В 1997 г. японским ученым М. Кurо-о и соавт. [1] был открыт ген, продукт которого влияет на процесс старения. Ген и его белковый продукт были названы klotho (KL) в честь древнегреческой богини судьбы Клото, прядущей нить жизни человека. Показано, что мыши, несущие дефектный ген KL, нормально развиваются лишь до 3—4 нед жизни, а затем начинают быстро стареть, у них отмечаются атрофия кожи, остеопороз, атеросклероз, эмфизема, когнитивные нарушения, ослабление слуха, спустя 2 мес они умирают. Инактивация гена KL у мышей вызывает ряд симптомов преждевременного старения и уменьшает продолжительность их жизни [1]. Повышение экспрессии гена KL у трансгенных мышей, наоборот, увеличивает продолжительность их жизни [2], улучшает память и способность к обучению [3].

У человека ген KL расположен на хромосоме 13q12. В результате альтернативного сплайсинга образуются две мРНК, кодирующие, соответственно, две формы белка α-клото: полноразмерную, или трансмембранную, 1014 а.о., примерно 130 кДа и укороченную, или секретируемую, 550 а.о., примерно 70 кДа [4]. Кроме этих двух форм в крови, моче и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) циркулируют еще так называемые растворимые формы α-клото, образующиеся в результате расщепления мембранной формы α-секретазами ADAM10 и ADAM17, бета-секретазой и ферментом-1, расщепляющим предшественник бета-амилоидного белка.

α-Клото синтезируется в основном в почках и сосудистом сплетении головного мозга. В этих органах показан наиболее высокий уровень экспрессии гена KL. Уровень экспрессии значительно ниже в различных структурах головного мозга, а также в гипофизе, паращитовидной железе, поджелудочной железе, репродуктивных органах, мочевом пузыре, кишечнике, скелетных мышцах и внутреннем ухе. Поскольку α-клото не проникает через гематоэнцефалический барьер [5] и обмен этого белка между интерстициальной жидкостью мозга и ЦСЖ в норме практически отсутствует, предполагается наличие трех «пулов» α-клото в организме: α-клото головного мозга (мозговой), α-клото, продуцируемый сосудистым сплетением (α-клото ЦСЖ), и α-клото, синтезируемый почками (сывороточный) [6]. На существование независимых пулов α-клото указывает отсутствие корреляций между содержанием α-клото в плазме крови и ЦСЖ в норме [7].

Несмотря на относительную независимость пулов α-клото в организме, обнаружено опосредованное влияние уровня α-клото, синтезируемого почками, на экспрессию гена KL в мозге и когнитивное функционирование [8].

Как показали исследования на лабораторных животных (макак-резус, мышей и крыс), наиболее высокий уровень экспрессии гена KL в мозге наблюдается в эпендимальных клетках сосудистого сплетения [9] и клетках Пуркинье мозжечка [10]. мРНК α-клото также обнаружена в коре головного мозга, гиппокампе, обонятельной луковице, полосатом теле и продолговатом мозге [11]. α-Клото синтезируется как в сером, так и в белом веществе мозга [11], причем анализ белого вещества показал, что снижение уровня α-клото с возрастом является общей закономерностью для всех стареющих организмов [12].

Результаты исследования головного мозга мышей выявили, что в мозге синтезируются обе формы α-клото и количество полноразмерной мембранной формы больше, чем секретируемой формы [13].

При нормальном старении мозга у мышей к 18 мес экспрессия гена KL и содержание обеих форм белка значительно снижаются [13]. Временной профиль снижения экспрессии обеих форм белка различается по структурам мозга. Наиболее выражены изменения в префронтальной коре [13]. Примечательно, что в мозге мышей, моделирующих биохимические пути при болезни Альцгеймера, в отличие от мозга нормальных мышей значительное снижение уровня экспрессии гена KL происходит раньше, в возрасте 6 мес [13].

Исследования образцов аутопсийного материала мозга человека показали, что ген KL экспрессируется в гипокампе [14], коре больших полушарий, клетках Пуркинье мозжечка, а также в сером веществе передних рогов спинного мозга [15].

Что касается клеточной специфичности, то α-клото обнаружен в нейронах и олигодендроцитах, но не в микроглии и астроцитах [10, 11]. В нейронах гиппокампа α-клото локализуется в теле нейронов и дендритах, мембранная форма α-клото выявлена в синаптической мембране и дендритах [16].

Как сказано выше, белок α-клото присутствует в виде нескольких форм, которые выполняют различные функции.

Трансмембранный белок является облигатным ко-рецептором фактора роста фибробластов 23 (FGF23). При присоединении α-клото рецепторы FGF R1с, 3c и 4 приобретают высокую специфичность к FGF23, который регулирует содержание в крови фосфата, витамина D и паратиреоидного гормона [17]. Снижение содержания α-клото у клото-дефицитных мышей вызывает значительные нарушения минерального обмена, включая гиперкальциемию, гиперфосфатемию, и гипервитаминоз D, и приводит к развитию фенотипа преждевременного старения. Коррекция содержания фосфата и витамина D предотвращает развитие фенотипа преждевременного старения, указывая на то, что замедление процесса старения у млекопитающих может быть связано с поддержанием белком α-клото минерального гомеостаза [18].

В сосудистом сплетении полноразмерная форма α-клото также участвует в транслокации Na⁺/K⁺-АТФазы к поверхности клетки в ответ на снижение концентрации кальция, регулируя таким образом трансэпителиальный транспорт Са²⁺ [19]. Поскольку растворимые формы α-клото тоже участвуют в регуляции концентрации ионов Ca²⁺, то выдвинуто предположение, что α-клото играет центральную роль в поддержании гомеостаза кальция в организме, включая центральную нервную систему (ЦНС) [20]. В нервной системе ионы кальция вовлечены в большое количество клеточных процессов, а именно: возбудимость мембран, выброс нейромедиаторов, рост аксона, активность митохондрий, внутриклеточная передача сигналов и экспрессия генов, клеточная дифференцировка и апоптоз, и нарушение гомеостаза кальция, вызванное резким снижением содержания белка α-клото, может быть связано с дегенерацией нейронов и старением мозга [21, 22].

Нарушение кальциевого гомеостаза рассматривается как причина развития болезни Альцгеймера в так называемой кальциевой гипотезе. Согласно данной гипотезе в результате первичного нарушения кальциевого гомеостаза происходит образование амилоидных бляшек, которые в свою очередь оказывают влияние на кальциевые каналы, рецепторы и другие сигнальные молекулы, действуя по принципу положительной обратной связи [23—25].

Как уже говорилось выше, уровень экспрессии трансмембранной формы в головном мозге выше уровня экспрессии секретируемой формы. Но роль трансмембранного белка в головном мозге практически не изучена. В ЦНС, а именно, в стволе мозга, мозжечке, полосатом теле, гипоталамусе, гипофизе и гиппокампе, обнаружены рецепторы FGF [26]. H. Hensel и соавт. [27] показали, что в первичной культуре нейронов гиппокампа FGF23 подавляет ветвление дендритов и увеличивает синаптическую плотность, а в присутствии растворимой формы α-клото наблюдается увеличение длины, но не ветвления дендритов. На основании этих наблюдений авторами было выдвинуто предположение о возможном влиянии FGF23 и α-клото на морфологию дендритов и синаптическую пластичность, которые, как известно, связаны с процессами обучения и памяти.

Растворимые формы α-клото работают как гуморальный фактор с плейотропным действием, включая регуляцию сигнальных путей факторов роста [28—34], подавление окислительного стресса [28], регуляцию ионных каналов и транспортеров.

Биологическое действие растворимых форм α-клото также прямо связано с их ферментативной активностью. α-Клото содержит каталитические домены KL1 и/или KL2, аминокислотные последовательности которых гомологичны последовательностям гликозилгидролаз семейства 1 (β-гликозидаз) — ферментов, расщепляющих β-гликозидные связи и отщепляющих небольшие углеводные остатки, поэтому α-клото проявляет ферментативную глюкуронидазную (гликозилгидролазную) активность [35].

Известны следствия проявления гликозидазной активности растворимого α-клото (гидролиз концевых остатков сиаловой кислоты):

— активация кальциевых ионных каналов — ванилоидных рецепторов TRPV5 и TRPV6 (англ.: the transient receptor potential vanilloid 5 и 6), которые присутствуют в сосудистом сплетении мозга. Десиалирование открывает N-ацетиллактозамин — лиганд галектина-1, а связывание галектина-1 с N-ацетиллактозамином на клеточной поверхности предотвращает эндоцитоз ионных каналов и приводит к накоплению функционально активных TRPV на плазматической мембране [36]. Благодаря регуляции кальциевой проводимости галектин-1 и α-клото оказывают нейропротективное действие [36, 37];

— усиление активности Na⁺/K⁺-АТФазы [38];

— регуляция активности Na⁺, Cl^–-зависимого переносчика креатина CreaT (Slc6A8), выполняющего важную функцию в мозге (мутации CreaT с потерей функции вызывают задержку психического развития и судороги) [39];

— увеличение количества переносчиков возбуждающих аминокислот EAAT¾ [40, 41].

Многие исследователи предполагают, что снижение когнитивных способностей с возрастом связано именно с секретируемой (растворимой) формой α-клото.

Многочисленные исследования указывают на участие белка α-клото в развитии различных структур головного мозга и его влиянии на их функции в процессе созревания и старения головного мозга. Так, у клото-дефицитных мышей, по сравнению с мышами дикого типа, снижено количество дофаминергических нейронов, наблюдаются признаки нейродегенерации в пирамидальных клетках гиппокампа и клетках Пуркинье [42], гипомиелинизация, снижение количества синапсов и синаптических белков и недостаточность аксонального транспорта. Для клото-дефицитных мышей характерны нарушения памяти и способности к обучению [43]. И наоборот, мыши с повышенной экспрессией гена KL в организме лучше проходят тесты на пространственную память и способность к обучению независимо от возраста [3].

Биологическая активность α-клото в головном мозге может быть связана с его участием в регуляции нейрогенеза. Нейрогенез во взрослом состоянии является важной формой нейропластичности, и предполагают, что он имеет большое значение для процессов обучения и памяти. Нейрогенез в мозге является динамическим процессом, регулируемым как внутренними сигналами клеточной дифференцировки, так и внешними факторами. Нарушения нейрогенеза наблюдаются при хроническом стрессе, депрессии и заболеваниях, связанных с когнитивными нарушениями. В то же время физические нагрузки и некоторые химические соединения уcиливают нейрогенез.

У клото-дефицитных мышей происходит преждевременное старение гиппокампа, на что указывают уменьшение количества нейрональных стволовых клеток, снижение пролиферации и нарушение созревания незрелых нейронов, и эти нарушения восстанавливаются при добавлении растворимой формы α-клото. Напротив, у 6-месячных мышей с повышенной экспрессией α-клото численность нейрональных стволовых клеток повышена, усилена пролиферация и присутствует больше незрелых нейронов с усиленным ветвлением дендритов [44]. Подавление экспрессии гена KL малыми интерферирующими РНК в зубчатой извилине гиппокампа мышей приводит к подавлению нейрогенеза, тогда как добавление рекомбинантного белка α-клото стимулирует пролиферацию в культуре нейрональных стволовых клеток взрослых мышей [45]. Защита от возрастного ухудшения пространственной памяти в норме повышением уровня экспрессии гена KL и ухудшение (потеря) пространственной памяти при снижении уровня экспрессии гена KL могут указывать на непосредственные эффекты действия белка.

Одним из возможных механизмов, посредством которых α-клото влияет на формирование и сохранение функций и структуры нервной ткани, является участие в регуляции синтеза миелиновых белков олигодендроцитами и процесса миелинизации [46].

У нокаутных по гену KL мышей достоверно снижено число миелиновых волокон в зрительном нерве и мозолистом теле и значительно снижен синтез миелиновых белков, но количество зрелых олигодендроцитов не изменено, что указывает именно на уменьшение их способности синтезировать миелин и миелинизировать аксональные отростки. Анализ экспрессии генов подтвердил, что у нокаутных по гену KL мышей происходит снижение экспрессии 15 генов, имеющих отношение к миелину, причем экспрессия 11 генов падает более чем в 2 раза, что свидетельствует о необходимости α-клото для экспрессии основных генов, имеющих отношение к миелину [46].

На первичной культуре клеток-предшественников олигодендроцитов (ОРС) показано, что после введения в культуру экзогенного α-клото происходит усиление синтеза белков миелина (возрастание количества белков в 2—3 раза), а именно, основного миелинового белка, гликопротеина, ассоциированного с миелином, белка, специфического для олигодендроцитов (OSP/клодин-11), и протеолипидного белка миелина. Это подтверждает стимуляцию созревания олигодендроцитов в присутствии α-клото, причем α-клото не усиливает ни пролиферацию, ни гибель ОРС [46, 47].

Не исключено, что во взрослом организме α-клото (через Wnt-сигнальный путь) управляет или поддерживает функционирование олигодендроцитов и ОРС в мозге. Возможно, при старении из-за снижения количества α-клото идут процессы повреждения миелина и деградации белого вещества, что приводит к нарушению когнитивных функций [48], а повышение количества α-клото может защищать целостность миелина и предотвращать его дегенерацию в мозге. Действительно, у мышей со сверхэкспрессией гена KL после демиелинизации, индуцированной купризоном, наблюдалась усиленная ремиелинизация [49].

Среди разных функций α-клото важная роль принадлежит его участию в регуляции окислительных процессов, протекающих в мозге.

Усиление окислительного стресса и накопление повреждений, вызываемых свободными радикалами в мозге, — известный патофизиологический механизм психических заболеваний [50, 51] и связанных со старением нейродегенеративных заболеваний [52]. α-Клото подавляет сигнальный путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1, что приводит к активации факторов транскрипции forkhead (FoxO) и повышению уровня экспрессии генов белков антиоксидантной защиты — митохондриальной Mn-зависимой супероксиддисмутазы (SOD2) и каталазы [43], а также пероксиредоксинов [53]. Поэтому роль α-клото в противодействии снижению когнитивных способностей может быть связана с участием этого белка в антиоксидантной защите клеток и поддержанием нормального протекания окислительно-восстановительных процессов в мозге. Действительно, у нокаутных по α-клото мышей с нарушением когнитивных функций наблюдается накопление окислительных повреждений липидов и ДНК и увеличение количества апоптических нейронов в гиппокампе [43]. Получены данные о том, что повышенная экспрессия α-клото у мышей защищает дофаминергические нейроны от окислительных повреждений путем модуляции сигнального пути регулирующей апоптические сигналы киназы 1 (ASK1)/p38MAPK [54].

Наблюдаемое влияние α-клото на такой аспект когнитивных функций, как память, может быть обусловлено его участием в механизмах регуляции синаптической пластичности [16].

Влияние α-клото на одну из форм синаптической пластичности — долговременную потенциацию (LTP) в гиппокампе — изучалось на мышах с разным уровнем экспрессии гена KL, а также на мышах с моделью болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона [55]. Усиление LTP на срезах гиппокампа (СА1) мышей с повышенной экспрессией α-синуклеина человека (hSYN мыши, модель болезни Паркинсона) регистрировалось через 4 ч после интраперитонеального введения растворимого фрагмента α-клото. Степень усиления LTP при кратковременном введении фрагмента α-клото была сходной с той, которая наблюдалась у трансгенных мышей с повышенной экспрессией α-клото во всем организме, в том числе и головном мозге .

С точки зрения механизмов действия разных форм α-клото можно сделать вывод о влиянии именно растворимых форм на LTP, при этом речь идет не только о непосредственном участии белка, а скорее о передаче определенных сигналов с периферии в головной мозг. На это указывает эффект введения экзогенного α-клото, проявляющийся несмотря на то что белок не проникает через гематоэнцефалический барьер и что в синапсах мозга мышей присутствует эндогенная мембранная форма белка α-клото [16].

Изучение LTP на срезах мозга мышей со сверхэкспрессией мутантного гена-предшественника β-амилоидного белка человека (hAPP-модель болезни Альцгеймера) показало, что LTP, нарушенная у этих мышей, восстанавливается при повышении уровня экспрессии гена KL [56].

Известно, что индукция LTP в гиппокампе требует активации NMDA-рецепторов и деполяризации постсинаптической мембраны c усилением входящего потока Са²⁺ через каналы NMDA-рецепторов [57, 58]. Также известно, что амилоид β и тау при болезни Альцгеймера вызывают нарушение функции NMDA-рецепторов, критичные для когнитивного функционирования [59—61]. Улучшение памяти и способности к пространственному обучению у трансгенных мышей (hAPP) под действием повышенного содержания α-клото связано именно с увеличением количества субъединиц GluN2B NMDA-рецепторов [56].

Кроме того, α-клото влияет и на распределение NMDA-рецепторов: у hAPP-мышей повышение уровня α-клото увеличивает содержание GluN2B во фракциях, обогащенных компонентами постсинаптической плотности. Эти эффекты могут противодействовать синаптической дисфункции, индуцируемой Аβ, которая приводит к сверхактивации GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов [62, 63].

Значимость α-клото для функционирования мозга человека подтверждается тем, что повышение содержания α-клото в плазме крови при наличии определенных полиморфных вариантов гена KL (KL-VS) коррелирует с большим объемом серого вещества дорсолатеральной префронтальной коры (уязвимой структуры мозга при патологическом старении и психических заболеваниях, например при шизофрении) и улучшенным функционированием путей, включающих дорсолатеральную префронтальную кору, заднюю часть поясной извилины и височную кору (функциональная сеть, которая поражается при болезни Альцгеймера). У таких людей лучше оперативная память, выше скорость обработки информации и исполнительные функции [64]. Снижение содержания α-клото, наоборот, связано с более низкими показателями работы головного мозга.

Известно шесть полиморфных вариантов гена KL, которые находятся как в кодирующих, так и в некодирующих участках гена KL. Некоторые однонуклеотидные полиморфизмы гена KL человека ассоциированы с изменением продолжительности жизни [65], риском развития ишемической болезни сердца и инсульта [66], остеопорозом [67].

Два полиморфизма, связанные с аминокислотными заменами F352V (rs9536314 T/G) и C370S (rs9527025) (так называемый функциональный вариант KL-VS), приводят к изменениям функциональной активности α-клото [65, 68]. Функциональный вариант KL-VS не обнаружен в населении Кореи и Ирана [69, 70].

В литературе приводятся противоречивые данные о влиянии — как положительном, так и отрицательном — генотипа KL-VS и других полиморфных изменений гена KL (в гетерозиготном и гомозиготном состоянии) на продолжительность жизни и отдельные домены когнитивных функций (например, на способность к обучению, память и обработку информации) [71—74]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о преимуществе гетерозиготного генотипа KL-VS с точки зрения сохранности когнитивных функций при старении. Наличие определенного генотипа не предотвращает характерное снижение когнитивных способностей с возрастом, но усиливает некоторые когнитивные функции в определенном возрастном диапазоне [3]. Противоречия могут объясняться тем, что полученные данные, возможно, специфичны для изучаемой популяции или зависят от возраста включенных в исследование индивидуумов, или верны для определенного временно́го интервала жизни человека.

В большинстве проведенных исследований, к сожалению, изучались только корреляции между возрастом, когнитивными способностями и полиморфизмами KL. Очень мало (практически нет) исследований, в которых бы дополнительно определялись биохимические показатели, в частности концентрация белка α-клото в плазме крови [65].

Исследования, проведенные на людях и лабораторных животных, указывают на то, что α-клото необходим для нормального когнитивного функционирования. Выше упоминалось о нарушениях когнитивных способностей у клото-дефицитных мышей [43] и влиянии полиморфных изменений гена KL на определенные паттерны когнитивных способностей у людей.

Группой исследователей под руководством D. Dubal [3] было показано, что у трансгенных мышей с повышенным уровнем экспрессии гена KL в организме независимо от возраста животных пространственная память и способность к обучению лучше по сравнению с мышами «дикого типа». Для трансгенных мышей характерно усиление LTP и повышение содержания в синапсах субъединицы GluN2B NMDA рецептора. Блокирование GluN2B подавляет клото-опосредованные эффекты.

Долговременное и стабильное улучшение памяти и способности к пространственному обучению также отмечается у стареющих мышей спустя 6 мес после введения в гиппокамп и/или в область желудочков головного мозга вирусного фактора, экспрессирующего секретируемую форму белка α-клото [75]. Двигательная активность таких мышей также повышена по сравнению с контрольными животными того же возраста.

Аналогичные улучшения когнитивных функций наблюдаются у трансгенных мышей, являющихся нейрохимической моделью болезни Альцгеймера, при повышении уровня экспрессии гена KL в их организме [56] и у трансгенных мышей с повышенной экспрессией α-синуклеина при внутрибрюшинном введении растворимого фрагмента α-клото [55]. При этом улучшение когнитивных функций животных не зависит от накопления отложений α-синуклеина, β-амилоида или уровня аномально фосфорилированного тау-белка.

Повышение уровня α-клото в организме улучшает синаптическую пластичность, модулирует функции NMDA-рецептора и тем самым восстанавливает функцию нейронных сетей, чем и объясняется наблюдаемое влияние на когнитивные функции.

Накопленные данные также показывают, что нарушения когнитивных функций могут быть следствием повреждения почек и изменения продукции α-клото почками. Некоторые нейропатологические и когнитивные дефекты клото-децифитного фенотипа вызваны нарушениями сигнальных путей FGF23. Например, установлено, что снижение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции и вентральной тегментальной области клото-дефицитных мышей связано c клото-зависимой регуляцией содержания витамина D, а именно с его повышением [76]. В литературе обсуждается вопрос и возможной связи недостаточности витамина D с когнитивными нарушениями и развитием таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и шизофрения [77—79].

Возможен и другой механизм снижения когнитивных способностей при повреждении почек, связанный с нейровоспалением. В опытах с крысами, у которых было проведено удаление 5/6 почечной массы, отмечено [8], что примерно у половины животных развиваются нарушения памяти и значительно снижается содержание α-клото в префронтальной коре, связанное c повышением концентрации фактора некроза опухоли-α, подавляющего экспрессию гена клото.

Известно, что концентрация α-клото в плазме и ЦСЖ с возрастом снижается вне зависимости от наличия патологии ЦНС [80, 81]. В то же время концентрация α-клото в ЦСЖ больных болезнью Альцгеймера ниже концентрации α-клото в ЦСЖ пожилых людей такого же возраста без психической патологии [81].

Для получения ответа на вопрос, может ли повышение содержания α-клото противостоять когнитивным нарушениям при болезни Альцгеймера, были проведены модельные эксперименты. Было получено потомство от трансгенных мышей с повышенной экспрессией гена KL в организме, скрещенных с трансгенными мышами линии J20, несущими ген предшественника амилоидного белка человека, содержащий мутации, вызывающие раннее начало болезни Альцгеймера у человека. Как и у людей, у трансгенных мышей линии J20 при повышенном уровне бета-амилоидных пептидов в мозге отмечались когнитивный дефицит, нарушения поведения, дисфункция нейрональной сети, синаптические нарушения и образования амилоидных бляшек. Повышение уровня α-клото в организме мышей линии J20 эффективно повышало когнитивные способности, снижало выраженность поведенческих нарушений и дисфункцию нейрональный сетей, не влияя, как уже упоминалось выше, на содержание hAPP, метаболитов hAPP или тау-белка.

На сегодняшний день рассматриваются две стратегии улучшения когнитивных функций путем повышения содержания α-клото.

В первой из них использовался подход с введением экзогенного α-клото или вирусной конструкции, включающей экспрессирующий вектор, содержащий ген KL. Возможность такого подхода была продемонстрирована в опытах на мышах [55, 82]. Внутрибрюшинное введение рекомбинантного растворимого белка α-клото продлевает жизнь трансгенных мышей с пониженным уровнем экспрессии α-клото примерно на 17% [82] и улучшает когнитивные способности как молодых, так и стареющих мышей, в том числе и с диким фенотипом [55]. Вводимый внутрибрюшинно рекомбинантный α-клото противодействует двигательному и когнитивному дефициту и повышает нейропластичность у мышей с повышенной экспрессией α-синуклеина (упомянутая выше модель БП), не влияя на количество патогенетически значимых белков, связанных с этим нейродегенеративным заболеванием [55].

Таким образом, исследования на животных, моделирующих процессы при болезни Альцгеймера, указывают на независимость позитивного действия повышенных концентраций α-клото: 1) на когнитивные функции от событий, связанных с белками (β-амилоидом, тау и α-синуклеином), участвующими в патогенезе этих нейродегенеративных заболеваний; и 2) на противодействие α-клото нейродегенерации благодаря альтернативным путям α-клото в ЦНС (в том числе через антиоксидантную и глутаматергическую системы).

Вторая стратегия улучшения когнитивных функций связана с поиском и обнаружением низкомолекулярных биологически доступных при пероральном введении веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер и стимулирующих синтез α-клото или пути, которые он регулирует. Рассматриваются различные возможные механизмы действия таких соединений, а именно: связывание и активация рецепторов α-клото (в мозге пока известны лишь липидные рафты в качестве кандидатов на роль таких рецепторов), модуляция активности клото-зависимых сигнальных путей, повышение экспрессии гена KL или подавление деградации белка α-клото. В настоящее время ведется поиск таких веществ и обсуждаются перспективы их терапевтического применения [83].

В настоящее время работ по изучению белка α-клото при шизофрении практически нет.

Можно лишь привести проведенные в Австралии исследования влияния генотипа KL-VS на когнитивные способности больных шизофренией [84]. Показано, что у больных шизофренией, являющихся гетерозиготными носителями KL-VS, снижены показатели тестов кратковременной памяти. Особенно это касалось подгруппы больных с когнитивным дефицитом, в которой наблюдались более тяжелые нарушения неврологического и когнитивного функционирования и более выраженная негативная симптоматика по сравнению с подгруппой больных с сохраненными когнитивными способностями и контрольной группой.

Известно, что этиология шизофрении до конца не выяснена. Предполагают, что развитие этого заболевания связано с нарушением регуляции процессов окисления-восстановления и нарушением нейронных связей, обусловленным состоянием белого вещества мозга, олигодендроцитами и аномалиями миелина [85]. Об этом свидетельствуют данные нейроморфологических и генетических исследований, а также результаты изучения структуры и функции олигодендроцитов и процессов миелинизации в мозге больных шизофренией [86—89].

Приведенные выше результаты исследования связи генетического полиморфизма α-клото с когнитивными способностями при шизофрении говорят о вероятном снижении содержания и/или активности этого белка, вызванном, скорее всего, изменением уровня экспрессии определенных генов. Учитывая, что α-клото — многофункциональный белок, участвующий во многих физиологических процессах, том числе в поддержании нормального протекания окислительно-восстановительных процессов и в регуляции синтеза миелиновых белков олигодендроцитами, которые нарушены при шизофрении, возможно обсуждение его терапевтического использования при этом заболевании для поддержания и сохранения функциональной целостности нервной ткани.

Несколько работ посвящено изучению возможной роли α-клото при хроническом стрессе и депрессии. При хроническом психологическом стрессе, как показали исследования матерей, воспитывающих детей-аутистов, содержание растворимых форм α-клото в плазме крови этих женщин значительно понижено [90]. Однако при биполярном расстройстве у пожилых людей выявлено увеличение содержания α-клото в крови по сравнению с людьми того же возраста без психической патологии [91]. У больных депрессией наблюдалось повышение концентрации α-клото в ЦСЖ после прохождения курса электросудорожной терапии, но концентрация α-клото в плазме крови в процессе лечения не менялась [92].

Изучение возможной роли полиморфных изменений гена α-клото в ответе на лечение депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина показало, что Т-аллель полиморфизма rs207568 может быть фактором, отвечающим за более эффективный ответ на лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, тогда как G-аллель rs9536413 является, вероятно, фактором, связанным со слабой реакцией на лечение антидепрессантами [93].

С момента открытия белка прошло 20 лет, но интерес к белку α-клото, кодируемому геном KL, не ослабевает, поскольку открыта сложная взаимосвязь этого белка со многими физиологическими процессами, развитием возрастных заболеваний и продолжительностью жизни, а также с когнитивными способностями.

Современная тенденция к увеличению продолжительности жизни и, соответственно, к увеличению числа пожилых лиц делает проблему поиска новых направлений лечения когнитивных нарушений, характерных при старении, крайне важной. Одним их этих направлений может быть замедление процесса старения и/или улучшение интегрированной деятельности головного мозга. В связи с этим актуален вопрос об использовании факторов, продлевающих жизнь, в частности α-клото, для предупреждения или противодействия нарушениям деятельности головного мозга.

На сегодняшний день в литературе отсутствуют данные о введении α-клото человеку. Эксперименты на животных указывают на то, что применение растворимой формы белка безопасно и эффективно. Растворимый α-клото улучшает состояние животных с нарушением функций почек и продлевает жизнь клото-дефицитных мышей. Исследования, проведенные на животных моделях нейродегенеративных заболеваний, подтверждают, что введение растворимого белка α-клото улучшает работу мозга в любом возрасте. Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о возможности использования α-клото в терапевтических целях при возрастных заболеваниях и/или заболеваниях, связанных с недостаточностью α-клото.

Работа выполнена в ФГБНУ НЦПЗ без дополнительной финансовой поддержки со стороны других организаций или фондов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: gnidra@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0002-3574-2165