Сахарный диабет (СД) — важный фактор риска развития когнитивных нарушений [1—3], которые являются проявлением диабетической энцефалопатии [4]. Однако часто тяжесть этого осложнения и его негативное влияние на состояние и качество жизни пациентов недооцениваются [5], когнитивные нарушения остаются недиагностированными и, как следствие, пациенты не получают необходимое лечение.

В ряде исследований [2, 3, 6] показано отрицательное влияние плохого гликемического контроля на состояние когнитивных функций. На сегодняшний день в литературе [5] описаны маркеры, ассоциированные с когнитивными нарушениями при СД, такие как атрофические изменения головного мозга, выявленные при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ), и изменения метаболизма клеток головного мозга, выявленные с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии (ПМРС).

Цель исследования — проанализировать связь между маркерами когнитивных нарушений и вариабельностью гликемии у пациентов с СД 1-го типа (СД1).

В исследование были включены 120 пациентов с СД1 (основная группа) и 36 здоровых, сопоставимых по полу, возрасту, социальному статусу и уровню образования (группа контроля).

Обследованным были проведены нейропсихологическое тестирование с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment — MoCA), исследование с помощью МРТ, ПМРС, а также определение показателей углеводного обмена.

Для оценки состояния углеводного обмена выполнялись следующие исследования:

— определение уровня глюкозы в крови глюкозооксидазным методом;

— определение гликированного гемоглобина методом жидкостной хроматографии;

— непрерывное мониторирование гликемии сенсором глюкозы Enlite («Medtronic», США) с дальнейшим расчетом коэффициентов вариабельности гликемии на калькуляторе EasyGV (Оксфорд, Англия): стандартного отклонения, индекса длительного повышения гликемии, индекса лабильности гликемии, индикатора качества контроля гликемии (индекс J), индекса риска гипогликемии, индекса риска гипергликемии, среднего значения суточных различий, средней амплитуды колебаний гликемии, среднего значения риска гипогликемии.

МРТ и ПМРС головного мозга осуществляли с помощью аппарата Magnetom Symphony 1,5T («Siemens», Германия). По результатам МРТ с использованием программы FreeSurfer (США) проводили автоматическую сегментацию головного мозга с вычислением объемов серого и белого вещества коры больших полушарий и объемов гиппокампов. До результатам ПМРС определяли содержание N-ацетиласпартата, холина, креатина и креатинфосфата в ткани головного мозга путем усреднения данных.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом СибГМУ (заключение № 4320/1 от 02.11.15).

Для статистической обработки данных использовали программу IBM SPSS Statistics 20.0 («International Business Machines Corp.», США). С помощью W-теста Шапиро—Уилка проводили проверку на нормальность распределения признака, выполняли расчет медианы (Ме) и квартилей [Q1; Q3] для ненормально распределенных значений. Различия между группами для независимых данных оценивали по Z-критерию Манна—Уитни, для зависимых данных — по критерию Вилкоксона (различия считали значимыми при p<0,05). Для качественных показателей достоверность различий оценивали по критерию χ².

Оценка состояния углеводного обмена показала наличие значимых различий между основной группой и группой контроля по показателям глюкозы в крови натощак и гликированного гемоглобина (табл. 1).

Проведенное нейропсихологическое тестирование с использованием шкалы MoCA выявило снижение баллов как по отдельным заданиям (часы, внимание и отсроченное воспроизведение), так и общего балла (табл. 2),

У 58 пациентов с СД1 было проведено непрерывное мониторирование гликемии, по результатам которого были рассчитаны коэффициенты вариабельности гликемии: стандартное отклонение — 6,25 [3,1; 7,7] ммоль/л, индекс длительного повышения гликемии — 4,65 [3,3; 7,3] ммоль/л, индекс лабильности гликемии — 4,25 [3,3; 5,1] ммоль/л²/час, индикатор качества контроля гликемии (индекс J) — 54,15 [22,4; 73,6], индекс риска гипогликемии — 3,85 [2,6; 5,2], индекс риска гипергликемии — 7,75 [5,6; 12,5], среднее значение суточных различий — 3,85 [2,9; 5,6] ммоль/л, средняя амплитуда колебаний гликемии — 7,6 [4,6; 8,9] ммоль/л, среднее значение риска гипогликемии — 45,95 [28,9; 57,8].

Кроме того, 58 пациентам с СД1 и 20 здоровым группы контроля провели исследование головного мозга с помощью МРТ и ПМРС. После обработки результатов МРТ головного мозга в программе FreeSurfer были получены данные по объемам серого и белого вещества коры больших полушарий и гиппокампов (табл. 3).

По результатам ПМРС головного мозга были выявлены изменения, указанные в табл. 4.

Анализ корреляционных связей между коэффициентами вариабельности гликемии и результатами нейропсихологического тестирования выявил значимую отрицательную связь между индексом лабильности гликемии и тестом на внимание (r= ‒0,325; p=0,013) и общим баллом по шкале MoCA (r= ‒0,344; p=0,008). Также общий балл по шкале MoCА значимо отрицательно коррелировал со средним значением суточных различий (r=‒0,364; p=0,005) и со средним значением риска гипогликемии (r= ‒0,281; p=0,032).

При анализе связи между результатами автоматической сегментации головного мозга и коэффициентами вариабельности гликемии выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между объемом гиппокампа слева и индексом длительного повышения гликемии (r= ‒0,265; r=0,044).

Индекс длительного повышения гликемии в свою очередь имел значимую положительную корреляционную связь с содержанием N-ацетиласпартата в сером веществе коры головного мозга слева (r=0,296; p=0,024), креатина в правом гиппокампе (r=0,383; p=0,003), креатинфосфата в сером веществе коры головного мозга справа (r=0,277; p=0,036) и правом гиппокампе (r=0,485; p<0,001).

Индекс лабильности гликемии значимо отрицательно коррелировал с содержанием холина в левом гиппокампе (r= ‒0,266; p=0,044) и содержанием креатинфосфата в правом гиппокампе (r= ‒0,299; p=0,023).

Индикатор качества контроля гликемии (индекс J) имел значимую положительную корреляционную связь с содержанием креатина (r=0,286; p=0,030) и креатинфосфата (r=0,300; p=0,022) в сером веществе коры головного мозга справа.

Индекс риска гипогликемии значимо отрицательно коррелировал с содержанием N-ацетиласпартата в левом гиппокампе (r=0,326; p=0,012) и белом веществе головного мозга (подкорковые структуры) (r=0,326; p=0,012).

Коэффициент среднего значения суточных различий прямо значимо коррелировал с содержанием N-ацетиласпартата в сером веществе коры головного мозга слева (r=0,426; p=0,001).

Также положительную корреляционную связь имел коэффициент среднего значения риска гипогликемии и содержания N-ацетиласпартата в сером веществе коры головного мозга справа (r=0,269; p=0,041) и креатинфосфата в белом веществе головного мозга (подкорковые структуры) (r=0,304; p=0,020).

Полученные результаты нейропсихологического тестирования указывают на наличие значимого нарушения когнитивных функции у пациентов с СД1, особенно по доменам памяти и внимания, что подтверждается крупными метаанализами, проведенными A. Brands [2] и C. Tonoli [7].

Отсутствие значимых различий в объемах гиппокампа может быть следствием молодого возраста обследуемых, так как снижение количества синаптических связей в гиппокампах происходит с увеличением возраста и может приводить к атрофии и появлению нарушений памяти [8]. Однако даже при отсутствии анатомических дефектов гиппокампов у больных с СД1 по сравнению с группой контроля в ходе исследования выявлены нарушения памяти и внимания — когнитивных доменов, за функционирование которых отвечают гиппокампы. При этом выявленные метаболические нарушения в гиппокампах, такие как снижение содержания креатинфосфата (метаболит, отвечающий за обменные процессы в тканях) [9—11], могут свидетельствовать о начинающихся повреждениях в нейрональной ткани, которые в дальнейшем могут привести к атрофическим изменениям.

В ходе корреляционного анализа получены данные о связи между индексом длительного повышения гликемии, индексом лабильности гликемии, индикатором качества контроля гликемии (индекс J), индексом риска гипогликемии, коэффициентами среднего значения суточных различий и среднего значения риска гипогликемии и результатами ПМРС головного мозга. Это может указывать на отрицательное воздействие вариабельности гликемии на метаболический состав ткани головного мозга. К сожалению, отсутствие в литературе данных о связи между когнитивными нарушениями и коэффициентами вариабельности гликемии не позволяет сравнить полученные нами результаты с уже имеющимися работами.

Таким образом, изучение влияния вариабельности гликемии на состояние когнитивных функций и головного мозга в целом является перспективным как для неврологии, так и для эндокринологии, поскольку оно сможет помочь снижению частоты развития диабетической энцефалопатии, повышению качества жизни и приверженности к лечению у пациентов с СД1.

Выявленные связи между коэффициентами вариабельности гликемии и маркерами когнитивных нарушений у пациентов с СД1 свидетельствуют о значительном отрицательном влиянии высоких уровней вариабельности на состояние когнитивных функций. Снижение вариабельности гликемии может способствовать замедлению развития когнитивных нарушений и, как следствие, профилактике возникновения деменции в динамике с увеличением возраста пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: rotkank.mariya@mail.ru; ORCID org/0000-0002-6921-2859