеральным ядром преоптической области.

Существует предположение о первичном характере дневной сонливости при БП [15]. В связи с этим внимание исследователей привлекла нарколепсия, поскольку в целом нарушения сна при БП весьма напоминают таковые при нарколепсии, особенно при так называемой «нарколепсии без катаплексии», что позволило выдвинуть гипотезу о нарколептоподобном (т.е. орексинергическом) механизме сонливости при паркинсонизме [16—18]. Сразу после открытия орексиновой системы возникло предположение о ее разрушении и при БП [19]. Эту гипотезу удалось подтвердить лишь в 2007 г., когда была обнаружена значительная дегенерация орексиновых нейронов в головном мозге пациентов с БП при посмертном исследовании [20—23]. Более того, было показано, что БП сопровождается разрушением также и Melatonin-concentrating hormone (MCH) головного мозга — системы, реципрокной по отношению к орексин/гипокретиновой системе, которая остается незатронутой у больных нарколепсией [22, 24]. При этом стадия заболевания оказалась связанной со степенью разрушения именно орексиновых и MCH-нейронов, а не дофаминергических нейронов. По мнению некоторых авторов [25], дофаминергические нейроны лишь опосредуют моторные нарушения, вызванные разрушением орексиновой системы. Эти данные, революционные для понимания природы БП, в настоящее время являются общепризнанными [26—30].

В результате проведенных исследований [31] получены новые данные о некоторых общих механизмах формирования зависимости от психоактивных средств в эксперименте на основе изучения роли орексинов в наркогенных эффектах психостимуляторов (фенамин, дизоцилпин) и седативных средств со снотворным компонентом (тримеперидин). Показано, что орексин, А модулирует подкрепляющие (наркогенные) свойства этих психоактивных веществ через структуры расширенной миндалины (центральное ядро миндалины, ядра ложа конечной полоски и медиальный отдел прилежащего ядра). В механизмы этой модуляции вовлекаются рецепторы орексина OX1R и дофамина, которые опосредуют прямую активацию латерального гипоталамуса через специфические проводящие пути (передний вентральный мозговой дофаминергический пучок) (рис. 2).

Блокируя OX1R в структурах расширенной миндалины, можно устранить подкрепляющие эффекты антагониста NMDA МК-801, а также значительно снизить эффекты фенамина и тримеперидина. В то же время системная блокада OX1R при введении их антагониста SB-408124 в желудочки мозга оказывает менее выраженный эффект в сравнении с внутриструктурным введением. Антагонист OX1R SB-408124 потенцирует тормозящие эффекты антагониста D2-рецепторов дофамина сульпирида. Совместное введение антагониста OX1R SB-408124 и сульпирида подавляет психоактивирующее действие фенамина, дизоцилпина и тримеперидина на реакцию самостимуляции. Предполагаемым молекулярным механизмом данного феномена можно рассматривать образование димерной (гетеромерной) структуры между орексиновым OX1R и дофаминовым D2-рецептором на мембранах нейронов головного мозга. Этот феномен усиления (потенцирования) антинаркотического действия антагонистов орексина и дофамина важен для разработки методов биологической профилактики зависимости от разных наркогенов, суть которой состоит в поиске и изучении средств, устраняющих или уменьшающих подкрепляющие свойства наркогенов.

Особую значимость имеет использование нейрогуморальных эффектов орексина при инсомнических расстройствах. Именно этот вектор клинического использования является на сегодняшний день наиболее изученным и в конечном итоге реализованным с точки зрения практического применения. Речь идет об использовании у пациентов с нарушениями сна синтетического высокоселективного антагониста орексиновых рецепторов — суворексанта. Общеизвестны трудности, с которыми сталкиваются врачи при курации пациентов с инсомнией: с одной стороны — кажущаяся свобода маневра при использовании целого ряда препаратов-гипнотиков у больных с бессоницей, с другой — любой опытный доктор, который сталкивался с этой группой пациентов, знает, насколько трудной бывает их ведение.

Фармакологическое действие суворексанта основано на блокировании орексиновой системы за счет обратимого антагонизма орексировых рецепторов OX1R и OX2R, что влечет за собой угнетение бодрствования и улучшение качества сна [31]. Считается, что в отличие от бензодиазепинов, которые активируют ГАМК-рецепторы и имеют связанные с этим побочные эффекты, как, например, визуальные галлюцинации, проблемы с памятью, лекарственная аддикция и синдром последействия, суворексант избирательно обратимо блокирует орексиновые нейроны, воздействуя только на систему бодрствования и снижая риск развития осложнений, характерных для остальных гипнотиков, которые воздействуют на систему сна [32]. Этот препарат обладает линейной фармакокинетикой, его максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема, период полувыведения около 12 ч. Препарат достигает стационарной концентрации за 3 сут при приеме 1 раз в сутки^​1​᠎. Суворексант активно связывается с белками плазмы (более чем на 99%). Его можно принимать независимо от приема пищи, однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна препарат не следует принимать во время или сразу после приема пищи, так как его действие может наступить позже.

В исследованиях на животных (грызуны, собаки, резус-макаки) [33—36] была показана способность суворексанта снижать время активного бодрствования и увеличивать продолжительность быстрой фазы сна и медленноволновую активность. Отсроченные эффекты этих наблюдений пока не до конца изучены, но предположительно имеют практическую значимость.

На данный момент четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов продемонстрировали эффективность и безопасность суворексанта при лечении инсомнии. Первые клинические испытания по подбору эффективных доз препарата были проведены W. Herring и соавт. [37] в 2012 г. с участием взрослых пациентов (18—64 года), принимавших одну из 4 доз препарата в течение 4 нед и затем в течение следующих 4 нед — плацебо. Такая схема терапии была разработана с учетом однонедельного периода вымывания препарата из организма между 2 фазами клинического исследования. Первичной конечной точкой была эффективность сна, рассчитанная как общее время сна, разделенное на общее время, проведенное в кровати (в минутах). Вторая конечная точка включала в себя время бодрствования после наступления сна и время засыпания. Результаты показали достоверное дозозависимое улучшение обоих показателей во время лечения суворексантом по сравнению с плацебо (p=0,001). Побочные эффекты были дозозависимые, но минимальные. Наиболее распространенным нежелательным явлением (НЯ) была сомноленция, которую зарегистрировали у 1,6—11,5% пациентов, принимавших разные дозы суворексанта. В 2016 г. этими же авторами была проведена III фаза [38] исследования по изучению суворексанта, в которой принимали участие в течение 3 мес пациенты с инсомнией двух возрастных групп: 18—64 года и старше 65 лет. Согласно опросникам и повторной полисомнографии (ПСГ), было показано, что суворексант в дозе 20/15 мг улучшал качество сна и купировал симптомы бессоницы в отличие от плацебо. Также наибольшую эффективность показал 3-месячный курс приема препарата. При этом после резкого прекращения приема суворексанта не было отмечено обострения инсомнии и/или синдрома отмены даже спустя 3—6 мес. Достоверного влияния лекарственного препарата на эмоциональную сферу выявлено не было. Главным побочным эффектом была дневная сонливость, которая проходила после 7—30 сут лечения [38].

В 2014 г. были опубликованы результаты работы D. Michelson и соавт. [39]. В исследовании участвовали пациенты моложе 65 лет, принимавшие суворексант в двух разных дозах в течение 1 года, включая 2 мес периода вымывания лекарства из организма, с целью выявления синдрома отмены и феномена отдачи. Результаты исследования показали, что эти явления не развились после прекращения приема препарата. В группе, принимавшей суворексант, было отмечено достоверное удлинение общей продолжительности сна по сравнению с плацебо (38,7 мин против 16 мин; 95% ДИ 16,4—29,0; p=0,0001). Также по сравнению с группой плацебо в группе суворексанта сократилась длительность засыпания с 18 до 8,4 мин (95% ДИ 14,6—4,5, p=0,0002). В 2016 г. авторами [40] были оценены эффекты длительного применения суворексанта (в течение 1 года) у пациентов с инсомнией. Было отмечено, что суворексант переносится пациентами удовлетворительно и обладает благоприятным профилем безопасности. У небольшого процента пациентов отмечались НЯ в виде галлюцинаций, ассоциированные со сном, и сонный паралич, что в целом характерно при применении в том числе и седативных гипнотиков. В исследовании не были оценены с помощью объективных тестов дневная продуктивность или качество жизни и работы. Однако пациенты не предъявляли жалоб на трудности при вождении автомобиля или на эмоциональную лабильность.

В августе 2014 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США² был разрешен выпуск суворексанта в дозах 5, 10, 15 и 20 мг под торговым названием Белсомра. С 2016 г. Белсомра (суворексант) зарегистрирована в Японии, Австралии и России. В России препарат зарегистрирован для лечения бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании, и/или поддержания сна в дозировках 20 мг для пациентов до 65 лет, 15 мг — для больных 65 лет и старше.

Пациентам, принимающим ингибиторы цитохрома P₄₅₀ 3A (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир и др.), рекомендована доза суворексанта 10 мг (стартовая доза 5 мг). Для пациентов, принимающих стимуляторы цитохрома P₄₅₀ 3A (рифампицин, фенитоин, карбамазепин), возможна потребность в большей дозе суворексанта. Совместный прием с другими седативными препаратами строго запрещен.

Представленные данные позволяют заявить о новом направлении в лечении разных нозологических форм, связанных с нарушением механизмов регуляции орексиновой системы. Плейотропность орексина — это залог широкого подхода к его клиническому использованию. Безусловно, очень важным практическим направлением является купирование расстройств сна с использованием синтетического антагониста орексиновых рецепторов суворексанта. Результаты клинических исследований показывают, что суворексант ускоряет засыпание, уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет общее время сна и улучшает его эффективность. При прекращении приема суворексанта не наблюдаются синдром отмены и рикошетная инсомния.

Применение препарата позволит улучшить качество жизни значительному числу пациентов, страдающих от нарушений сна. Кроме того, многомерность проблемы инсомнических расстройств, представленная через многоликость нейроморфологических и нейрогуморальных связей, должна заставить врачей более широко, с мультидисциплинарных позиций рассматривать инсомнические расстройства и использовать весь арсенал средств, включающих как новые медикаментозные направления, так и нелекарственные возможности коррекции широко распространенных и трудно курабельных нарушений сна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ed_yakupov@mail.ru