Введение
Хромосомные болезни — это обширная группа врожденных наследственных заболеваний, характеризующихся множественными пороками развития и полиморфизмом клинических проявлений [1, 2].
В настоящее время описано около 350 синдромов, связанных с хромосомной патологией, а проявлений синдромов как с неполными, так и с дополнительными клиническими признаками более 1000 [2]. Синдромы с неполными клиническими признаками часто вполне совместимы с жизнью, но могут приводить к инвалидности и умственной отсталости различной тяжести.
Данная статья посвящена врожденной хромосомной аномалии — синдрому Шмида—Фраккаро, или синдрому «кошачьих глаз» СКГ (в зарубежной литературе — Cat-Eye syndrome) [3, 4]. СКГ относится к довольно редким синдромам и проявляется в одном случае на 150 000 живорожденных. Этот синдром был впервые описан Хаабом (O. Haab) в 1898 г. как триада симптомов: врожденная колобома радужки, заращенное анальное отверстие и аномалии ушных раковин1. В 1965 г. была установлена связь синдрома с 22-й хромосомой [3].
Авторы имели возможность наблюдать три случая СКГ с неполными клиническими признаками синдрома. В двух из них не было атрезии анального отверстия. В одном случае имелась полная и неполная колобома радужек и отсутствовали аурикулярные метки, в другом, наоборот, имелась односторонняя аурикулярная метка, но не было колобом радужек.
В данной статье более подробно изложено одно из наблюдений.
Наблюдение
Мальчик 10 лет поступил в Центральную клиническую психиатрическую больницу Московской области для уточнения диагноза и подбора лечения. Его стационирование было связано с нарушениями поведения (драчливость, крики, ругань) и трудностями в обучении.
Со слов матери известно, что ребенка она родила в возрасте 35 лет от первой беременности. Беременность протекала без осложнений. Роды в 35 нед. Масса тела при рождении 2400 г, рост 49 см. По шкале Апгар — 7/8 баллов. Закричал сразу. К груди приложен на следующий день, но грудь взял на 4-й день, сосал вяло. Отмечалась потеря массы тела, из-за чего наблюдался педиатром. На грудном вскармливании был до 1,5 лет. Голову начал держать с 2 мес, сел в 4 мес, ползал в 5 мес, пошел в 10 мес с опорой на мысочки, после курса массажа встал на полную стопу. В 1 год появился лепет и отдельные слоги, с 3 лет — фразовая речь.
У ребенка в возрасте 1 год 4 мес (по детской фотографии) отмечены большие не по возрасту, остроконечные, оттопыренные, низко посаженные ушные раковины. По мере роста ребенка ушные раковины не увеличивались в размере так, что к 10 годам имели почти нормальный вид; аурикулярные метки не обнаруживались. При внешнем осмотре тела была выявлена крестцовая (сакральная) ямка с хорошо видимой впадиной в области крестца, ближе к копчику в складках ягодиц. На коже ягодиц — гемангиома. Кроме того, у ребенка с рождения отмечены изменения радужки и зрачка (колобома).
В детский сад пошел в возрасте 2 лет, адаптировался к нему быстро, но в последующем появились истерики, страх темноты. С 5 лет начались проблемы в поведении, стал драчлив, кусался. Родители обратились за помощью к неврологу по месту жительства, который направил ребенка на консультацию в Центральную клиническую психиатрическую больницу, где ему был поставлен диагноз: «смешанное расстройство поведения и эмоций, психоподобный синдром F92.8 по МКБ-10». С учетом возраста и симптоматики получал терапию пантогамом и депакином хроно, после чего его состояние улучшилось, стал спокойнее.
В школу пошел в 7 лет, адаптировался к ней быстро, был общительным, испытывая трудности только «с письмом». В 8 и 9 лет проходил повторное стационарное лечение в указанной выше больнице в связи с ухудшением психического состояния, выражавшимся в психопатоподобном поведении и аффективных расстройствах. Лечился карбамазепином, аминазином и неулептилом. После некоторого улучшения в сентябре 2018 г., когда больному исполнилось уже 10 лет, его состояние стало постепенно ухудшаться. Он стал проявлять негативное отношение в адрес ближнего окружения, агрессивно реагировать на «издевки» одноклассников по поводу несколько необычной внешности, в связи с чем вновь поступил на стационарное лечение.
Ко времени поступления в больницу он был учеником 4-го класса общеобразовательной гимназии (в этой же гимназии преподавателем работает его мать), в которой он зарекомендовал себя как неспособный работать самостоятельно, эмоционально неустойчивый, возбудимый, агрессивый и чувствительный ребенок, постоянно жалующийся на несправедливое отношение к себе со стороны сверстников. Эти жалобы имели под собой основание: особенные черты лица пациента, связанные с колобомой радужек, похожие на кошачьи глаза, являлись объектом для насмешек и приставаний со стороны сверстников.
Из перенесенных заболеваний: острая респираторная вирусная инфекция, пневмония, гайморит, бронхиальная астма средней тяжести в 2012 г., ветряная оспа в 2013 г. Данных о наследственной отягощенности нет.
Соматическое состояние. Общее соматическое состояние ребенка было вполне удовлетворительным. Обращали на себя внимание только большие и низко посаженные ушные раковины с рождения (макрогнатия), крестцовая (сакральная) ямка, гемангиома кожи ягодичной области, а также необычное состояние глаз.
Сам пациент никаких жалоб не предъявлял. При осмотре глаз было видно наличие врожденных колобом радужки на обоих глазах (см. рисунок). Колобомы начинаются от края зрачка в нижнем и верхнем часовых меридианах, доходя до области лимба, напоминая по виду кошачьи глаза. Визуализируется асимметрия колобом: на правом глазу колобома не доходит до края радужки (неполная колобома), а на левом глазу колобома распространяется до угла передней камеры глаза (полная колобома). Реакция зрачков на свет живая, содружественная. Реакции зрачков на аккомодацию и конвергенцию сохранны.
Ассиметрия колобомы радужки при СКГ.
Острота зрения без коррекции — 0,8 на обоих глазах, с коррекцией цилиндрическими стеклами +1,0, ось 90° — 1,0 на обоих глазах. Бинокулярное зрение. Внутриглазное давление в норме. Параорбитальная область, веки, слезные органы не изменены. Движения глаз в полном объеме. Конвергенция нормальная, не снижена. При офтальмологическом исследовании было отмечено, что конъюнктива, роговица, хрусталик и оптические среды глаза прозрачные, без изменений. На глазном дне патологические изменения также отсутствовали.
Выявленные особенности дали основание для диагноза: «неполный СКГ».
Психический статус. Сознание ясное, зрительный контакт кратковременный, тактильного не избегает, вербальный контакт формальный, болезненные переживания раскрывает с трудом. Настроение снижено, неустойчивое, плаксив. Говорит, что в школе к нему плохо относятся, он хочет дружить, но его никто не берет в компанию, дразнят «психом», из-за чего у него случаются истерики. Ориентирован в месте, времени, собственной личности верно. Эмоционально лабилен. Мышление с элементами соскальзывания. Отмечает периоды «пустоты» в голове, наплывы мыслей. Провести анализ прочитанного текста «голодный человек» не смог. Сложение, вычитание производит, умножение, деление, иногда с ошибками. Уровень общеобразовательных знаний низкий. Внимание рассеянное, неустойчивое. Обманы восприятия на момент осмотра не выявлены. Критика снижена.
В соответствии с особенностями психического состояния больному был поставлен диагноз: «шизотипическое расстройство личности» (рубрика по МКБ-10 F21.8).
Общее диагностическое заключение было следующим: неполный СКГ, сопровождающийся шизотипическим расстройством личности.
Проведена терапия, направленная на нормализацию психического состояния. Была дана рекомендация провести цитологическое исследование для выявления источника хромосомной аномалии, в плане устранения косметического дефекта в виде врожденной колобомы радужки — хирургическое лечение (иридопластика).
Обсуждение
Хромосомные болезни относятся к наследственным заболеваниям. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации.
Хромосомные аномалии часто приводят к летальному исходу. Это может происходить в период внутриутробного развития плода, что составляет около 50% всех выкидышей в I триместре беременности, либо сразу после рождения, либо в первые дни или недели жизни организма. Если хромосомные аномалии не дают летального исхода, то они проявляются в виде врожденных пороков развития, сочетания которых описаны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов.
СКГ возникает в результате аномалий в формировании 22-й хромосомы еще на стадии зиготы. Как упоминалось выше, этот синдром известен также под названием «синдром Шмида—Фраккаро» [4]. Синдром является геномной аномалией, при которой в кариотипе больных появляется добавочная хромосома. В клетках пациента появляются дополнительные копии хромосомы. При цитологических исследованиях было установлено, что синдром связан с частичной тетрасомией, частичной трисомией или одновременной дупликацией и инверсией разных участков 22-й хромосомы при сохранении ее диплоидного набора [3].
Хромосомная аномалия появляется спонтанно в процессе образования гамет. Она обусловлена нарушением мейотического деления половых клеток матери или отца. Патологическое течение сперматогенеза или овогенеза приводит к перераспределению микроструктуры 22-й хромосомы и появлению дополнительных акроцентрических хромосом. В этих хромосомах так называемое короткое плечо (p) и небольшая часть длинного плеча (q) присутствуют три (трисомия) или четыре (тетрасомия) раза, а не дважды, как в интактных клетках. Проксимальная часть длинного плеча хромосомы (22q11.2) является критической областью для хромосомных перестроек и содержит гены, которые отвечают за СКГ [3, 5]. Увеличение количества хромосом, а также дупликации их фрагментов особенно часто приводят к ранней эмбриональной смертности [6]. Связано это с наличием пороков развития, несовместимых с жизнью и часто требующих оперативных вмешательств. Для аномалий 22-й хромосомы свойственны разнообразные пороки развития [7].
При СКГ описаны [8—31] такие врожденные пороки, как атрезия легочной артерии, аномальное легочное венозное возвращение, тетрада Фалло, прерванная дуга аорты, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, персистирование левой верхней полой вены, отсутствие левой верхней полой вены, отсутствие нижней полой вены, трикуспидальная атрезия, 4-створчатый аортальный клапан, гипоплазия правого желудочка. Со стороны глаза и орбит: двусторонняя колобома радужки, хориоретинальная колобома между диском зрительного нерва и макулярной областью, гипертелоризм (аномальное увеличенное расстояние между глазницами), птоз, наклонные монголовидные глазные щели, нарушения работы глазодвигательного аппарата (синдром Дуэна), катаракта. Аномалии уха (см. выше), нейросенсорная тугоухость; пороки развития носа (широкие и вдавленные носовые перемычки, минимальные эпикантальные складки). Желудочно-кишечные и аноректальные пороки развития: заращенное неперфорированное анальное отверстие, свищи и дивертикулы, токсический мегаколон, кишечная непроходимость, аспления, атрезия желчевыводящих путей, дисфункция печени (последовательность Пьера Робена), экстрагонадальная тератома. Урогенитальные пороки развития: гипоплазия или аплазия почек, фистула мочевого пузыря, гидронефроз, отсутствие матки и верхнего влагалища. Другие пороки развития: микро- или макроцефалия, полидактилия верхней и нижней кисти (дополнительные пальцы), микрофтальмия, ретрогнатия (неправильное расположение верхней и нижней челюстей относительно друг друга), аномалии челюстно-лицевой области (гемифациальная микросомия, расщелина неба), мышечная кривошея, широко расставленные соски, крестцовая ямка, задержка роста, связанного с дефицитом гормона роста, гипогонадизм, экзема, судороги, гиперинсулинемия, выраженный иммунодефицит.
По данным литературы, пороки развития при этом синдроме присутствуют почти во всех органах и тканях организма, но в каждом конкретном случае в зависимости от той или иной аномалии в 22-й хромосоме выражены в разной степени тяжести и представлены в отдельных проявлениях. Классическая триада признаков встречается не у всех больных, по разным источникам — у 28—60% пациентов [15, 19, 27—29, 31]. Так называемые мозаичные изменения в хромосомах могут вообще клинически не проявляться, но более чем в 90% случаев передаваться по наследству и быть причиной выраженных клинических аномалий [10, 19, 28, 29]. В случаях без тяжелых аномалий развития СКГ часто сопровождается умственной отсталостью разной степени выраженности и по мере взросления больного имеющийся интеллектуальный дефицит и особенности поведения все больше отличают его от возрастной нормы. При СКГ описан один случай шизофрении [32].
В зарубежной литературе описано всего 100 клинических случаев СКГ. Авторам статьи, как упоминалось выше, удалось наблюдать 3 случая синдрома — 2 случая с двусторонней колобомой радужек и 1 случай без колобомы, но с аурекулярными метками. Во всех случаях наблюдали умственную отсталость. В представленном наблюдении классическая триада признаков выражена неполностью. Из всех перечисленных признаков присутствует только двусторонняя колобома радужки (выраженная полностью на одном глазу и неполная на другом), аномально большие и низко посаженные ушные раковины с рождения (макрогнатия), крестцовая (сакральная) ямка, а также гемангиома кожи ягодичной области (последний признак может встречаться и без аномалий в 22-й хромосоме). У пациента установлено шизотипическое расстройство личности.
Особенные черты лица пациента, связанные с колобомой радужек, похожие на кошачьи глаза, обусловливали многочисленные жалобы мальчика и его мамы на насмешки и приставания со стороны сверстников. Накапливаясь изо дня в день, такая ситуация приводила к развитию у ребенка постоянного стресса, что, вероятно, являлось причиной срывов в его поведении и очередного обострения психического заболевания, приводившего его в психиатричский стационар для прохождения очередного курса лечения и временного содержания в более благоприятной для него среде. Несомненно, причиной нарушений поведения являлись не только физические аномалии лица, но и психический статус пациента, однако исключить влияние первого фактора для его дальнейшей жизни в социуме невозможно. Поэтому офтальмолог дал обоснованную рекомендацию — обратиться в специализированную клинику для хирургического лечения (ушивание колобомы радужки и формирование зрачка естественной округлой формы).
Таким образом, нами описан СКГ с неполными клиническими признаками: двусторонняя колобома радужки (выраженная полностью на одном глазу и неполностью на другом), макрогнатия (аномально большие и низко посаженные ушные раковины с рождения), крестцовая (сакральная) ямка, а также гемангиома кожи ягодичной области и шизотипическое расстройство личности.
Профилактика СКГ рассматривается в аспекте применения комплекса молекулярно-генетических диагностических мероприятий, включающих в себя индивидуальную оценку риска наследственных заболеваний и пренатальную ДНК-диагностику хромосомных заболеваний и синдромов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1В этом случае речь идет о разных видах патологии уха, к которым относят такие аномалии, как аурикулярные кожные метки, или свищи, складки кожи на мочках, гипопластические доли уха, макро- или микрогнатия (аномально большие или недоразвитые ушные раковины с рождения), низко посаженные ушные раковины, атрезия слуховых каналов.