Свободнорадикальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается электронному восстановлению, участвуя в образовании молекулы воды. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных, свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. В последние годы окислительный стресс рассматривается также как один из наиболее значимых факторов патогенеза сосудистых заболеваний мозга, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и деменции других типов, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз [1].

В ряде публикаций окислительный стресс рассматривается в качестве возможного механизма в патогенезе эпилепсии [2, 3]. В связи с этим причиной неэффективности лечения эпилепсии может быть не только неэффективность противоэпилептических средств, но и возможная недооценка патогенетических механизмов заболевания, в том числе окислительного стресса [4].

Исследования, проводимые в последние годы, свидетельствуют, что назначение больным эпилепсией наряду с противоэпилептическими средствами антиоксидантных препаратов способствует повышению эффективности лечения [5].

Современные данные клинико-биохимических исследований больных эпилепсией свидетельствуют о гиперактивности у них перекисно-окислительных процессов. Анализ клинико-экспериментальных данных подтверждает роль свободнорадикальной патологии при эпилепсии, которая не только генетически предопределяет возникновение повышенной судорожной активности, сопутствует ей, но и постоянно инициирует ее проявление [6]. Данное заключение подтверждается экспериментальными работами, в которых выявлена активация свободнорадикальных процессов при приступах, воспроизведенных с помощью различных моделей эпилепсии в результате действия бикукулина [7], пилокарпина [8], пентилентетразолового киндлинга [9], литий-пилокарпиновых моделей эпилептического статуса у крыс [10], каинат-индуцированного эпилептического статуса [8].

Имеются данные, показывающие развитие окислительного стресса после коротких судорог. V. Erakovic и соавт. [11] сообщили об остром снижении регионарного уровня антиоксидантов в головном мозге после электросудорожного шока у крыс. Они выявили снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы в гиппокампе и лобной коре через 2 ч после однократного электросудорожного шока. S. Arnaiz и соавт. [12] отметили увеличение перекисного окисления липидов (ПОЛ) после судорог, индуцированных 3-меркаптопропионовой кислотой у крыс. Увеличение ПОЛ до 40% было отмечено в первые 3—6 мин после начала приступа.

Вызванные судороги могут быть частично предотвращены с помощью лечения с использованием антиоксидантов, таких как СОД-миметиков, мелатонина и витамина C [13].

Каталитические антиоксиданты могут уменьшать окислительные повреждения у животных с эпилепсией, хотя не снижают продолжительность приступов или длительность межприступных периодов [14].

Изучались маркеры окислительного стресса (карбонильные группы в белках, реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты, глутатион и глутатионовые дисульфиды) на экспериментальных моделях в результате действия каиновой кислоты в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке и базальных ганглиях. Были выявлены схожие изменения показателей окислительного стресса во всех областях головного мозга, за исключением глутатиона, который играет важную антиоксидантную роль в коре больших полушарий, но не в гиппокампе [15].

Частичный дефицит митохондриальной СОД у мышей приводит к тяжелым осложнениям из-за хронического повышения образования митохондриального супероксида. У нормальных при рождении, в дальнейшем у этих мышей развиваются возраст-зависимый окислительный стресс и судороги. В результате повышенной восприимчивости к каинат-индуцированным судорогам наблюдалась гибель клеток гиппокампа [8]. Предполагается, что Н₂О₂, образующаяся в избытке в присутствии супероксида, может окислять глиальные глутаматные транспортеры и приводить к снижению их экспрессии. Нарушение баланса глутамата ведет к повышенной возбудимости нейронов и может быть ответственным за эпилептогенез в этой модели животных [8].

Появляются доказательства, подтверждающие, что окислительный стресс является следствием поражения мозга после первого эпилептического приступа и впоследствии может стать причиной эпилептогенеза [16]. Первый эпилептический приступ вызывает эксайтотоксичность, нейровоспаление и окислительный стресс [17]. Во время поражения головного мозга как результата судорог на моделях у грызунов происходит значительное увеличение нейронального захвата и метаболизма глюкозы [18]. Мозговой кровоток при этом увеличивается, что приводит к накоплению лактата. Как показано на моделях грызунов, повторяющиеся судороги могут также привести к перепроизводству митохондриальных супероксидных радикалов, которые могут быть преобразованы в гидроксильный радикал [19]. Гидроксильный радикал в присутствии ионов Сu²⁺ и Fe²⁺ легко окисляет белки, липиды и ДНК, в результате чего изменяются функции белков, проницаемость мембран и экспрессия генов соответственно. Это приводит к повышению возбудимости нейронов и снижению порога судорожной готовности.

В исследованиях S. Gurgul и соавт. [20] также проводилось изучение уровня свободных радикалов (гидроксильных и нитроксильных) в ткани мозга крыс линии Вистар после однократного эпилептического приступа. Значительное увеличение уровня свободных радикалов определялось через 60 мин после приступа, но не сразу после него (1 мин и 15 мин). Увеличение количества свободных радикалов было значительно ниже в случае, когда животные были пролечены мелатонином за 1 ч до индуцирования приступа. Причем в соответствии с результатами исследования мелатонин в высоких дозах может проявлять проконвульсивный эффект, способствуя снижению уровня ГАМК в мозге. В то же время низкие дозы мелатонина обладают противосудорожной активностью за счет увеличения уровня ГАМК в гиппокампе и коре головного мозга [21].

Во время эпилептического статуса вырабатываются активные формы кислорода и азота, что приводит к митохондриальной дисфункции и повреждению митохондриальной ДНК. Это в свою очередь влияет на синтез различных ферментных комплексов, участвующих в электрон-транспортной цепи. В результате при эпилептогенезе наблюдаются процессы, включающие в себя ПОЛ, реактивный глиоз, нейродегенерацию гиппокампа, реорганизацию нейронных сетей. Эти факторы предрасполагают к развитию спонтанных, повторяющихся приступов с дальнейшим формированием эпилепсии.

Полученные результаты экспериментальных исследований согласуются с данными клинических исследований [22]. Существенное увеличение уровня О₂– и 8-оксо-дезоксигуанозина (преобладающей формы свободнорадикального повреждения ДНК) у больных эпилепсией подтверждает связь между хроническими судорогами и свободнорадикальным повреждением нервной системы.

Снижение уровня глутатионредуктазы у больных эпилепсией способствует падению уровня восстановленного глутатиона, в результате чего нарушается соотношение концентраций восстановленного и окисленного глутатиона [23].

S. Hamed и соавт. [24] сообщили о высоком уровне маркеров ПОЛ (малонового диальдегида и реактивной субстанции тиобарбитуровой кислоты) и низком уровне общей антиоксидантной активности у пациентов с эпилепсией. Результаты исследований, выполненных in vivo и in vitro, показали, что биологические эффекты свободных радикалов контролируются широким спектром антиоксидантов, таких как витамины Е, С, А, мочевой кислотой, глутатионом и ферментативными антиоксидантами, в том числе глутатионредуктазой, глутатионпероксидазой и СОД, которые могут быть оценены путем измерения общей антиоксидантной активности.

K. Sudha и соавт. [25] изучали параметры окислительного стресса, такие как ПОЛ, СОД, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу, а также уровни антиоксидантных веществ (витамины C, Е, А и церулоплазмин) у больных эпилепсией и здоровых. Активность ПОЛ и плазменного церулоплазмина была существенно выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с контрольной группой. Концентрации витаминов C и, А в плазме крови были значительно ниже у больных с эпилепсией. После лечения противоэпилептическими препаратами состояние антиоксидантного статуса больных с эпилепсией улучшалось, что предполагает вовлечение свободных радикалов в патогенезэпилепсии [25].

Выявлена низкая активность цитозольной СОД у пациентов с прогрессирующей миоклонической эпилепсией [26]. В отличие от здоровых людей у пациентов с эпилепсией митохондриальная марганецсодержащая СОД ингибируется в коре головного мозга [27]. Некоторые авторы считают, что сниженный уровень активности СОД1 ассоциирован с повторяющимися приступами, и дефицит СОД1 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) может быть предиктором фармакорезистентной эпилепсии [28].

В ЦСЖ больных эпилепсией существенно повышен уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и шиффовых оснований), а также общих липидов, причем поступающих из мозга, а не из крови. Существенно, что активация ПОЛ — это одновременно и следствие эпилептического приступа, и звено механизма его генерации. Поэтому во время судорожного приступа резко возрастает количество продуктов ПОЛ, а суммарная антиоксидантная активность ткани мозга снижается. Г.Н. Крыжановский [29] описывает наследственную недостаточность антиоксидантных систем мозга как одну из предпосылок возникновения идиопатической эпилепсии.

Обнаружена низкая активность глутатионпероксидазы у детей с эпилепсией [30]. Нарушение регуляции процессов ПОЛ у больных с различными формами эпилепсии и детей с судорожным синдромом было показано Е.В. Никушкиным и М.М. Бордюковым [31]. Они установили, что наибольшее увеличение уровня продуктов ПОЛ выявляется в крови больных эпилепсией, длительно страдающих данным заболеванием, у больных с генерализованными судорожными приступами, с выраженными изменениями личности и с высокой частотой приступов. Данные проявления сопровождаются уменьшением активности в крови больных ферментов антиоксидантной системы: СОД и глутатионпероксидазы.

И.П. Дроздова [32] сравнивала показатели свободнорадикального окисления у пациентов с эпилептическими и неэпилептическими (синкопы) пароксизмами. Как после обморока, так и после эпилептического приступа у пациентов имела место активация свободнорадикальных процессов с гиперфункцией активных форм кислорода и продуктов ПОЛ. Данную активацию наблюдали в первые часы после пароксизма, она была наиболее выраженной в случае эпилептического приступа.

В исследовании M. Pandey [33] было изучено содержание малонового диальдегида, одного из конечных продуктов ПОЛ у 210 больных эпилепсией, имевших ассоциированные с этим заболеванием психические расстройства — психозы и депрессию. Уровень МДА был значительно выше у этих больных по сравнению с контрольной группой. Таким образом, степень выраженности окислительного стресса была значительно выше у больных эпилепсией с ассоциированными психическими расстройствами [33].

Широкий спектр исследований предоставил доказательства роли окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии [34]. Прямые данные возможного участия окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии у пациентов или животных отсутствуют. Однако косвенные доказательства были найдены при изучении кетогенной диеты как альтернативной терапии при рефрактерной эпилепсии. Кетогенная диета используется уже около 80 лет для лечения рефрактерной эпилепсии, хотя вовлеченные биохимические механизмы неизвестны. D. Ziegler и соавт. [35] при использовании кетогенной диеты у крыс линии Вистар изучали уровень ПОЛ, активность ферментов каталазы, СОД, глутатионпероксидазы в различных областях мозга. Они не обнаружили изменений в коре головного мозга, но наблюдали снижение общей антиоксидантной защиты в мозжечке при отсутствии изменений активности ферментативной составляющей. В гиппокампе наблюдалось увеличение антиоксидантной активности примерно с 4-кратным повышением уровня глутатионпероксидазы без изменения уровня ПОЛ. Это были первые результаты, позволившие предположить, что высокая активность глутатионпероксидазы в гиппокампе, индуцируемой кетогенной диетой, может быть механизмом защиты от нейродегенеративных повреждений, вызванных судорожными расстройствами в этой структуре [34].

Объекты воздействия продуктов ПОЛ в организме весьма разнообразны. Учеными установлено, что продукты ПОЛ обладают мутагенным действием и способны разрывать нити ДНК за счет блокирования сульфгидрильных групп с образованием аутоантигенов в крови и тем самым поддерживать аутоиммунный процесс [36]. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают деполяризацию гиалуроновой кислоты и инфильтрацию нейтрофилов в области воспаления, что служит причиной длительного поддержания воспалительных процессов. Поэтому в крови у больных с судорожным синдромом, особенно развившимся на фоне хронических воспалительных заболеваний мозга и его оболочек, выявляют циркулирующие аутоантитела к мозгу и его оболочкам. Причем уровень антител в крови зависит от тяжести заболевания, т. е. от частоты эпилептических приступов [37].

Другой точкой приложения продуктов ПОЛ являются артерии, участвующие в кровоснабжении головного мозга. Было выявлено, что гидроксильные радикалы способны увеличивать синтез коллагеновых волокон, принимающих участие в формировании спаек, образующихся в головном мозге. По данным морфологических исследований, вокруг крупных и средних церебральных артерий возникают диффузные периваскулярные круглоклеточные инфильтраты [38]. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются периадвентициальные разрастания соединительной ткани в виде кольцевидных периваскулярных муфт, нередко поствоспалительный склероз, гиалиноз стенок артерий и облитерация их просвета. Эти воспалительные муфты, как тиски, сжимают артерии, не давая им возможность увеличить приток крови. Вследствие этого развиваются тяжелые ишемические изменения коры головного мозга.

Была прослежена взаимосвязь частоты эпилептических приступов и выраженности внутричерепной гипертензии, при этом выявлена прямая корреляция: чем чаще возникают приступы, тем выраженнее внутричерепная гипертензия [39]. Это связано с влиянием частоты приступов на степень спаечного процесса в оболочках головного мозга. При воспалительных оболочечных процессах это приводит к еще большему нарушению ЦСЖ и гемоциркуляции. Повышенное внутричерепное давление вызывает задержку оттока крови по венозной системе головного мозга, венозный стаз и повышение давления сначала в венулах, затем в артериолах и мелких артериях. Вследствие этого увеличивается сосудистое сопротивление и снижается кровоток.

Продукты ПОЛ повреждают мембраны нейронов, что приводит к дополнительному открытию ионных каналов и нарушению ионной проницаемости. Наблюдается чрезмерное внутриклеточное накопление ионов Na⁺ и Са²⁺, что порождает спонтанную деполяризацию клетки в покое [40].

Изложенные данные литературы позволяют рассматривать окислительный стресс патогенетически значимым при эпилепсии, перспективно дальнейшее изучение его роли в патогенезе и лечении данного заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: torshin.dmitrii@rambler.ru;
https://orcid.org/0000-0002-0134-5284