Ревматоидный артрит (РА) относится к аутоиммунным заболеваниям со сложным мультикомпонентным патогенезом с активацией цитокинового каскада и молекул межклеточного взаимодействия, которое характеризуется не только вовлечением в воспалительный процесс суставов, но и системным поражением практическим всех тканей организма, что определяет полиорганность патологии [1]. Несмотря на относительно небольшую частоту РА (0,5—2% населения), несомненные успехи, достигнутые в понимании его патогенеза, а также разработка и внедрение в практическую медицину новых биологически активных препаратов, позволяющих во многих случаях контролировать активность его проявления, РА остается сложной проблемой для здравоохранения всего мира, поскольку вопрос повышения качества жизни больных остается не до конца решенным.

В указанном аспекте привлекает внимание влияние самого аутоиммунного процесса на раннее формирование сосудистых повреждений с развитием атеросклеротического процесса в доступных визуализации сосудах [2]. Но еще более сложной проблемой является борьба с болевым синдромом, преследующим пациентов с РА на протяжении всей жизни. Интересно, что наряду с ноцицептивным характером болевых ощущений, определяемым непосредственным тканевым повреждением, пациенты с РА часто отмечают симптомы нейропатической боли, трудно поддающейся терапии стандартными анальгетиками и противовоспалительными препаратами. Считается, что длительное существование болевых сигналов с пораженных суставов может вызывать сенситизацию как центральных, так и периферических болевых рецепторов, изменяя характер болевых ощущений [3].

Еще одним значимым состоянием, способствующим ускорению развития атеросклеротического поражения и формированию нейропатических болевых проявлений, является развитие сахарного диабета (СД). Причем у пациентов с РА, в лечении которых при высокой активности процесса глюкокортикостероиды (ГКС) применяются как дополнительная терапия или фоновая премедикация перед введением генно-инженерных биологических препаратов, возможно формирование стероидиндуцированного С.Д. Учитывая широкую распространенность СД в популяции, в клинической практике бывает сложно провести грань между генетически детерминированным и стероидиндуцированным С.Д. При этом возможно дополнительное повреждение нервной системы с формированием автономной вегетативной дисфункции, проявляющейся в нарушении ритма сердца, изменением нейрогенной регуляции артериального давления (АД) и развитием жизнеугрожающих осложнений [4, 5].

Таким образом, становится актуальным изучение частоты и особенностей проявления нейропатических и вегетативных нарушений у пациентов с длительным течением РА, сочетанным с СД, в аспекте поиска возможных путей их коррекции. В качестве доступного и патогенетически обоснованного средства дополнительной коррекции болевых и вегетативных нарушений может быть использован патогенетически обоснованный комплекс нейротропных витаминов — нейромультивит [6, 7].

Цель исследования — изучение особенностей нарушения регуляции вегетативной нервной системы и проявлений болевого синдрома у больных с РА, сочетанным с СД, и возможности их коррекции под влиянием нейротропных витаминов В₁, В₆, В₁₂ (нейромультивит).

Обследованы 146 пациентов с РА (средний возраст 42±4,6 года), проходивших лечение в ревматологическом отделении НИИ-ККБ № 1 (Краснодарский край). Давность заболевания у 63 больных составила менее 7 лет, у 83 — более 7 лет. Всеми пациентами было подписано добровольное информированное согласие. В анализ включали клинические и лабораторно-инструментальные данные пациентов, достигших состояния медикаментозной ремиссии, у которых индекс активности болезни для 28 суставов (Disease Activity Score 28 — DAS 28) не превышал 3,0 на протяжении не менее 3 мес.

Были условно выделены две группы: пациенты со стойкой медикаментозной ремиссией, у которых целевые значения DAS 28 достигались на фоне применения только метотрексата (МТ), и больные с недостаточной эффективностью базисной терапии РА, которые нуждались в дополнительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или малых доз ГКС.

Наличие СД 2-го типа (СД2) было установлено у 59 пациентов, из них у 26 больных СД2 был выявлен до начала РА, у 33 — в процессе развития заболевания. Причем ГКС в низких и умеренных дозах длительностью более 5 мес на протяжении заболевания либо краткосрочными эпизодами парентерально применяли 17 пациентов с СД2, развившимся до начала РА, и 28 пациентов с СД2, диагностированным после начала терапии РА.

Критерии исключения из исследования: уровень креатинина в крови более 2 мг/кг (177 ммоль/л) либо применение заместительной почечной терапии; очевидные клинические симптомы либо лабораторные признаки заболевания печени (повышение плазменного уровня ферментов аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в 2 раза и более относительно верхней границы нормы); гиперчувствительность к сахароснижающим препаратам; переливание крови или массивная кровопотеря в течение последних 3 мес, гемоглобинопатия, гемолитическая анемия, серповидноклеточная анемия либо другие гемоглобиновые аномалии, которые могли повлиять на показатель гликированного гемоглобина (HbA_lc); дефицит витамина В₁₂ или любое другое состояние, включая злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков или психическое заболевание, которое не позволяло пациентам следовать необходимым назначениям или вызывало нейропатические болевые симптомы и вегетативную дисфункцию.

На первом этапе всех пациентов с РА тестировали на наличие нейропатического варианта болевого синдрома с помощью диагностического опросника нейропатической боли (Douleur Neuropathique 4 questions — DN4) [8] с последующим анализом частоты и выраженности проявлений нейропатической боли в зависимости от давности РА, возраста дебюта заболевания, наличия СД и эффективности базисной терапии РА.

На втором этапе формировали две группы наблюдения с дальнейшей рандомизацией методом конвертов на группы. В 1-ю группу включили 40 пациентов с РА без СД, но с наличием нейропатического компонента боли: подгруппа 1а (n=20) получала базисную терапию (которая не менялась на протяжении 3 мес), подгруппа 1б (n=20) — базисную терапию и нейромультивит (ООО «ВАЛЕАНТ», Россия). Во 2-ю группу вошли 40 пациентов с РА и СД: пациенты подгруппы 2а (n=19) получали базисную терапию обоих заболеваний (в течение последних 3 мес дозы препаратов не менялись), подгруппа 2б (n=21) — стандартную терапию в сочетании с нейромультивитом.

У всех больных лечение РА включало прием МТ в индивидуально подобранных дозах — от 10 до 20 (17,6±1,8) мг в неделю, фолиевой кислоты 5 мг в неделю и НПВП в режиме «по требованию». Терапия С.Д. включала прием пероральных сахароснижающих препаратов (гликлазид МВ либо вилдаглиптин изолированно или в сочетании с метформином) в индивидуальных дозах с коррекцией гипергликемии до целевых значений гликированного гемоглобина (<7,0—7,5%). Нейромультивит назначали в подгруппах 1б и 2б в дозе: 1 таблетка 3 раза в день в течение 4 нед.

Для выявления степени активности РА оценивали лабораторные маркеры воспалительного процесса: С-реактивный белок, фибриноген, скорость оседания эритроцитов, концентрацию ревматоидного фактора. С целью уточнения функционального статуса почек определяли уровень мочевины и креатинина крови. Исследовали также метаболические показатели: параметры липидного и углеводного обмена, трансаминазы в крови). Перечисленные лабораторные параметры использовали для включения пациентов в исследование и разделение их на подгруппы. В течение 4 нед наблюдения указанные показатели не претерпевали существенных изменений, поэтому в тексте статьи не приводятся. Предметом анализа в настоящем исследовании являлись: динамика клинико-неврологических проявлений, определяемая по шкале общей оценки симптомов нейропатии (NTSS-9) [9]; качество жизни и болевой суставной синдром — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС); суточный ритм АД; проявления вегетативной дисфункции с использованием таких проб, как ортостатическая (проба Шелонга), с изометрической нагрузкой, с глубоким дыханием (6 в 1 мин), индекс 30:15, коэффициент вегетативного равновесия Вейна (КВР); клинические проявления вегетативной дисфункции. Изучаемые критерии исследовали в основных подгруппах (1б и 2б) до назначения нейромультивита и через 4 нед после начала его постоянного приема, в подгруппах сравнения (1а и 2а) обследование проводилось по тем же параметрам и в те же сроки.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft», США) с помощью параметрических и непараметрических методов. Согласно существующим рекомендациям для интерпретации данных медико-биологических исследований, статистически значимыми считали значения p<0,05.

При анализе результатов тестирования по опроснику DN4 всех включенных в исследование пациентов с РА установлена частота наличия признаков нейропатического характера болевых ощущений (табл. 1).

Анализ частоты признаков нейропатических проявлений болевого синдрома у пациентов с диагностированным РА выявил их достаточно большую распространенность, положительный результат по опроснику DN4 установлен у 34,9% больных, в 11,6% случаев выявлялось более 6 нейропатических симптомов. При этом длительность РА более 7 лет имела прямую положительную корреляцию средней силы с частотой развития нейропатических болевых симптомов (r=0,56). Практически аналогичные показатели встречаемости нейропатического элемента в болевых ощущениях определены в группе больных с РА, у которых достижение медикаментозной ремиссии ассоциировано с дополнительным применением НПВС или малых доз ГКС. Но наиболее часто признаки нейропатической боли выявлялись у пациентов с РА, ассоциированным с СД2, при длительности РА более 7 лет и СД более 5 лет (r=0,82).

В клинической практике имеются исследования, подтверждающие возможность использования опросника DN4 [8] для дифференциации ноцицептивного и нейропатического характера болевых ощущений у пациентов с различной патологией, включая вибрационную болезнь, и даже у пациентов с остеоартритом [10—12]. Традиционно много внимания уделяется нарушению вегетативной функции и развитию нейропатических нарушений у пациентов с СД [13—15]. В то же время у пациентов с РА данная проблема практически не обсуждается, хотя наличие длительного болевого синдрома, связанного с основным проявлением РА, вызывает центральную и периферическую сенситизацию болевых рецепторов и ноцицептивная боль может приобретать черты нейропатической, трудно поддающейся купированию при использовании традиционных противовоспалительных препаратов.

Полученные в настоящем исследовании данные позволили определить достаточно высокую распространенность нейропатической боли у пациентов с РА, особенно в сочетании с СД, при высокой зависимости от длительности существования как РА (более 7 лет), так и СД (более 5 лет). По-видимому, в определенной мере, недостаточная эффективность традиционной базисной терапии РА с нарастанием необходимости дополнительного применения НПВС и даже ГКС может быть объяснена развитием неврологической окраски болевых проявлений. Указанный факт обосновывает изучение особенностей развития и характер болевых ощущений у больных с РА, изолированным и сочетанным с СД, а также определяет интерес к поиску возможных путей адекватной коррекции нейропатического компонента болевых проявлений Р.А. При этом именно в группе пациентов с длительностью РА более 7 лет и СД более 5 лет наиболее часто диагностировали нарушение суточного ритма АД и вегетативный дисбаланс с признаками ваготонической (27,78%) и симпатикотонической (38,89%) недостаточности. Обращает на себя внимание тот факт, что все пациенты включались в исследование после достижения медикаментозной ремиссии РА и СД.

Анализ результатов проведенного исследования по влиянию комплексной терапии с включением нейромультивита в схему лечения пациентов с признаками нейропатических болевых симптомов показал выраженную редукцию болевых ощущений в подгруппах, получавших комплексную терапию. Установлено положительное влияние дополнительного (в течение 4 нед) назначения нейромультивита по всем изучаемым показателям за предшествующие 24 ч (стреляющие боли, чувство жжения, онемение, покалывание, статическая гипералгезия, зябкость, крампии). Среди пациентов с изолированным РА более выраженными эти сдвиги были при длительности заболевания менее 7 лет, что позволило 6 пациентам полностью отказаться от использования НПВП и увеличить физическую активность (табл. 2).

Средний показатель качества жизни по ВАШ в группе пациентов с РА без СД (1-я группа), получающих комплексную терапию (подгруппа 1б), повысился в течение 4 нед с 48,6±4,1 до 59,8±3,1 мм (на 23%), тогда как продолжение только базисной терапии РА (подгруппа 1а) улучшало качество жизни лишь на 9,2% (табл. 3).

В группе пациентов с сочетанием РА и СД (2-я группа) добавление к базисной терапии нейромультивита (подгруппа 2б) также показало более выраженный эффект в отношении всех изучаемых показателей, тогда как в подгруппе базисной терапии (подгруппа 2а) положительные сдвиги отмечены лишь в отношении стреляющих и ноющих болей, жжения, покалывания и зябкости. В отношении остальных показателей пациенты не отметили существенных изменений. Степень выраженности перечисленных изменений была более значимой при небольших сроках заболеваний (РА и СД менее 7 лет). В когорте пациентов с длительностью СД более 5 лет положительное влияние на нейропатические симптомы были менее значимыми. В целом во 2-й группе качество жизни, определяемое по шкале ВАШ, при комплексной терапии (2б) повысилось на 20,9% (р<0,001) по сравнению с подгруппой базисной терапии (2а), где прирост составил 4,8%.

Отмечено положительное влияние комбинированной терапии на суточный ритм АД с его нормализацией в подгруппе 1б у 3 пациентов и уменьшением выраженности утреннего пикового подъема систолического АД у 2 больных. Во 2-й группе значимые изменения АД также касались только подгруппы комбинированной терапии (2б) и заключались в уменьшении степени выраженности патологических отклонений АД в ночное время, но полного восстановления патологических колебаний суточного ритма АД не было выявлено.

Повторные диагностические исследования вегетативных нарушений определили уменьшение частоты вегетативного дисбаланса в группе больных РА, получающих комплексную терапию. В группе пациентов с сочетанием РА и СД отмечено снижение степени выраженности вегетативного дисбаланса с менее значимыми изменения у пациентов с длительным анамнезом обоих состояний (см. табл. 3).

Настоящее исследование позволяет обратить внимание клиницистов на достаточно частое наличие нейропатических повреждений у пациентов с длительным болевым синдромом, обусловленным аутоиммунным воспалительным поражением суставов, особенно в сочетании с СД. К сожалению, недостаточное число обследованных пациентов с сочетанной патологией и невозможность четкого разделения пациентов с СД на группы генетически детерминированного и стероидиндуцированного диабета не позволяет выявить особенности влияния стероидной терапии на характер болевых и вегетативных повреждений, однако полученные нами данные подтверждают результаты исследования других авторов [13, 14, 16, 17], свидетельствующие об ухудшении качества жизни пациентов с болевыми синдромами на фоне диабетических нарушений.

Обращает на себя внимание дополнительная возможность коррекции вегетативных нарушений на фоне комплексной терапии нейромультивитом. В частности, определяется более выраженное уменьшение частоты и тяжести парасимпатической и симпатической недостаточности, а также улучшение адаптации периферической сосудистой системы к ортостатическим изменениям. Улучшение качества жизни в определенной мере связано с более выраженным положительным влиянием комбинированной терапии с нейромультивитом на такие вегетативные проявления, как сердцебиение, нарушение ритма сердца, проявления липотимических нарушений и даже панических атак.

Выявленные в настоящем наблюдении дополнительные положительные эффекты нейромультивита позволяют рекомендовать его использование в комплексной терапии по коррекции болевых нейропатических проявлений и нарушений регуляторных вегетативных реакций у пациентов с РА, особенно ассоциированных с С.Д. Наиболее эффективным следует считать комплексное воздействие на ранних этапах течения обоих заболеваний (СД менее 5 лет и РА менее 7 лет). Однако полной ремиссии указанных выше изменений достигнуть не удается, что позволяет рассматривать вопросы дополнительной симптоматической терапии [18, 19].

Признаки нейропатического болевого синдрома встречаются не только у пациентов с СД, но и при длительно существующем РА без нарушений углеводного обмена. Использование традиционных опросников, характеризующих нейропатический компонент болевого синдрома, позволяет выявить когорту пациентов с РА для углубленного неврологического обследования. Назначение курсового лечения мультивитаминного комплекса нейромультивит в течение 4 нед позволяет снизить уровень болевых ощущений, улучшить качество жизни и физическую активность у пациентов, страдающих РА как с СД, так и без него. Комплексная терапия пациентов с РА позволяет дополнительно корригировать нарушения вегетативных функций, улучшающих общее состояние пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: yeliseyeva@mail.ru