Кетоновые тела (кетоны) — эндогенные метаболиты, синтезируемые преимущественно в печени, вносят критический вклад в энергетический обмен млекопитающих в таких физиологических ситуациях, как голодание, неонатальный период, беременность или соблюдение диеты с низким содержанием углеводов и высоким — жиров. Термин «кетоновые тела» объединяет три молекулы, которые образуются во время кетогенеза: бета-гидроксибутират (БОБ), ацетоацетат и ацетон [1]. Помимо того, что кетоновые тела служат энергетическим топливом для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях внепеченочных тканей (таких как мозг, сердце, почки или скелетные мышцы), они играют ключевую роль в качестве сигнальных медиаторов, движущих сил посттрансляционной модификации белка и модуляторов воспаления или окислительного стресса [2].
Методологии формирования физиологического кетоза изучаются для повышения физической и умственной работоспособности, лечения и профилактики заболеваний с релевантными метаболическими нарушениями и компенсации сопровождающих старение процессов.
Физиологический кетоз как форма лечебной технологии упоминается уже в конце IXX века: невролог Pierre Marie обнаружил положительный эффект голодания у больных с эпилепсией [3]. В 20-х годах XX века кетогенная диета Russell Wilder в клинике «Mayo» использовалась для лечения эпилепсии у детей неврологом Hugh Conkin и давала обнадеживающие результаты при лечении этого заболевания. Эти наблюдения дали толчок к более тщательному исследованию эффектов и анализу механизмов действия БОБ. Фундаментальные исследования обнаружили, что БОБ снижает уровень провоспалительных цитокинов, облегчает оксидативный стресс, интенсивность онкогенеза и атеросклероза [4, 5]. Некоторые исследователи предполагают, что в ряде случаев кетоны — более предпочтительный источник энергии для мозга, чем глюкоза. Эти предположения основывались на данных изучения церебрального метаболизма глюкозы и кетонов при помощи позитронно-эмиссионной томографии, согласно которым кетоны проникают в мозг пропорционально их концентрации в крови, а глюкоза — пропорционально его энергетическим потребностям, при этом в присутствии кетонов интенсивность транспорта глюкозы в мозг падает [6].
Новые данные о патогенезе нейродегенеративных расстройств свидетельствуют в пользу нарушения энергетического обеспечения многих процессов, происходящих в центральной нервной системе (ЦНС), связанного со снижением доступности глюкозы, например неэффективности функционирования транспортера глюкозы GLUT-1. В этих случаях кетоновые тела, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) другим путем, становятся важным источником энергии. Причем если потребление мозгом глюкозы напрямую зависит от активности мозговой деятельности, то концентрация кетонов в мозге коррелирует только с их концентрацией в крови [7].
Учитывая, что транспорт кетонов в мозг происходит по градиенту концентрации, очевидно, что экзогенные кетоны могут поддерживать энергетическое обеспечение процессов в ЦНС на необходимом уровне даже в условиях снижения доступности глюкозы. Достаточное количество кетонов как субстрата для формирования АТФ в этой ситуации приводит к восстановлению функционального состояния митохондрий и улучшению состояния антиоксидантной системы мозга в целом. Все эти факторы обусловливают нейропротективный эффект экзогенных кетонов. Кроме того, кетоны способны уменьшать выраженность эксайтотоксичности, вызванной гипометаболизмом глюкозы, а также уменьшать интенсивность воспалительных процессов вследствие нарушения обмена амилоида [8].
Доступность глюкозы для мозга с возрастом снижается. Полагают, что именно с этим связано повышение риска развития умеренного когнитивного расстройства (УКР) и болезни Альцгеймера. Доступность же кетонов остается неизменной на всем протяжении жизни [9].
У здоровых добровольцев среднего возраста внутривенное введение БОБ приводило к снижению потребления глюкозы мозгом при том же потреблении кислорода, что подтверждает гипотезу, что даже в присутствии глюкозы кетоны могут использоваться мозгом как альтернативный источник энергии [7].
Влияние кетонов на когнитивные функции
В исследовании M. Ota и соавт. [10] было продемонстрировано, что у пожилых пациентов без признаков деменции однократное пероральное введение кетонов существенно увеличило показатели когнитивного функционирования во многих доменах, причем степень улучшения коррелировала с концентрацией кетонов в крови. В другом исследовании влияния БОБ на состояние здоровых пожилых людей было показано, что длительный прием биодобавок, стимулирующих физиологический кетоз, оказывал позитивное действие на когнитивное функционирование испытуемых [11]. Прокогнитивный эффект БОБ был также зафиксирован в исследовании пациентов с диабетом и когнитивными нарушениями [12].
S. Henderson и соавт. [13] провели мультицентровое двойное плацебо-контролируемое 3-месячное исследование кетогенного продукта в качестве дополнения к существующей терапевтической схеме с участием 152 пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. Результаты исследования показали достоверное улучшение по шкале ADAS-Cog когнитивного функционирования в исследуемой группе по сравнению с контрольной. Наилучший эффект был получен в группе больных с отсутствием аллели APOE4.
T. Ohnuma и соавт. [14] в небольшом исследовании (22 пациента) также показали некоторое улучшение памяти у пациентов с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа на фоне приема кетогенного продукта. Они отметили, что наилучший эффект был отмечен у пациентов с мягкой формой деменции, у которых показатель MMSE был не ниже 14, а также не было аллели APOE4. В другом исследовании японских авторов на сходном контингенте больных было показано улучшение показателей тестов на немедленную и отставленную логическую память через 8 нед приема кетогенного продукта, а через 12 нед улучшились показатели скорости обработки информации [15].
M. Roy и соавт. [16] в небольшом 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что экзогенные кетоны могут улучшать состояние белого вещества мозга, поддерживая интеграцию миелина и обеспечивая нормальное функционирование аксонов, вследствие чего улучшается когнитивное функционирование пациентов с УКР. Как нейровизуализация мозга, так и батарея нейрокогнитивных тестов показали содружественное улучшение морфологических и когнитивных показателей.
Перспективы использования кетонов в лечении деменций и функциональных психических расстройств
В исследовании A. Schweickart и соавт. [17] было показано, что кетогенные продукты могут благоприятно влиять на модифицируемые факторы риска деменции альцгеймеровского типа, функцию ГЭБ и уменьшать выраженность ряда метаболических нарушений, характерных для этого заболевания.
В недавно опубликованном обзоре, обобщающем результаты исследований эффективности кетогенных продуктов при болезни Альцгеймера с 2000 по 2019 г., сделан вывод о том, что это направление является перспективной терапевтической стратегией, особенно для пациентов с начальными формами заболевания [18].
Современные сведения о биологических аспектах кетоза позволяют авторам предположить, что эта стратегия может быть полезна не только при нейродегенеративных заболеваниях, но и при различных психических расстройствах, таких как генерализованное тревожное расстройство, биполярное расстройство, шизофрения, депрессия, аутизм, гиперактивность и нарушение внимания, так как столь разные фенотипически клинические состояния могут иметь общие патофизиологические нарушения в виде низкоуровневого воспаления и митохондриальной дисфункции [19].
В настоящее время ведется большое количество исследований эффективности индукции физиологического кетоза при различных расстройствах. На ресурсе Clinicaltrial.gov зарегистрировано более 20 актуальных исследований эффективности физиологического кетоза при когнитивных нарушениях различной этиологии.
На основании существующих данных о физиологических свойствах экзогенных кетонов и результатах исследований эффектов физиологического кетоза, проведенных как на здоровых испытуемых, так и на разных контингентах больных, была сформулирована гипотеза о том, что экзогенное введение бета-оксибутирата может привести к физиологическому кетозу, что позволит улучшить когнитивное функционирование у пациентов после соматического заболевания с признаками снижения когнитивной выносливости и астении.
Цель исследования — оценить возможность достижения физиологического кетоза при пероральном введении солей бета-оксибутирата, и в случае достижения кетоза оценить его влияние на когнитивное функционирование у пациентов с дисфункцией головного мозга в период реконвалесценции после соматического заболевания.
Материал и методы
Дизайн исследования — двойное слепое плацебо-контролируемое. Исследование проводилось в ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации ДЗМ» в сотрудничестве с лабораторией психофармакологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья».
В исследование планировалось включить не менее 80 пациентов обоих полов старше 18 лет, находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации ДЗМ» со следующими диагнозами по МКБ-10: F07 (Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга); F06 (Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью); R53 (Недомогание и утомляемость).
Критерии включения: наличие у больного признаков астении в самоотчете (жалобы на повышенную утомляемость при физической и умственной нагрузке, перманентное ощущение слабости), отсутствие аллергии на бета-оксибутират и его соли, подписание информированного согласия на участие в исследовании.
Больные случайным образом были разделены на две группы (исследуемая и сравнения). Исследуемая группа в дополнение к стандартной терапии получала в сутки соли бета-оксибутирата (бета-оксибутрират калия 9000 мг и бета-оксибутират магния 1000 мг, разведенные в 50 мл 2,5% яблочного сока). В группе сравнения пациенты в дополнение к стандартной терапии получали плацебо (то же количество 2,5% яблочного сока). Распределение больных по группам осуществлялось с помощью рандомизационных таблиц.
Длительность исследования составляла 15 дней. Оценка состояния больных и измерение концентрации кетонов в крови проводилось дважды, в 1-й и последний дни приема солей бета-оксибутирата или плацебо.
Первичной конечной точкой исследования было статистически достоверное отличие концентрации кетонов в крови у больных исследуемой и контрольной групп.
Исследование было выполнено с соответствии с правилами «Надлежащей клинической практики» (Good clinical practice, GCP). Заключение локального Этического комитета было получено 16 декабря 2022 г.
Когнитивный статус больных оценивался с помощью Монреальской когнитивной шкалы (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и теста прокладывания пути (Trial Making Test, TMT).
MoCA — психодиагностический инструмент, предназначенный для скрининга когнитивных нарушений [20], широко используется в психодиагностической работе и клинических испытаниях [21, 22].
Шкала включает в себя задания, направленные на оценку различных когнитивных функций: ориентировка во времени и месте, зрительно-пространственные функции, речь, абстрактное мышление, память, внимание, управляющие функции. Благодаря широкому спектру входящих в методику когнитивных проб MoCA позволяет получить обобщенную оценку состояния когнитивной сферы пациента. Основной показатель — «общий балл», представляющий собой сумму баллов за все задания (от 0 до 30 баллов). Время выполнения методики составляет в среднем 10 мин.
TMT — классическая когнитивная проба, применяемая как в психодиагностических целях, так и в клинических испытаниях [23]. Тест состоит из двух частей: «A» и «B». Основным показателем теста служит время выполнения каждой из частей. Результат выполнения части «A» выступает как показатель концентрации внимания и психомоторной скорости. В то время как эффективность выполнения части «B» отражает концентрацию внимания и состояние управляющих функций. Процедура выполнения теста занимает в среднем 5—10 мин [23].
Субъективная оценка выраженности астении определялась визуальной аналоговой шкалой (ВАШ), размерностью 100 единиц интервалов. Изменение показателей ВАШ считалось клинически значимым, если составляло 10 пунктов и более.
Статистический анализ. Средние значения и стандартные отклонения были рассчитаны для непрерывных переменных, а частоты были измерены для категориальных переменных. Средние значения представлены как средние значения и стандартное отклонение. Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия χ2. Корреляционный анализ проводился на основании коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значимость различий между группами оценивалась при помощи U-критерия Манна—Уитни. Уровень значимости был установлен на уровне 0,05. Статистический анализ выполнен в программе Statistica 6.0.
Результаты
Основные характеристики общей выборки пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование, по группам
| Показатель | Исследуемая группа | % | Группа сравнения | % | Различия |
| Число пациентов | 43 | 43 | |||
| Возраст, годы (M±SD) | 52,7±9,5 | 54,3±9 | ns | ||
| Пол | 22 мужчины | 51 | 21 мужчина | 49 | ns |
| Образование | Среднее 2 | 5 | Среднее 1 | 2 | ns |
| Высшее 22 | 51 | Высшее 20 | 46 | ||
| Другое 19 | 44 | Другое 22 | 51 | ||
| Диагноз | F07 — 23 | 53 | F07 — 21 | 49 | ns |
| F06 — 15 | 35 | F06 — 22 | 51 | ||
| R53 — 5 | 12 | R53 — 0 | 0 | ||
| Инвалидность | 13 | 30 | 13 | 30 | ns |
| ИМТ (M±SD) | 29,9±4,8 | 28,5±6,2 | ns | ||
| Число пациентов с избыточной массой тела и ожирением | 38 | 88 | 32 | 74 | ns |
| Заболевания в анамнезе | |||||
| Covid-19 | 8 | 19 | 12 | 28 | ns |
| гипертоническая болезнь | 32 | 74 | 35 | 81 | ns |
| нарушение мозгового кровообращения | 23 | 53 | 29 | 67 | ns |
| инфаркт | 4 | 9 | 4 | 9 | ns |
| сахарный диабет | 7 | 16 | 4 | 9 | ns |
| черепно-мозговая травма | 6 | 14 | 3 | 7 | ns |
| Показатели когнитивных тестов (M±SD) | |||||
| MoCA | 23,9±3,9 | 25±2,5 | ns | ||
| TMT A | 45,6±19,8 | 48,8±23,9 | ns | ||
| TMT B | 132±82 | 129,1±72,8 | ns | ||
| Показатель субъективного переживания астении (M±SD) | |||||
| показатели ВАШ | 57±17 | 60±17 | ns | ||
На момент окончания исследования было обнаружено достоверное различие между группами в отношении содержания кетонов в крови — у больных исследуемой группы оно было достоверно выше (p=0,001). Разброс показателей кетоза у больных этой группы варьировал от 0,1 до 1,5 ммоль/мл через 12 ч после приема солей бета-оксибутирата. Физиологический кетоз был достигнут у 29 (67%) больных исследуемой группы. В группе сравнения случаев физиологического кетоза не наблюдалось.
В исследуемой группе когнитивное снижение по шкале MoCA (общий балл <25) обнаружилось у 23 (53%) из 43 участников исследования, в группе сравнения таких случаев было 17 (40%) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели когнитивных тестов по группам в начале и конце исследования
| Шкала | Исследуемая группа | Группа сравнения | ||||||||
| визит 1 | визит 2 | визит 1 | визит 2 | |||||||
| M | SD | M | SD | p | M | SD | M | SD | p | |
| MoCA | 23,9 | 3,9 | 25,5 | 3,9 | 0,07 | 25 | 2,5 | 25,6 | 2,6 | ns |
| TMT A | 45,6 | 19,8 | 38,9 | 14,29 | 0,07 | 48,8 | 23,9 | 40 | 18,8 | 0,06 |
| TMT B | 132 | 82 | 95,6 | 40,19 | 0,01 | 129,1 | 72,8 | 106,4 | 61,3 | ns |
При исследовании различий динамики показателей когнитивных тестов оказалось, что изменение суммарного балла теста MoCA было достоверно больше в исследуемой группе (p=0,03).
Так как только 29 больных исследуемой группы достигли уровня физиологического кетоза, у них был проведен отдельный анализ динамики когнитивных показателей (табл. 3).
Таблица 3. Изменение показателей в группе больных, достигших уровня физиологического кетоза
| Шкала | Визит 1 (M±SD) | Визит 2 (M±SD) | p |
| ВАШ | 55±18 | 71±14 | 0,003264 |
| MoCA | 23,9±4,3 | 25,3±3,9 | 0,019016 |
| TMT A | 44,6±19 | 38,3±15,0 | 0,000532 |
| TMT B | 122,9±87,4 | 89,8±32,7 | 0,001315 |
Динамика ВАШ к концу исследования была достоверной в обеих группах (p=0,00003 в исследуемой группе и p=0,009 в группе сравнения). Так, в группе сравнения в начале исследования состояние по ВАШ в среднем равнялось 60 SD 17, в конце — 64 SD 16, в исследуемой группе в начале исследования — 65 SD 17, а в конце — 77 SD 14. Разница между показателями, полученными на 1-м и последнем визитах в группе плацебо равнялась 7,9 пункта, а в исследуемой группе 11,3 пункта, различия были достоверны (критерий Стьюдента p=0,05).
При изучении различий динамики улучшения астений по ВАШ оказалось, что значимое улучшение (изменение в 10 пунктов и более) достоверно чаще отмечалось в исследуемой группе (табл. 4).
Таблица 4. Число больных в группах со значимым улучшением
| Показатель | Группа сравнения (n=43) | Исследуемая группа (n=40) |
| Значимое улучшение, % | 49 | 67 |
| Достоверность различий | χ2=7,43 df=1 P=0,01 | |
Различия показателей ВАШ к концу исследования между группами представлены на рисунке.
Доли пациентов со значимым улучшением показателей астении по ВАШ в контрольной и исследуемой группах.
1 — исследуемая группа, 0 — контрольная группа.
При исследовании связи между уровнем физиологического кетоза и когнитивными показателями в конце исследования оказалось, что показатели когнитивного функционирования коррелировали с концентрацией кетонов: TMT A R=–0,32, TMT B R=–0,33, MoCA R=0,31. Показатели ВАШ с уровнем кетонов не коррелировали.
При исследовании связи между показателями ВАШ и когнитивными показателями в конце исследования обнаружилось, что в исследуемой группе показатели ВАШ коррелировали с показателями MoCA R=0,33 и TMT A R=–0,44. В группе сравнения показатели ВАШ коррелировали только с TMT A R=–36.
В процессе исследования не было отмечено ни одного серьезного побочного эффекта. В исследуемой группе побочные эффекты были выявлены у 6 (14%) пациентов, в группе плацебо — у 3 (7%).
В исследуемой группе 2 больных жаловались на метеоризм и послабление стула после приема первых нескольких доз солей бета-оксибутирата, 1 — на запоры, 2 — на дискомфорт в эпигастрии и 1 — на головокружение после приема солей бета-оксибутирата. В контрольной группе 1 больной жаловался на метеоризм и послабление стула на протяжении всего исследования и 2 — на дискомфорт в эпигастрии. Все побочные эффекты были легкой степени тяжести и не требовали дополнительной терапии.
Обсуждение
Результаты настоящего исследования подтвердили гипотезу о том, что пероральное введение бета-оксибутирата может стимулировать физиологический кетоз. Было показано, что у большинства больных содержание кетоновых тел на уровне физиологического кетоза сохранялось, по крайней мере, 12 ч после приема. Иными словами, можно констатировать, что первичная цель исследования была достигнута, так как содержание кетонов достоверно отличалось между группами.
При анализе группы пациентов в целом обращает на себя внимание существенное соматическое неблагополучие исследуемого контингента: у подавляющего большинства обнаруживались признаки метаболического синдрома — избыточная масса тела и гипертоническая болезнь. Более 1/2 пациентов в обеих группах имели в анамнезе эпизоды нарушения мозгового кровообращения. При оценке когнитивного функционального состояния в эксперименте (тест MoCA) в исследуемой группе более чем у 50% пациентов, а в группе сравнения у 40% больных выявилось когнитивное снижение. Тест TMT также показывал снижение по сравнению со средними показателями популяции, что свидетельствует о недостаточности лобной функции, снижении эффективности управляющих функций и концентрации внимания.
По субъективной оценке астения была также клинически выражена.
В ходе исследования только в исследуемой группе была отмечена значимая положительная динамика когнитивного функционирования больных, а также снижение выраженности астении.
Не все больные исследуемой группы имели остаточный физиологический кетоз. При анализе подгруппы пациентов, достигших этого состояния, обнаружилась значительно более выраженная положительная динамика всех показателей, чем у исследуемой группы в целом.
То, что благоприятная динамика когнитивного функционирования, вероятнее всего, связана с физиологическим кетозом, подтверждается наличием корреляций между содержанием кетонов в крови и показателями когнитивного функционирования в конце исследования. Важно отметить, что связи между ощущением быстрой утомляемости и уровнем кетонов в крови обнаружено не было. При этом выраженность утомляемости была связана с некоторыми, но не всеми, аспектами когнитивного функционирования в конце исследования в обеих группах. Можно предположить, что у включенных в исследование больных связь когнитивной дисфункции и ощущения астении была сложной. Даже тест TMT A, который до некоторой степени отражает степень когнитивного утомления, имел относительно низкий уровень корреляции с субъективной оценкой астении.
Основным ограничением данного исследования являлась его небольшая продолжительность. Учитывая, что исследование было поисковым и длительность его не превышала 2 нед, трудно судить о границах потенциальной эффективности технологии и возможных новых положительных эффектах, которые могут обнаружиться при более длительном применении технологии.
Заключение
Таким образом, результаты исследования подтверждают полученные другими авторами данные о том, что физиологический кетоз оказывает благоприятное влияние на когнитивное функционирование испытуемых и уменьшает утомляемость при физических нагрузках [11, 24, 25]. Интересно, что эффекты физиологического кетоза обнаружили себя в краткосрочном исследовании. Возможно, эффекты будут еще более заметны при более длительном периоде физиологического кетоза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.