В качестве стратегической цели лечения ишемического инсульта (ИИ) рассматривается восстановление проходимости инфарктзависимой артерии. В настоящее время наиболее доступным методом церебральной реперфузии является внутривенная тромболитическая терапия (ТЛТ). В европейских странах доля лиц с ИИ и выполненной ТЛТ достигает 33% [1]. По данным Федерального госпитального регистра стационарного больного с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) за 2013 г., в РФ ТЛТ была проведена 2,9% всех пациентов с И.И. Оптимизация оказания медицинской помощи больным с ОНМК на базе региональных и первичных сосудистых центров постепенно приводит к увеличению числа выполненных процедур. Так, за период 2009—2013 гг. в РФ проведено более 10 тыс. процедур системной ТЛТ, что в 10 раз больше, чем на начальном этапе применения метода [2].
В Пермском крае выполнение ТЛТ больным с ИИ начато в 2014 г. и, по данным за 2016 г., его частота составила 5,7%. В Региональном сосудистом центре на базе ГКБ № 4 Перми доля лиц с ИИ и выполненной ТЛТ с 2014 по 2016 г. увеличилась с 1,6 до 15,0%, что превышает краевой и российский показатели. Оказание медицинской помощи больным с ОНМК в ГКБ № 4 было организовано согласно приказу Миниздрава России № 928н от 15.12.12 и соответствующему стандарту.
Цель исследования — оценить неврологические и функциональные исходы острого периода ИИ, детерминирующие их факторы и предикторы геморрагической трансформации у пациентов, которым была выполнена ТЛТ.
Материал и методы
Ретроспективно была проанализирована когорта 147 больных с ИИ и ТЛТ, набранная за период с 2015 по 2016 г., которые при поступлении в стационар соответствовали критериям для выполнения ТЛТ1. Летальность в группе ТЛТ составила 11,1% в 2015 г. и 8,3% в 2016 г.
Для осуществления сравнительного анализа среди выписанных пациентов ретроспективно сформирована группа, состоявшая из 127 больных, которым ТЛТ не выполнялась. Основным критерием формирования группы сравнения явилось соответствие по возрасту и тяжести инсульта по шкале инсульта национального института здоровья (NIHSS) — параметрам, в наибольшей степени влияющим на исход ишемического инсульта [5, 6].
Всем 274 пациентам при поступлении была выполнена нейровизуализация — компьютерная томография (КТ) на аппарате GE Optima CT660 (128 срезов), 73 (50%) пациентам группы ТЛТ проведено КТ-перфузионное исследование. 87 пациентам на 2—7-е сутки выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) на аппарате GE Helthcare Brivo MR 355 с напряженностью магнитного поля 1,5 T. Выделение патогенетических вариантов инсульта проводилось на основании классификации SSS-TOAST [7]. Функциональный статус при выписке оценивался при помощи индекса мобильности Ривермид и модифицированной шкалы Рэнкина [8].
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью критерия Манна—Уитни, по качественному признаку — с использованием критерия χ2. При проведении корреляционного анализа применялся критерий Спирмена. Данные в таблицах представлены в виде медианы и межквартильного интервала.
Результаты
Доля мужчин составила 52% в группе ТЛТ и 51% в группе сравнения, также группы были сопоставимы по возрасту (64,1±11,7 и 65,4±11,0 года соответственно). Возраст пациентов группы ТЛТ варьировал от 30 до 90 лет, среди них имелось 2 больных в возрасте до 40 лет, а 4 пациента были старше 80 лет. Необходимо отметить, что 2 пациентам ТЛТ по поводу ОНМК была проведена повторно с интервалом в 5 и 8 мес соответственно. Клиническая характеристика пациентов, которым была проведена ТЛТ, и группы контроля представлена в табл. 1.
Обследованные группы характеризовал неблагоприятный метаболический статус в виде избыточной массы тела, так, каждый 4—5-й больной страдал сахарным диабетом. Более ¼ пациентов имели анамнез курения. Антиагреганты до поступления в стационар принимали менее половины больных, при этом процент принимавших препараты в группе ТЛТ оказался выше, чем в группе сравнения. У 1/3 пациентов группы ТЛТ отмечались ограничения жизнедеятельности по модифицированной шкале Рэнкина до поступления в стационар. Каждый из этих больных уже имел в анамнезе инсульт.
Медиана времени от появления симптомов до поступления в стационар составила 100 мин (рис. 1).
Обследованные группы сопоставимы по тяжести инсульта по шкале NIHSS (8 [6; 12] по сравнению с 8 [5; 12] баллами, p=0,43). Для пациентов группы ТЛТ характерен умеренный неврологический дефицит, при этом малая выраженность неврологического дефицита (общий балл по шкале NIHSS менее 5) наблюдалась у 4 (3%) пациентов, результат шкалы более 15 баллов — у 18 (12%) больных. Наибольший результат по шкале NIHSS составил 21 балл.
Особенностью гемодинамического статуса в исследуемых группах при поступлении в стационар явилась умеренная артериальная гипертензия.
Исследование характера ишемического повреждения мозга выявило следующие особенности. Поражение ствола головного мозга отмечено у каждого пятого пациента в обеих группах. В обеих группах преобладали пациенты с атеротромботическим инсультом, второе место по частоте занимали больные с кардиоэмболическим. Выявлены различия между группами по распределению патогенетических типов ИИ, которые отражены в табл. 1.
Среди клинических проявлений ОНМК отмечались гемипарез (n=102, 69%), гемиплегия (n=22, 15%), гемигипестезия (n=94, 64%), афатические нарушения (n=100, 68%), синдром игнорирования (n=28, 19%), дизартрия (n=53, 36%), атактический синдром (n=26, 18%), глазодвигательные нарушения (n=10, 7%) и гемианопсия (n=6,4%).
Обращает на себя внимание, что, несмотря на поступление в пределах «терапевтического окна», у 14% больных на исходной КТ уже определялась гиподенсная зона, соответствующая инфаркту мозга. У значительного числа больных (44%) наблюдались ранее перенесенные инфаркты мозга. По данным КТ-перфузии зона ишемии головного мозга выявлена у 73 (48%) больных. Важно отметить, что по результатам КТ через сутки инфаркт мозга не сформировался у половины пациентов. Однако у 11% больных наблюдалась геморрагическая трансформация ишемического очага, в 44% случаев представленная паренхиматозной гематомой. Лишь у 1 (0,7%) пациента геморрагическая трансформация IV типа была расценена как симптомная.
Выполнение ТЛТ оказало позитивное влияние на течение и госпитальный прогноз больных с ОНМК. Пациентов, которым проведена ТЛТ, характеризовали благоприятный функциональный исход острого периода инсульта, минимальный неврологический дефицит, меньшая продолжительность первого этапа реабилитации в сравнении с больными без ТЛТ (табл. 2).
На рис. 2 отражено,
У пациентов с ТЛТ при оценке показателей с потенциальным влиянием на функциональный исход острого периода инсульта установлено следующее. Неврологический и функциональный исход независим от пола и сопоставим у мужчин и женщин. Отмечено более высокое значение индекса мобильности Ривермид при выписке среди курящих пациентов и некурящих (14 [7; 15] по сравнению с 12 [7; 14] баллами, р=0,012). Важно отметить, что наличие у пациентов фибрилляции предсердий не оказало значимого влияния на исход. У больных с ишемической болезнью сердца отмечался более высокий результат модифицированной шкалы Рэнкина (2 [1—4] по сравнению с 1 [0—3] баллом, р=0,047). При развитии атеротромботического инсульта наблюдалась менее выраженная динамика по шкале NIHSS по сравнению с пациентами с кардиоэмболическим инсультом (4 [3—7] по сравнению с 6 [4—9] баллами, p=0,022).
Анализ полученных ретроспективных данных позволил также выявить различия эффективности ТЛТ в зависимости от нейровизуализационных параметров (табл. 3).
Пациентов с наличием острого очага инфаркта мозга по данным первичной КТ характеризовали большая тяжесть инсульта, низкая мобильность и увеличение баллов модифицированной шкалы Рэнкина по сравнению с больными, у которых очаг не определялся. Больные с ИИ, у которых зона ишемии мозга при поступлении верифицирована при помощи КТ-перфузии, также отличались значительной тяжестью инсульта. Однако именно у них наблюдался выраженный регресс неврологического дефицита (в среднем на 64%) по сравнению с больными без перфузионных отклонений.
Как представлено в табл. 4, факторами,
В подгруппе больных с наличием перфузионных отклонений показатели исхода сопряжены лишь с исходными функциональными ограничениями и временем от появления симптомов до поступления в стационар. При этом данная ассоциация явилась достаточно неожиданной, так как удлинение времени соответствовало лучшему функциональному исходу. К другим показателям, связанным с некоторыми из изученных параметров исхода, относились концентрация гемоглобина, гематокрит, скорость оседания эритроцитов, содержание альбумина и фракция выброса сердца.
Динамика неврологического статуса на фоне ТЛТ, в том числе среди пациентов без очага инфаркта, зависела в первую очередь от возраста, результата модифицированной шкалы Рэнкина до поступления и толщины межжелудочковой перегородки. Примечательно, что у пациентов с перфузионными нарушениями не обнаружено факторов, влияющих на динамику NIHSS.
Пациенты с развившейся геморрагической трансформацией характеризовались большей тяжестью инсульта при поступлении, возникновением полушарного инсульта, а также снижением скорости клубочковой фильтрации, увеличением доли лиц с фибрилляцией предсердий, наличием приема антиагрегантов на догоспитальном этапе. Различий в показателях неврологического и функционального исхода острого периода инсульта в зависимости от развития геморрагической трансформации не установлено.
Обсуждение и выводы
В выполненной работе представлена клиническая характеристика пациентов, которым проведена ТЛТ, оценена эффективность метода в зависимости от исходного нейровизуализационного паттерна, изучены факторы, ассоциированные с клиническим и функциональным исходом, развитием геморрагической трансформации.
Исследование показало, что недостаточное число (37%) больных поступают в стационар в первые 2 ч от развития симптомов, что не позволяет выполнить ТЛТ в максимально эффективном 3-часовом периоде [9]. Исследованная выборка пациентов характеризовалась значительной гетерогенностью и включила больных, проведение которым ТЛТ на основании «Клинических рекомендаций по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте» (2015) [4] определено консилиумом врачей: возраст старше 80 лет, неинвалидизирующий неврологический дефицит, сахарный диабет и инсульт в анамнезе. Ни в одной из обозначенных подгрупп пациентов не наблюдалось повышение числа геморрагических осложнений или снижение эффективности лечения, что согласуется с рекомендациями AHA/ASA 2016 г. о целесообразности применения ТЛТ в указанных группах больных [10].
Обращает на себя внимание высокая частота встречаемости кардиоэмболического инсульта среди пациентов с ТЛТ в сравнении с общей выборкой пациентов с ишемическом инсультом, проанализированной нами ранее [11]. Данный факт может свидетельствовать о более быстром обращении больных с данным типом инсульта за медицинской помощью, что, вероятно, связано с остротой развития симптоматики.
У обследованных пациентов отмечалась довольно высокая частота развития афатических расстройств (68%), что может быть обусловлено малым числом пациентов с лакунарным инсультом на фоне увеличения доли больных с кардиоэмболическим инсультом. Данный факт важен еще тем, что наличие у пациента афазии зачастую не позволяло выяснить точное время развития симптомов. В обследованной выборке решение о проведении ТЛТ у пациентов с грубой афазией и неизвестным точным временем развития ОНМК принималось на основании сведений от родственников или иных лиц, а также результата КТ-перфузии. Важно отметить, что у пациентов с неточным временем развития инсульта отсутствовали повышение геморрагического риска и снижение эффективности ТЛТ, что согласуется с данными других исследований [12, 13] и может объясняться тем фактом, что у половины больных с неизвестным временем развития инсульта по данным МРТ определяется соотношение DWI/FLAIR, характерное для пребывания в терапевтическом окне [14].
У 14% больных, несмотря на поступление в пределах допустимого интервала, отмечался острый инфаркт мозга по данным КТ, что соответствует данным о значительной вариабельности порога индивидуальной чувствительности мозга к ишемии [15]. По данным КТ-перфузионного исследования зона ишемии мозга определялась лишь у половины больных, что может свидетельствовать как о неправильном выборе зоны мозга для оценки перфузионных показателей, так и о том факте, что у части больных могла иметь место одна из «масок» инсульта, которые, по данным литературы, наблюдаются у каждого десятого пациента и не повышают риски развития осложнений на фоне ТЛТ [16]. Обращает на себя внимание низкая частота развития симптомной геморрагической трансформации (0,7%) по сравнению с данными других исследований [2, 9].
Исследование показало, что проведение ТЛТ сопряжено с ростом встречаемости хорошего функционального исхода острого периода инсульта, уменьшением тяжести неврологического дефицита, большей мобильностью при выписке, укорочением продолжительности первого этапа реабилитации. Полученные результаты, на наш взгляд, расширяют данные о безоговорочной эффективности метода при оценке исходов в восстановительном периоде [17] и свидетельствуют о его явных преимуществах уже в первые недели острого периода заболевания, в том числе с экономической точки зрения. Проведение ТЛТ позволило добиться благоприятного результата шкалы Рэнкина дополнительно у каждого десятого пациента в рамках острого периода.
Основными факторами, связанными с эффективностью ТЛТ, явились возраст, курение, исходный результат шкалы Рэнкина, наличие или отсутствие острого инфаркта на первичной КТ, кардиоэмболический вариант инсульта, концентрация общего билирубина, гипертрофия миокарда, атеросклероз сонных артерий и размер очага по МРТ. В целом полученные ассоциации соответствуют данным других авторов [18—21]. Примечательно, что у пациентов с перфузионными нарушениями факторов, влияющих на исход, не обнаружено. Данное наблюдение согласуется с результатами исследований, в которых показано, что перфузионные параметры являются значимой детерминантой эффективности ТЛТ [22].
Выполненное исследование установило, что основными предикторами геморрагической трансформации на фоне ТЛТ являются тяжесть инсульта, снижение скорости клубочковой фильтрации, наличие фибрилляции предсердий и прием антиагрегантов до поступления, а также полушарный инсульт, что соответствует данным других авторов [23—24].
Проведенный анализ продемонстрировал безопасность и эффективность ТЛТ при ишемическом инсульте в реальной клинической практике регионального сосудистого центра.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com
1Клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте (утверждены 17.02.15), с. 35.