Многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности комплексной терапии препаратами кортексин и рекогнан (цитиколин) когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией

Авторы:
  • Л. А. Белова
    ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
  • В. В. Машин
    ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
  • Е. М. Дудиков
    ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
  • Д. В. Белов
    ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
  • А. А. Крупенников
    ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(2): 35-38
Просмотрено: 706 Скачано: 376

Цереброваскулярные заболевания являются важнейшей медико-социальной проблемой в нашей стране и во всем мире. Исход как острой, так и хронической недостаточности мозгового кровоснабжения зависит от наличия и степени выраженности неврологических и нейропсихологических осложнений, свидетельствующих о локальном или глобальном поражении мозга [1—3].

В настоящее время при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях активно обсуждается концепция ишемического каскада, когда происходит активация глутаматных рецепторов, индуцируя эксайтотоксичность, приводящую к нейрональной дисфункции и нейродегенерации [4—6].

Однако молекулярно-клеточные механизмы прогрессивной гибели нейронов, происходящей при этом, недостаточно ясны, чтобы стать основой для создания эффективных средств терапии неврологических заболеваний. Успешно проявляющие свою эффективность в экспериментальных моделях нейропротекторы, такие как антагонисты NMDA- и АМРА-рецепторов, блокаторы кальциевых ионных каналов, блокаторы натриевых каналов, противовоспалительные средства, антиоксиданты, пока не нашли широкого применения в клинике [7].

Возможно, что клинические результаты нейропротекторной терапии весьма неутешительны, так как основным патофизиологическим механизмам характерна двойственность. Так, при острой ишемии головного мозга глутамат оказывает пагубное влияние только в течение нескольких часов. Спустя 48—72 ч он становится главным индуктором процессов восстановления нервной ткани [8, 9]. Для большинства неврологических нарушений патологическая роль воспаления общепризнана. В то же время воспалительные клетки, как и медиаторы воспаления, при церебральной ишемии играют важную роль в процессах репарации ткани [10].

Таким образом, наилучшей стратегией терапевтической нейропротекции является применение плейотропных препаратов, содержащих в своем составе молекулы со сходными эндогенным молекулам структурой и функциями, модулирующими (но не подавляющими) патологические нарушения [11, 12].

Средствами, оказывающими полимодальное действие на метаболизм мозга, являются пептидные препараты и цитиколин. Ранее нами было достаточно подробно изучено применение препаратов кортексин и рекогнан (цитиколин) как при острой, так и при хронической цереброваскулярной патологии.

Так, было показано, что терапия препаратом кортексин способствовала существенному уменьшению выраженности характерной для дисциркуляторной энцефалопатии объективной и субъективной симптоматики. В процессе терапии препаратом кортексин дисциркуляторной энцефалопатии, развившейся на фоне артериальной гипертензии (АГ) и/или атеросклероза, уменьшилась или полностью регрессировала негрубая очаговая неврологическая симптоматика. В ходе лечения препаратом кортексин произошли положительные изменения показателей когнитивных нарушений, которые либо полностью восстановились, либо сохранились на уровне «легкие когнитивные нарушения», нормализовалось психоэмоциональное состояние пациентов, уменьшился уровень депрессии [13, 14].

Также было показано, что в ходе лечения препаратом рекогнан (цитиколин) произошли положительные изменения показателей состояния когнитивных функций у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией на фоне АГ и/или атеросклероза, которые либо полностью восстановились, либо сохранялись на уровне легких; динамика показателей зрительно-пространственной координации показала повышение способности к исполнению заданий; нормализовалось эмоциональное состояние, уменьшился уровень депрессии [15].

Учитывая мультимодальный характер эффектов препаратов кортексин и рекогнан (цитиколин), можно предположить наличие эффекта межгруппового клинического синергизма, в связи с чем целью исследования стало проведение оценки терапевтического эффекта комплексной терапии препаратами кортексин и рекогнан (цитиколин) когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией.

Материал и методы

Представлен анализ результатов Многоцентровой наблюдательной программы по оценке эффективности комплексной терапии препаратами кортексин и рекогнан (цитиколин) когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией.

Были обследованы 309 пациентов с хронической цереброваскулярной патологией на фоне АГ и атеросклероза с подтвержденным когнитивным дефицитом: 134 (43,3%) мужчины и 175 (56,7%) женщин в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст 63,4±9,4 года). Диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза, результатов компьютерной или магнитно-резонансной томографии, а также оценки неврологического статуса и когнитивных функций. Когнитивные нарушения подтверждались по количеству баллов по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental state examination — ММSЕ), а также по тесту рисования часов (Clock drawing test — CDT). Степень депрессии оценивали с помощью Краткой гериатрической шкалы депрессии (MGDS, Mini Geriatric Depression Scale).

Все пациенты получали кортексин 10 мг/сут 10 дней и рекогнан (цитиколин) («Герофарм», Россия) 1000 мг/сут 1 мес.

Критерии невключения: участие пациента на момент лечения в каком-либо клиническом исследовании; наличие противопоказаний к приему препаратов кортексин и рекогнан (цитиколин); возраст до 30 и старше 80 лет; беременность и кормление грудью; наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта и иных тяжелых заболеваний или состояний, которые, по мнению врача-исследователя, могли бы искажать результаты наблюдательной программы и ограничивать участие пациента в исследовании; наличие в анамнезе клинически значимого активного заболевания печени или превышение уровня аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы более 3 нормативных показателей; наличие в анамнезе клинически значимого нарушения функции почек; любое онкологическое заболевание; наличие психических, психологических или поведенческих нарушений, влияющих на адекватность реакций в рамках исследования; сопутствующая терапия любыми препаратами из группы нейропротекторов (ноотропы, антиоксиданты, антигипоксанты); транзиторная ишемическая атака; полный регресс очагового неврологического дефицита на момент включения; неконтролируемая АГ (систолическое артериальное давление — АД >180 мм рт.ст., диастолическое АД >110 мм рт.ст.) на момент включения; ишемический и геморрагический инсульт в остром периоде.

Программа являлась наблюдательной, обследование пациентов проводили трехкратно. Дата исходного обследования являлась моментом включения пациента в наблюдательную программу. Во время исходного обследования получали информированное согласие пациента на включение в исследование; уточняли соответствие критериям включения/невключения; выявляли информацию о сопутствующих заболеваниях, предшествующей терапии; перенесенных заболеваниях в анамнезе; проводили оценку неврологического статуса, обследование с помощью оценочных шкал. Таким образом, 1-й визит соответствовал 1-му дню лечения, 2-й визит приходился на 15-й (±3) день лечения, 3-й визит соответствовал 30-му (±3) дню лечения.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью программ Statistica 10 («StatSoft Inc.», США) с вычислением уровня значимости (p). При распределении использовали непараметрический анализ (для сравнения групп по порядковым и количественным признакам применяли тест Вилкоксона). Результаты представлены в виде средней арифметической, 25 и 75% квартилей, M [25%; 75%]. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

При исходном обследовании степень когнитивных нарушений по шкале MMSE (19,9 [17; 23] балла) и тесту CDT 6,6 [4; 9] балла) свидетельствовала о грубом нарушении когнитивных функций (см. таблицу).

Динамика снижения когнитивных нарушений и степени депрессии Примечание. * — p<0,01 — статистически значимые различия между 1-м и 2-м визитами; ** — p<0,01 — статистически значимые различия между 2-м и 3-м визитами.

На 2-м визите у пациентов наблюдали статистически значимую положительную динамику: значительное улучшение когнитивных показателей (p<0,05) по результатам проведенных тестов, что соответствовало умеренной выраженности когнитивных расстройств. Результаты 3-го визита позволяют сделать вывод о наличии легких когнитивных расстройств.

Кроме того, было выявлено, что в результате терапии кортексином и рекогнаном статистически значимо снизились показатели депрессии, оцениваемые по шкале MGDS: на 1-м визите пациенты имели умеренную депрессию, на 2-м визите степень депрессии снизилась (p<0,01) до уровня легкой депрессии, а уже на 3-м визите отмечено статистически значимое (p<0,01) снижение показателей шкалы до нормальных значений.

Характерным симптомом при сосудистой патологии головного мозга является истощаемость психических функций, возникающая вследствие нарушения нейронных сетей (синдром корково-подкоркового разобщения). Критически важными для феноменов клеточной и синаптической пластичности является взаимодействие системы возбуждающего нейромедиатора глутамата и системы мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Обе системы вовлечены в патогенез когнитивных и депрессивных расстройств, и современные данные указывают на то, что нарушения прочных и хорошо сбалансированных взаимодействий между глутаматергической системой и системой BDNF приводят к неблагоприятным изменениям нейропластичности, лежащим в основе депрессии и когнитивных расстройств [6].

Синдром нарушений высших психических функций у этой категории пациентов определяется преимущественным снижением энергетического обеспечения деятельности (I блок мозга, по А.Р. Лурия). Это проявляется ослаблением активационных и динамических компонентов психической деятельности, трудностью переключения в отдельных заданиях. Характерной особенностью данной группы больных является модально-неспецифические нарушения активного внимания и кратковременной памяти, непосредственного запоминания. В слухоречевой модальности недостаточность памяти выступает в звене отсроченного воспроизведения в условиях интерференции. При этом преимущественно страдает запоминание дискретного материала (серии слов). Непосредственное воспроизведение серий слов, фраз, рассказов, как правило, сохраняется. При исследовании кратковременной зрительной памяти дефект также выступает преимущественно в звене отсроченного узнавания материала в условиях гомогенной интерференции. В пробах на исследование памяти отчетливо отражается повышенная истощаемость больных.

Исходно в нашем исследовании степень когнитивных нарушений по шкале MMSE и зрительно-пространственные расстройства свидетельствовали о грубом нарушении когнитивных функций. Однако эти показатели оказались динамичными и в процессе терапии препаратами кортексин и рекогнан (цитиколин) статистически значимо изменились до степени «легкие когнитивные расстройства».

Сосудистые когнитивные расстройства характеризуются дефектами активационного обеспечения психической деятельности. Они проявляются латенцией включения в отдельные задания и колебаниями продуктивности выполнения тестов. Определяются также нарушения динамических параметров деятельности в виде замедления темпа выполнения заданий, что приводит к дезавтоматизации деятельности. Таким образом, наличие модально-неспецифических нарушений свидетельствует о поражении глубинных образований головного мозга, в частности лимбико-ретикулярного комплекса, представляющих собой I структурно-функциональный блок мозга, по определению А.Р. Лурия, который контролирует в том числе эмоциональную сферу человека [16].

Как известно, эмоциональные расстройства могут оказывать неблагоприятное влияние на когнитивную сферу. У пациентов с депрессией отмечаются снижение объемов структур мозга, вовлеченных в регуляцию эмоций и когнитивных функций (например, гиппокампа), активация различных путей, участвующих в парадигмах клеточной гибели, а также гибель нейронов и глии [6].

Таким образом, сосудистые когнитивные расстройства и депрессия могут быть ассоциированными состояниями, что необходимо учитывать при оценке тяжести когнитивных расстройств и построении плана лечения. В нашем исследовании в результате терапии кортексином и рекогнаном статистически значимо снизились показатели депрессии, оцениваемые по шкале MGDS, с уровня умеренной депрессии в начале лечения до уровня легкой на 15-е сутки и до нормальных значений к 30-м суткам.

Вывод

1. В связи с тем, что фундаментальные биологические процессы при ишемии мозга не имеют четко выраженных границ, их механизмы сходны, взаимосвязаны и им свойственна двойственность, наилучшей стратегией терапевтической нейропротекции является применение плейотропных препаратов, модулирующих (но не подавляющих) патологические нарушения.

2. Комплексная терапия препаратами кортексин и рекогнан (цитиколин) показала высокую эффективность в лечении сосудистых когнитивных расстройств.

3. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют рекомендовать комплексное назначение препаратов кортексин 10 мг/сут 10 дней и рекогнан 1000 мг/сут 1 мес при хронической цереброваскулярной патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: victor_mashin@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0003-0085-3727;
Scopus Author ID: 6701589048

Список литературы:

  1. Парфенов В.А. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистые когнитивные расстройства. М.: ИМА-ПРЕСС; 2017.
  2. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. Руководство для врачей. Под ред. Пирадова М.А., Танашян М.М., Максимовой М.Ю. 3-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпресс-информ; 2018.
  3. Белова Л.А., Моисеев М.Ю., Белов Д.В. Нейровизуализационные особенности строения церебральной венозной системы у больных гипертонической дисциркуляторной энцефалопатией с учетом наличия конституциональной венозной недостаточности. Современная медицина. Рубрика неврология/ревматология, реабилитация. 2018;1(9):61-67.
  4. Lucas DR, Newhouse JP. The Toxic Effect of Sodium L-Glutamate on the Inner Layers of the Retina. A.M.A. Archives of Ophthalmology. 1957;58:2:193-201. https://doi.org/10.1001/archopht.1957.00940010205006
  5. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Спецвыпуск «Инсульт»). 2007;25-31.
  6. Gulyaeva NV. Interplay between Brain BDNF and Glutamatergic Systems: A Brief State of the Evidence and Association with the Pathogenesis of Depression. Biochemistry (Moscow). 2017;82(3):301-307. Pleiades Publishing, Ltd., 2017. Published in Russian in Biokhimiya. 2017;82(3):441-448.
  7. Архипов В.И., Капралова М.В., Першина Е.В. Эксайтотоксичность и экспериментальные подходы к нейропротекции. Современные проблемы науки и образования. 2013;5. http://science-education.ru/ru/article/view?id=10431
  8. Lloyd-Evans E. Acidic Ca2+ stores in neurodegeneration. Messenger (Los Angel). 2016;5(1-2):37-55. https://doi.org/10.1166/msr.2016.1054
  9. Cisneros-Mejorado A, Gottlieb M, Ruiz A, Chara JC. Blockade and knock-out of CALHM1 channels attenuate ischemic brain damage. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;271678X17713587. https://doi.org/10.1177/0271678X17713587
  10. Lee BK, Jung YS. Sustained Intracellular Acidosis Triggers the Na+/H+ Exchager-1 Activation in Glutamate Excitotoxicity. Biomol Ther (Seoul). 2017;25(6):593-598. https://doi.org/10.4062/biomolther.2017.018
  11. Ritsner MS. Brain Protection in Schizophrenia, Mood and Cognitive Disorders. Springer. 2010;663. https://doi.org/10.1007/978-90-481-8553-5
  12. Руденко А.О., Елтышева Т.Э., Дьяконов М.М. Влияние аминокислотного спектра пептидных органопрепаратов на эффективность фармакотерапии. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017;1(57):129-136.
  13. Машин В.В., Белова Л.А., Чапланова О.И., Хуснуллина А.Ф., Манасян А.М. Окрытое клиническое исследование препарата Кортексин® при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(9):49-52.
  14. Mashin VV, Belova LA, Chaplanova OI, Khusnullina AF, Manasyan AM. An open clinical trial of cortexin in cerebral ischemia neuroscience and behavioral physiology. 2016;46:4:390-393. https://doi.org/10.1007/s11055-016-0247-4
  15. Машин В.В., Белова Л.А., Бахтогаримов И.Р., Бергельсон Т.М., Шарафутдинова Р.Р. Многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности препарата Рекогнан (цитиколин) в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(8):39-43. https://doi.org/10.17116/jnevro20171178139-43
  16. Машин В.В., Кадыков А.С. Гипертоническая энцефалопатия. Клиника и патогенез. Научное издание. Ульяновск. 2002.