В настоящее время депрессию рассматривают не только как психиатрическую, но и как важную общемедицинскую проблему, что определяется ее высокой распространенностью в популяции и связью с целым рядом соматических нарушений (сердечно-сосудистой патологией, диабетом, онкологическими и другими заболеваниями) [1—5]. Частота депрессии в общей популяции составляет около 5%, но возрастает до 10% среди обращающихся за медицинской помощью [6], достигая 20%. Среди пациентов с тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет, частота депрессии достигает 20%, хотя психиатрический диагноз в этих случаях ставится не всегда [7]. Наличие соматической патологии ухудшает течение депрессивного расстройства и эффективность применения тимоаналептических препаратов [8].

Есть основания предполагать, что одновременное наличие у больного депрессии и соматического заболевания, описываемое как коморбидность — не случайность, а результат реализации общих патофизиологических механизмов с высоким уровнем генетического влияния, повышающих риск их совместного (одновременного или близкого по срокам) манифеста.

Депрессия, как и большинство хронических соматических заболеваний, входит в обширный класс многофакторных заболеваний полигенной природы с наследственным предрасположением, и генетические факторы играют значительную роль в их формировании, развитии и клинических проявлениях [7]. Вместе с тем в настоящее время механизмы, лежащие в основе их связи, остаются недостаточно изученными. Отсутствие понимания единого этиопатогенетического базиса, в частности механизмов формирования общего генетического риска развития депрессии и соматических заболеваний, препятствует разработке новых терапевтических подходов к лечению депрессивного расстройства и коморбидных ему соматических нарушений.

Нами обоснована гипотеза генетически обусловленной коморбидности депрессии и соматических многофакторных полигенных заболеваний с наследственным предрасположением [1]. Она базируется на результатах современных исследований широкого спектра заболеваний наследственного предрасположения (сердечно-сосудистых, онкологических, нейродегенеративных, диабета), свидетельствующих о наличии множества их общих генетических вариантов [9]. В настоящее время имеются основания утверждать, что этиопатогенез как депрессивного расстройства, так и широкого круга соматических заболеваний охватывает целый ряд функциональных систем организма. В качестве одного из общих механизмов развития соматической и психической патологии рассматривается воспалительный процесс [10]. Системное воспаление затрагивает целый ряд функций организма, способствуя метаболическим и эндокринным нарушениям (нарушения обмена глюкозы; функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси — ГГН-оси), дисфункции окислительных, иммунных процессов и молекулярных клеточных каскадов [11]. В связи с этим хронический воспалительный процесс способен приводить к изменениям, которые свойственны как целому ряду соматических заболеваний, так и сопряженных с ними депрессивным нарушениям. Таким образом, в формировании депрессивной симптоматики и коморбидных соматических нарушений оказывается задействован каскад общих, имеющих генетическую основу биологических реакций. При этом манифестация заболевания в рамках биопсихосоциальной модели этиологии и патогенеза болезней наследственного предрасположения рассматривается как реализация индивидуального уровня генетического риска, существенно зависящая от триггеров и модификаторов, которыми выступают личностные особенности конкретного индивидуума и средовые факторы [12, 13]. Это дает основание предположить, что при определенных условиях может манифестировать как одно заболевание, так и кластер различных по феноменологическим характеристикам расстройств, объединенных общими генетически опосредованными патофизиологическими механизмами.

В соответствии с гипотезой генетической коморбидности депрессии и соматических заболеваний возникает вопрос о возможном влиянии терапии одного из расстройств на риск манифестации и модификации течения заболеваний, составляющих единый кластер генетического риска.

Существующие в настоящее время методы терапии с использованием препаратов групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/СИОЗСН) эффективны лишь у 60—80% пациентов c депрессией [14], а дифференцированный подход к их назначению сводится в большей степени к учету выраженности спектра побочных эффектов и оценке вероятности их влияния на ухудшение течения имеющихся соматических заболеваний [15]. Однако имеются убедительные данные о влиянии антидепрессантов не только на моноаминовую трансмиссию, но и на эндокринологический и иммунологический статус пациентов [16], что, вероятно, может иметь протективное влияние и на течение соматической патологии. В то же время разработка аугментационных подходов к тимоаналептической активности антидепрессантов позволила выявить ряд препаратов, которые дают возможность повысить эффективность терапии [17]. Это открывает перспективы расширения терапевтического арсенала средств для лечения депрессии с включением препаратов, влияющих не только на симптомы депрессии, но и на сопутствующие соматические нарушения. Речь идет об актуальности поиска терапевтических стратегий, охватывающих не одно заболевание, а кластер генетически коморбидных расстройств.

Цель настоящего обзора — оценка перспективы использования новых терапевтических подходов при коморбидной патологии на основе возможных общих патогенетических механизмов депрессивного расстройства и соматических заболеваний с учетом генетических факторов риска их развития.

Имеются данные о том, что между депрессивным расстройством и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) существует тесная связь. Так, у пациентов с депрессией более высок риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и гипертонической болезни: результаты ряда метаанализов [3, 18] показали, что указанный риск на 26—81% выше, чем в популяции. Эта связь опеределяется изменениями функции многих регуляторных систем организма. Так, у пациентов с депрессивной симптоматикой отмечается повышение симпатического тонуса, показателей циркулирующего норэпинефрина и вязкости крови [14]. Также у таких пациентов наблюдаются повышенные показатели коагуляции и фибринолиза, изменения уровня D-димера, активаторов плазминогена и активности тромбоцитов [14]. При этом показатели оксида азота плазмы и NO-cинтетазы тромбоцитов у пациентов с депрессией ниже, чем у здоровых контрольной группы [19].

Одним из ключевых элементов коморбидности сердечно-сосудистых нарушений и депрессии может быть воспалительный компонент. Обнаружено, что у пациентов с депрессией и хронической сердечной недостаточностью имеет место повышение ряда иммунных показателей (таких как IL-2,-4,-6, интерферон-γ, воспалительный протеин макрофагов 1-β, моноцитарный хемоаттрактант), при этом отмечена сопряженность указанных изменений с большей тяжестью депрессии [20]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) — эндотелиальный митоген, регулирующий сосудистую функцию, широко представлен в центральной нервной системе (ЦНС), где выполняет нейропротективную и нейрогенную функций [21]. В исследованиях было показано, что хронический стресс уменьшает, а введение антидепрессантов, напротив, повышает концентрацию VEGF в гиппокампе [21].

В некоторых исследованиях [22] рассматривается возможность аугментации антидепрессивной терапии парциальными β-блокаторами (пиндолол). Предполагается, что указанный препарат наряду с воздействием на бета-адренорецепторы является также парциальным антагонистом пресинаптических 5-НТ соматодендритических ауторецепторов. Существует предположение, что блокада указанных рецепторов в ядре шва будет способствовать устранению ингибирования серотонинергических нейронов, возникающего на инициальных этапах терапии СИОЗС. Соответствующие клинические исследования, однако, привели к противоречивым результатам. Так, положительный эффект наблюдался при использовании комбинаций циталопрама, флувоксамина и пиндолола, в то же время сочетание пароксетина и венлафаксина с пиндололом не дало ожидаемого повышения эффективности терапии депрессии [22]. Предполагается, что указанные различия могли быть связаны с особенностями механизмов действия выбранных антидепрессантов и вариабельностью доз и режима приема β-блокатора, а также с наличием у больных депрессией в отличие от здоровых группы рецепторов, на которых действие пиндолола реализуется по другим механизмам [23].

Снижение риска развития депрессивных нарушений отмечено у пациентов, получавших терапию статинами [24]. В этом случае одним из возможных механизмов их антидепрессивного действия рассматривается противовоспалительный эффект, связанный с защитой от окислительного стресса.

При изучении коморбидных заболеваний у пациентов с диабетом, ожирением и рядом других метаболических расстройств наибольшее внимание уделяется, как правило, сердечно-сосудистой патологии. В то же время нарушения метаболизма отражаются и на функционировании ЦНС, способствуя в некоторых случаях развитию депрессивной симптоматики. Имеются данные, что проявления депрессии отмечаются у 13—30% пациентов с впервые выявленным диабетом [25], при этом депрессия повышает риск возникновения заболевания в 60% случаев [26].

Одним из возможных механизмов взаимосвязи диабета и депрессии могут быть нарушения периферической экспрессии и транспорта в ЦНС инсулинподобного фактора роста (IGF), регулирующего нейрогенез [27]. Экспериментальное «выключение» инсулиновых рецепторов в ЦНС способствовало повышению уровня моноаминоксидаз, А и В, что приводило к ускоренному метаболизму дофамина в соответствующих областях мозга [28]. При этом не удалось выявить различий в концентрации метаболитов серотонина в тех же областях. Изучение митохондрий нервных клеток у мышей с резистентностью к инсулину показало наличие выраженной дисфункции этих клеточных органел, способствовавшей частым повреждениям клеток [28]. Таким образом, резистентность ЦНС к действию инсулина помогает развитию митохондриальной патологии и дофаминергической дисфункции, которые могут влиять на развитие депрессии и тревоги. В связи с этим предположением представляет интерес исследование [29], в котором было установлено, что сукцинат дихолина способствует аутофосфорилированию инсулинового рецептора в нейронах, повышая чувствительность ЦНС к инсулину и экспрессию IGF 2 в нервных клетках. В настоящее время известно об антидепрессивном эффекте данного соединения, что подтверждает значимую роль инсулинорезистентности в формировании депрессивной симптоматики.

Важность общих метаболических звеньев патогенеза генетически коморбидных заболеваний иллюстрируется данными одного из метаанализов [30], материалы которого свидетельствуют о том, что пиоглитазон — селективный агонист PPAR-γ нуклеарного рецептора (рецептор в ядре клетки, непосредственно участвующий в передаче сигналов в геном), используемый при терапии сахарного диабета 2-го типа, способен вызывать ремиссию у пациентов с диагнозом «депрессивный эпизод», причем уровень терапевтического эффекта был даже выше у пациентов с клинической депрессией, чем в группе пациентов без метаболической коморбидности [31].

Депрессия часто возникает у пациентов с диагностированными онкологическими заболеваниями (в 5,1—38,7% случаев). Однако появляется все больше данных и о том, что наличие депрессии повышает риск развития злокачественных новообразований [32].

В настоящее время активно продолжаются исследования по воздействию антидепрессантов на различные сигнальные пути, затронутые при развитии онкологических заболеваний [33]. Предполагается, что выделение подобных молекулярных и клеточных путей даст возможность более дифференцированно снижать риск развития онкологических заболеваний и проводить их индивидуализированную терапию с использованием препаратов антидепрессивного спектра. Так, получены данные о том, что нарушения регуляции PI3K mTor-пути не только присутствуют при наличии новообразования, но и ведут к формированию депрессивного и тревожного поведения как у грызунов, так и у людей [34].

Результаты исследования действия кломипрамина на популяции опухолевых клеток в культуре показали, что антидепрессант потенцировал проапоптотическое действие химиотерапевтических препаратов и самостоятельно ингибировал клеточный рост [35]. Миртазапин в исследованиях in vitro на клеточных линиях мелкоклеточного рака и меланомы способствовал повышению регуляции катенинового пути Lin-7C/β, что вело к снижению пролиферации опухолевых клеток [36]. Также в экспериментах на животных была показана эффективность имипрамина в терапии мелкоклеточного рака легких [37].

В связи со сказанным выше важно отметить, что эффективность антидепрессантов в снижении риска развития глиомы была отмечена только у препаратов трициклической группы, но не у СИОЗС [38]. Но риск развития рака полости рта в проспективных исследованиях был ниже при использовании препаратов обеих групп [14]. При этом авторы соответствующих работ не рассматривают причины данных различий, указывая лишь на необходимость их изучения в дальнейшем.

В одном из исследований [39] была установлена потенциальная активность амитриптилина в индукции апоптоза клеток множественной миеломы путем ингибирования молекулярных каскадов Mcl-1 и Bcl-2. В другой работе [40] нортриптилин рассматривается как один из препаратов для лечения рака мочевого пузыря. В культурах злокачественных клеток препарат снижал активность протеинов с антиапоптотической активностью (Bcl-2, Bcl-xL, XIAP) и повышал проапоптотические протеины (Fas, FasL, FADD, t-Bid, Bax и Bak).

Исследования действия флуоксетина на выделенные клеточные линии гепатоцеллюлярной карциномы человека показали, что препарат индуцировал процессы апоптоза злокачественных клеток [41]. Подобный эффект достигался путем нарушений митохондриальных мембранных потенциалов, формирования реактивных кислородных радикалов и модуляцией митоген-активируемых протеинкиназ.

В настоящее время в литературе практически не представлено сведений об эффективности воздействия антидепрессантов на опухолевый рост в клинической практике. Приведенные данные, однако, указывают на необходимость проведения дальнейших контролируемых исследований для оценки воздействия антидепрессивной терапии на развитие и течение онкологических заболеваний.

Возникает важный в практическом и терапевтическом плане вопрос — может ли фармакотерапия одного из заболеваний внутри генетического кластера риска изменять риск развития другого заболевания, выступая в качестве экзогенного химического модификатора уровня его генетического риска? Возможно ли, что терапия первого по времени манифестации заболевания будет провоцировать манифестацию второго заболевания в кластере или, наоборот, способна отсрочить его манифест?

Первым вариантом ответа на эти вопросы может быть представление об «индукции—гашении» между заболеваниями внутри одного кластера генетического риска. Если препарат воздействует на критическое для второго заболевания звено патогенеза, то не исключена ситуация «лекарственного» гашения риска его развития.

Антидепрессивная терапия согласно ряду имеющихся данных в связи с этим может быть использована как основной метод лечения коморбидных депрессии и соматической патологии. Противовоспалительное действие антидепрессантов во многом обусловлено их прямым взаимодействием с иммунными клетками и изменением действия нейротрансмиттеров на указанные клетки [11]. Терапия антидепрессантами ингибирует активность микроглии и макрофагов, уменьшая выраженность повреждения структур ЦНС при воспалительном ответе [42]. При этом результаты ряда исследований показали, что чем больше выраженность воспалительного компонента, тем существеннее противовоспалительное действие антидепрессивной терапии [43].

Возможна и обратная ситуация, ярким примером которой являются депрессивно-подобные побочные эффекты иммунологических препаратов, используемых для терапии онкологических заболеваний [43].

Данные современных метаанализов позволяют предположить наличие влияния антидепрессантов на иммунную систему. Одним из них является метаанализ 22 исследований по эффекту антидепрессантов на провоспалительные цитокины, выполненный J. Hannestad и соавт. [44]. В нем были рассмотрены изменения показателей TNF-α, IL-1β и IL-6 на фоне терапии у 603 пациентов с депрессией. Разделение данных по классам антидепрессантов показало, что СИОЗС могли снижать показатели IL-6 и TNF-α, а антидепрессанты других классов не обнаруживали подобных эффектов.

Существует также метаанализ Н. Eyre и соавт. [17], дополненный рядом более поздних исследований. Он показал, что наиболее подробно иммунный эффект на сегодня исследован именно у СИОЗС. Препараты данного класса способны регулировать активность гена IRF7 — регулятора транскрипции IFN-α. Авторы предполагают, что данный эффект может быть обусловлен влиянием СИОЗС на уровни интерферонов и метилирование промоутера IRF7. Этими же авторами было установлено, что СИОЗС влияют на экспрессию генов, регулирующих TGF-β сигнальный путь. TGF-β в свою очередь играет значительную роль в регуляции баланса между про- и антивоспалительными цитокинами. Основным эффектом СИОЗС на приобретенный иммунитет было увеличение числа циркулирующих натуральных киллеров (NK) без изменений в других популяциях лимфоцитов [45]. Предполагается, что данный эффект может быть вызван повышенной стимуляцией 5-HT рецепторов NK. Также в данном исследовании было показано, что СИОЗС могут стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов.

Исследований иммунных эффектов антидепрессантов других классов значительно меньше. Существуют предположения о том, что антидепрессанты с эффектом ингибирования обратного захвата норадреналина подавляют цитокины Th1-типа (IFN-γ, IL-2 и TNF-α), смещая баланс в сторону гуморального иммунитета. СИОЗС в свою очередь в большей степени снижают продукцию цитокинов Th2-типа (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, и IL-13), смещая баланс в сторону клеточного иммунитета [46]. Исследование эффекта терапии венлафаксином на иммунные биомаркеры в небольшой выборке пациентов с депрессией показало, что значения TNF-α, IL-1β, и MCP-1 оставались повышенными [47]. В то же время интересно, что авторами были выявлены значимые взаимосвязи концентраций венлафаксина в крови и уровней данных биомаркеров. Это позволяет предположить, что снижение провоспалительных цитокинов возможно при терапии низкими дозами венлафаксина, когда он имеет преимущественно серотонинергический эффект. Исследование влияния СИОЗСН на клеточный иммунитет показало, что препараты оказывали влияние на экспрессию генов, отвечающих за миграцию клеток и активацию лимфоцитов [46].

Хотя имеются убедительные данные о нарушениях функционирования ГГН-оси у пациентов с депрессивным расстройством, депрессия может быть сопряжена как с гиперактивацией и гиперкортизолемией [48], так и с подавлением функционирования ГГН-оси и гипокортизолемией [48]. Именно эти различия в функционировании ГГН-системы могут лежать в основе различных фенотипов и определять связь с различной по механизмам формирования соматической патологией.

Результаты влияния современных антидепрессантов на активность ГГН-оси также весьма противоречивы. Существуют исследования [48], авторы которых утверждают о влиянии только определенных антидепрессантов на снижение активности ГГН-оси. К ним относятся миртазапин, циталопрам, амитриптилин, сертралин и пароксетин. Но такой антидепрессант, как кломипрамин, напротив, может способствовать повышению активности ГГН-оси.

Из приведенных выше данных вытекает предположение, что действие антидепрессантов на функционирование ГГН-оси может рассматриваться как одно из составляющих, определяющих их влияние на риск развития и течения определенной соматической патологии. Это целесообразно учитывать как при разработке показаний для назначения конкретных антидепрессантов, так и при тестировании новых препаратов и их вероятностного значения в модификации риска развития соматической патологии из общего кластера генетического риска [49], так как нельзя исключить, что различия препаратов по влиянию на уровень кортизола могут играть роль не только в формировании чувствительности к терапии, но и, возможно, модифицировать риски различных соматических проблем. Вторым вариантом ответа, непосредственно связанным с первым, может быть фармакогенетическая модель эффекта препарата, непосредственно влияющего на уровень генетического риска коморбидного заболевания, но также при условии, что препарат затрагивает важные звенья его этиологии и патогенеза. Фармакотерапия хронических заболеваний, направленная на снижение симптоматики, формирование длительных и устойчивых ремиссий и улучшение качества жизни пациентов, предполагает длительное курсовое лечение, часто пожизненное. В этой ситуации очевидно, что препараты активно вмешиваются в систему регуляции экспрессии генов через эпигенетические механизмы, что может существенно изменять исходный уровень генетического риска заболевания. Происходит своего рода «наложение» или интерференция двух эффектов, имеющих генетическую основу.

Исходный уровень генетического риска сформирован индивидуальной структурой генов — уникальным набором генетических вариантов, большинство из которых не оказывают прямого эффекта на продукт гена (белок, рецептор, пептид и т. д.), но влияют на функциональную активность или экспрессию гена через модификацию систем ее регуляции. Эпигенетический эффект длительно принимаемого препарата, не изменяя последовательности ДНК, состоит в динамической модуляции сложного комплекса ДНК—белки и метилировании ДНК, которая также изменяет уровень экспрессии генов. Комплексный результирующий эффект может, вероятно, изменять уровень риска развития второго заболевания.

В некоторых случаях применение препаратов для терапии депрессии могут и негативно влиять на риск манифестации заболевания из общего генетического кластера. Так, прием большинства антидепрессантов сопряжен с увеличением массы тела. Повышение массы тела более чем на 7% в течение первых 6 нед терапии года приема препарата оказывает негативное соматическое влияние и повышает риски формирования ССЗ и сахарного диабета 2-го типа [50, 51]. Возможно, проводимая терапия повышает уровень генетического влияния на риск формирования ожирения, и этот уровень на определенном этапе становится критическим. Риск ожирения в общей популяции связывают с вариантами гена, в частности полиморфизма rs9939609, гена FTO, кодирующего белок семейства ферментов α-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы, активно вовлеченной в энергетический гомеостаз. Его экспрессия усиливается в гипоталамусе в результате пищевой депривации, но не связана с мотивацией потребления пищи. Важным свойством FTO является его активность в отношении деметилирования ДНК и в особенности РНК, что имеет большое значение для эпигенетических процессов.

Большинство соматических заболеваний, связанных с депрессией или коморбидных ей, относятся, как и сама депрессия, к обширному классу болезней наследственного предрасположения, многофакторного характера и полигенной природы [1, 9, 13]. Существует семейная отягощенность по этим заболеваниям как клиническое проявление предрасположенности — они накапливаются в семьях и имеют достаточно высокие уровни наследуемости, вклад генетических факторов в этиологию и патогенез этих заболеваний достаточно высок [9, 13]. Современные исследования показали наличие множества общих генетических вариантов для широкого спектра заболеваний наследственного предрасположения, связанных с возрастом: ССЗ, онкологические заболевания, диабет, нейродегенеративные заболевания [52]. Генетический риск развития этих заболеваний, и как вероятность их развития, формируется за счет множества генетических вариантов (генетических полиморфизмов) значительного числа генов [12, 53], что является проявлением полигенной природы этих заболеваний и отличает их от моногенных «менделирующих» заболеваний.

Сравнительно невысокий риск наследуемости депрессии (37—38%) при высокой популяционной частоте (10—12%) дает основания предполагать, что ее генетическое распределение сходно с таковым для многих широко распространенных соматических заболеваний (наследуемость кардиометаболического синдрома — до 42,5%; сахарного диабета 2-го типа — до 40,0%) [1]. Общие, патофизиологические механизмы формирования депрессии и соматических заболеваний позволяют говорить о наличии в этом случае общего кластера генетического риска. Этот вопрос более подробно был рассмотрен в одном из наших обзоров [1].

Таким образом, в формировании депрессивной симптоматики и коморбидных соматических нарушений оказывается задействован каскад общих биологических компонентов, имеющих генетический базис, и, вероятно, общие триггеры, способствующие реализации генетически заложенного риска. Это дает основания предположить, что при определенных условиях может манифестировать как одно заболевание, так и кластер различных по феноменологическим характеристикам расстройств, объединенных общими генетически опосредованными патофизиологическими механизмами. Из этого следует вероятность выделения специфических клинических фенотипов. В данном случае фенотипа «соматодепрессивные расстройства». Такие фенотипы требуют специальных диагностических критериев, которые могли бы служить основой для оценки риска развития патологии и использованы в качестве «мишени» назначения антидепрессантов и других классов препаратов как для терапии, так и для профилактики альтернативной патологии из общего кластера генетического риска.

Предполагая наличие кластерной генетической уязвимости, было бы клинически важным определить конкретную соматическую патологию, которая составляет единый с депрессией кластер генетического риска. Но, как было показано выше, это может быть весьма широкий спектр заболеваний — от сердечно-сосудистых до онкологических. Более того, в настоящее время существуют убедительные доказательства существования специфических механизмов формирования подтипов депрессии [54]. Безусловно, в основе реализации этих механизмов может лежать и специфический генетический бэкграунд. В известных сегодня исследованиях, нацеленных на связь депрессии и соматической патологии, эти аспекты редко учитываются. В то же время различия во взаимовлиянии соматических и депрессивных симптомов могут быть обусловлены различными биологическими механизмами, задействованными в формировании разных подтипов депрессии [54, 55]. Кроме того, имеются данные и о различной терапевтической доступности отдельных подтипов депрессии, даже в условиях использования только антидепрессивной терапии [56]. Из этого следует, что для разработки концепции кластерного генетического риска целесообразно рассматривать не депрессивное расстройство в целом, а отдельные подтипы депрессии с учетом их эндофенотипов.

Так, для атипичной депрессии более характерно развитие метаболического синдрома и нейровоспаления, а для меланхолического подтипа — гиперкортизолемии [57]. При использовании современных подходов — полигенных шкал оценки риска развития многофакторных заболеваний и симптомов выявлено, что меланхолическая депрессия обнаруживает генетическую близость к шизофрении, а атипичная — генетически связана с индексом массы тела и уровнем триглицеридов [56]. Оценка SNP-наследуемости по результатам полногеномных исследований выявила, что этот показатель составляет 32% для депрессии в целом, 38% для типичной и 43% для атипичной депрессии, причем генетически это разделение, основанное на уменьшении массы тела (типичная) и увеличении массы тела и аппетита (атипичная), может характеризовать два достаточно гомогенных фенотипа [58]. Вклад разных подтипов депрессии (атипичная и типичная) может быть также различным, но формирование соматических заболеваний при наличии депрессии становится закономерным благодаря генетическому фактору [54, 57].

Таким образом, для детальной разработки концепции кластерного генетического риска и генетической коморбидности целесообразно рассматривать не только депрессивное расстройство в целом, но и отдельные подтипы депрессии с учетом их субфенотипов и выделения эндофенотипов [59]. Имеются основания говорить не только о клинической, но и патофизиологической гетерогенности депрессии.

В последнее десятилетие исследовательская активность в вопросах патофизиологии депрессии была сфокусирована на изучении роли иммунной системы. Проведенные многочисленные исследования, изучающие лабораторные маркеры воспаления у пациентов с депрессией, продемонстрировали большое количество находок и высокую вариабельность результатов. Это привело к существованию двух точек зрения на роль иммунных нарушений в патофизиологии депрессии.

Согласно первой точке зрения депрессия рассматривается в рамках иммунной супрессии, т. е. в ассоциации со снижением иммунного ответа, включающего как врожденный, так и приобретенный иммунитет. При депрессивных состояниях обнаружено снижение клеточного иммунитета, в частности активности натуральных киллеров (NK) [60]. Данная часть иммунитета в свою очередь играет ключевую роль в защите от активации клеточных онкогенов. Таким образом, вышеуказанные изменения активности иммунных клеток могут способствовать формированию и развитию ряда опухолей.

Вторая точка зрения предполагает, что ключевые изменения при депрессии определены иммунной активацией и повышением продукции провоспалительных цитокинов, т. е. с гиперактивацией иммунной системы [10], что связывает депрессию с большим кругом соматической патологии.

Имеющиеся данные о гетерогенности патофизиологических механизмов, участвующих в формировании депрессии, ставят вопрос о возможности разработки эндофенотипической классификации соматодепрессивных расстройств и, соответственно, выделения специфических субфенотипов, включающих депрессию и определенную соматическую патологию, которые требуют специфических подходов терапии. Результаты исследований о различном влиянии определенных антидепрессантов на эндокринологические и иммунные показатели свидетельствуют о необходимости разработки и апробации тестовых систем, включающих информативные лабораторные показатели, которые могут быть использованы для дифференцированного выбора антидепрессантов с учетом его влияния и на сопутствующую соматическую патологию.

В заключение еще раз подчеркнем, что в настоящее время имеются основания говорить о том, что депрессия является комплексным, гетерогенным состоянием, при котором со значительной частотой представлены нарушения метаболического, сердечно-сосудистого спектра и проявления иммунологического дисбаланса. Выделение единых молекулярных механизмов риска развития и течения данных расстройств может способствовать ранней диагностике и оптимизации их терапии, предоставляя возможность «прицельного» воздействия на единые элементы патогенеза. Именно такой комплексный подход может способствовать реализации принципа — «лечить нужно не болезнь, а больного».

Такой подход целесообразен и для оптимизации изучения молекулярных механизмов формирования как депрессии, так и ее отдельных подтипов. При отсутствии лабораторных и инструментальных методов обследования, единственным методом для диагностики депрессии и ее подтипов является клинический. В то время как для болезней предрасположения (онкологические заболевания, сахарный диабет и ССЗ) ведется активный поиск генетических вариантов — частых генетических полиморфизмов, связанных с повышением вероятности их развития, и предполагается, что в случае выявления наиболее значимых генетических маркеров будет возможен прогноз риска развития заболеваний на основе генетического профилирования [49]. При условии связи определенных подтипов депрессии с конкретными соматическими расстройствами, вероятно, представится целесообразным тестировать эти результаты и для анализа риска развития сопряженного с определенным заболеванием депрессивно-соматического кластера, и определенного подтипа депрессивного расстройства, что может служить основой для разработки принципиально новых терапевтических подходов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: galina-mazo@yandex.ru;
https://orcid.org/0000-0001-7910-9129