Ацетил-L-карнитин (АЛК), представляет собой природное биологически активное вещество, присутствующее в различных органах и тканях человека, в том числе в ЦНС. Фармакологическое и биологическое действие АЛК во многом обусловлено метаболическими эффектами L-карнитина и ацетильной группы, входящих в его состав. АЛК — биологически активная форма L-карнитина, основного вещества в процессе катаболизма жиров и выработки энергии в организме. АЛК синтезируется в тканях мозга, печени и почках из L-карнитина при участии фермента карнитинацетилтрансферазы [1].

Всасывание АЛК из желудочно-кишечного тракта происходит за счет активного транспорта или путем простой диффузии через слизистую оболочку (при условии его высокой концентрации). В большинство тканей, включая нервную систему, АЛК поступает из кровеносного русла, за исключением печени и тонкой кишки, в неизмененном виде. В клетку АЛК поступает за счет прямого энергозависимого процесса против градиента концентрации. Выводится из организма почками.

АЛК является легкодоступным субстратом для запуска энергозависимых обменных процессов в митохондрии, так как без дополнительного расходования энергии поставляет активированный ацетат непосредственно в матрикс митохондрии для образования ацетил-КоА, участвующего в цикле трикарбоновых кислот. Механизм защитного действия АЛК на ткани мозга заключается в значимом снижении количества потребляемого кислорода для полноценного энергетического обеспечения потребностей. Сходство АЛК по структуре с ацетилхолином обусловливает его холиномиметическое действие и нейропротективные свойства [2]. АЛК повышает внутриклеточную концентрацию аспарагиновой и глутаминовой кислот, таурина. При длительном применении увеличивает плотность N-метил-D-аспартат-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствует уменьшению их плотности в условиях старения. АЛК усиливает эффекты серотонина, препятствует нейротоксическому эффекту аммиака и глутамата. АЛК стимулирует синтез белков и фосфолипидов для построения мембран и улучшает процессы регенерации. Кроме того, обладает выраженным антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием [3]. Известно также, что АЛК влияет на обмен глутамата, который участвует в трансмиссии болевых импульсов. В поврежденных нервных волокнах отмечается нарастание концентрации глутамата, что потенцирует передачу болевого импульса между первичными афферентными волокнами и нейронами второго порядка дорсального рога. С другой стороны, в претерминальных областях нервных окончаний локализованы глутаматные рецепторы mGlu2 и mGlu3, активация которых приводит к ингибированию секреции глутамата и снижает интенсивность нейропатической боли. В ряде экспериментальных и клинических работ продемонстрировано, что АЛК усиливает транскрипцию гена GRM2, кодирующего рецептор mGlu2. Гиперэкспрессия mGlu2 приводит к снижению концентрации глутамата в синапсах и способствует развитию аналгезии [4, 5]. Механизм действия АЛК отражен на рис. 1.

Данные литературы показывают, что АЛК применяется при полинейропатиях различного генеза; на начальных стадиях деменции альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера) и церебрально-сосудистой деменции, при первичных и вторичных инволюционных синдромах на фоне сосудистой энцефалопатии, при депрессивных состояниях, в случаях снижения умственной работоспособности для улучшения концентрации внимания и памяти^​1​᠎.

В настоящем обзоре обобщены результаты исследования, касающиеся применения АЛК при полинейропатиях и депрессивных состояниях, частая сопряженность которых обусловлена наличием болевого синдрома.

Клиническую эффективность АЛК при различных формах полинейропатии, в том числе диабетической, оценивали во многих исследованиях.

Диабетическая полинейропатия (ДПН) диагностируется у 30—50% пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД). В последние годы в связи с широким распространением СД и постарением населения отмечается рост заболеваемости ДПН и смертности от нее среди пожилых пациентов [6]. Наиболее часто встречается дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, которая характеризуется прогрессирующей астенией, парестезиями, тактильной и вибрационной гипестезией. Электрофизиологически это сопровождается снижением скорости проведения импульса по сенсорным и моторным нервам. Основным методом профилактики развития и прогрессирования ДПН является поддержание целевых значений гликемии у пациентов с СД [7]. Важную роль в патогенезе ДПН играет недостаток ацетильных групп, необходимых для синтеза фосфолипидов, и дефицит АЛК может вызывать повреждение миелиновой оболочки [8].

Назначение АЛК при ДПН увеличивает синтез фактора роста нервов, снижает выраженность окислительного стресса, усиливает поглощение глюкозы мышечной тканью, нормализует метаболические нарушения при СД 2-го типа [9].

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах D. De Grandis и C. Minardi [10] оценивали эффекты АЛК и плацебо у пациентов с ДПН в течение 1 года. АЛК вводили внутримышечно в дозе 1000 мг/сут в течение 10 дней, затем в дозе 2000 мг назначали внутрь на протяжении 355 дней. Оценку результатов проводили через 6 мес и в конце исследования. Оценивали скорость проведения импульса по чувствительным и моторным нервам и динамику выраженности боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Как через 6, так и через 12 мес наблюдали статистически значимое улучшение проводимости по всем типам нервов и снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ. При этом наибольшие изменения определены через 12 мес лечения. Авторы отметили хорошую переносимость АЛК.

В другом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании [11] сравнивали эффективность применения АЛК и метилкобаламина. Оба препарата часто применяются для лечения пациентов с ДПН. В данное исследование были включены 232 пациента с ранее диагностированной ДПН, которых рандомизировали в две группы: 117 больных получали АЛК по 500 мг 2 раза в сутки, 115 пациентов — метилкобаламин по 0,5 мг 2 раза в сутки. Исходно группы статистически значимо не различались между собой по показателям интенсивности нейропатической боли (p<0,0001), выраженности ограничений в повседневной жизни, обусловленных болью (p<0,0001). На 24-й неделе у пациентов обеих групп наблюдали значительное снижение прогрессирования нейропатии и улучшение нейрофизиологических показателей. Исследователи сделали вывод, что АЛК так же эффективен, как и метилкобаламин, для улучшения клинических симптомов и нейрофизиологических параметров у пациентов с диабетической периферической нейропатией в течение 24-недельного периода с хорошей переносимостью.

В одном из обзоров/метаанализов [12] 6 исследований (3 рандомизированных клинических и 3 обсервационных), было проанализировано влияние АЛК на интенсивность и характер болевого синдрома, динамику показателей электромиографии у пациентов с ДПН. В анализ вошли 711 пациентов, страдающих ДПН (340 получали АЛК, 115 метилкобаламин и 203 плацебо). Было установлено статистически значимое преимущество АЛК по сравнению с плацебо по скорости регрессии нейропатической боли (рис. 2).

Большинство клинических исследований посвящено оценке эффективности АЛК при ДПН. Но имеются и данные, касающиеся эффективности АЛК при другой этиологии повреждения нервов: при приеме цитостатиков [13] и ВИЧ-инфекции (в последнем случае — на фоне применения антиретровирусных препаратов) [14, 15].

G. Cruccu и соавт. [16] изучали эффективность применения АЛК у пациентов, страдающих синдромом запястного канала, в многоцентровом слепом нейрофизиологическом исследовании с участием 82 пациентов. АЛК назначали внутримышечно по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем препарат применяли перорально по 500 мг 2 раза в сутки в течение 110 дней. Всем пациентам, включенным в исследование, измеряли проводимость моторных и сенсорных нервов, проводили тестирование на продолжительность и интенсивность нейропатической боли при туннельном синдроме (NPSI и BCTQ). Через 4 мес терапии отмечено статистически значимое улучшение как объективных показателей нервной проводимости, так и оценок по шкалам нейропатической боли (p<0,0001). Данное исследование продемонстрировало имеющийся у АЛК потенциал в терапии туннельного синдрома, что связано с нейропротективным и центральным антиноцицептивным эффектами.

Полученные к настоящему времени результаты показывают, что АЛК может быть успешно использован для лечения полинейропатии не только диабетической, но и другой этиологии. Есть основание полагать, что эффективность АЛК при полинейропатиях различного генеза обусловлена, с одной стороны, стимуляцией процессов миелинезации в результате улучшения обмена, что приводит к усилению нервной проводимости, а с другой — снижением концентрации глутамата в синапсах, что вызывает усиление анальгетического эффекта.

Нейропатическая боль характеризуется коморбидными расстройствами, в том числе нарушениями сна, эмоциональными и аффективными расстройствами в виде тревоги и депрессии [17]. По статистике, депрессия диагностируется у 34—60% пациентов, страдающих нейропатической болью, что значимо снижает качество жизни при ее хронизации. Известно, что хроническая боль и депрессия являются взаимоотягчающими факторами, между которыми существуют сложные взаимодействия [17]. Дефицит АЛК может проводить к развитию депрессивных состояний.

Учитывая, что депрессией, по данным ВОЗ, страдают около 300 млн человек, применение АЛК у данной категории пациентов открывает новые терапевтические перспективы [18]. В то же время много работ подтверждают связь депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

На основании клинических наблюдений предполагают, что АЛК потенциально может иметь механизм действия, отличный от такового обычных антидепрессантов. Исследование механизмов антидепрессивного действия АЛК привело ученых к изучению нейрогенеза у взрослых — одной из форм нейропластичности. Есть мнение, что АЛК способствует быстрым антидепрессантным реакциям, в том числе посредством эпигенетических механизмов, которые могут включать ацетилирование белков гистона и NF-κB p65, активируя в свою очередь рецептор mGlu2 и экспрессию генов BDNF. АЛК по сравнению с эффективными анальгетическими препаратами может приводить к длительному обезболивающему эффекту на экспериментальных моделях как хронической воспалительной, так и нейропатической боли. Эти наблюдения имеют важные клинические последствия ввиду возможности препарата уменьшать рецидивы у пациентов, страдающих от хронической боли. В свете часто сопутствующей патологии депрессии и хронической боли АЛК, оказывающий антидепрессивное и обезболивающее действие через общие механизмы, может быть одним из важных подходов к лечению рассматриваемой патологии [19].

Установлено, что АЛК, активируя метаболизм нейронов гиппокампа и префронтальной коры головного мозга, приводит к развитию антидепрессивного эффекта [20]. Кроме того, как уже упоминалось выше, АЛК способен вызывать индукцию mGlu2/3, что также способствует развитию антидепрессивного эффекта. Совокупным результатом сочетания нескольких механизмов антидепрессивного действия является более быстрое развитие клинически значимого эффекта при назначении АЛК по сравнению с применением хлоримипрамина. Активации метаболизма нервной ткани способствует увеличение концентрации мозгового нейротрофического фактора, фактора роста нервов, нейротрофического фактора глиальных клеток и артемин-глиального фактора на фоне назначения АЛК. С другой стороны, АЛК способствует нормализации метаболизма нейротрансмиттеров [21]. Наконец, влияние АЛК на метаболизм фосфолипидов и омега-3-жирных кислот, входящих в состав мембран, которые повреждаются при депрессии, также оказывает антидепрессивый эффект [22].

Исследование С. Nasca и соавт. [23], проведенное в двух независимых научных центрах, показало, что уровень АЛК статистически значимо снижен у пациентов, страдающих большими депрессивными расстройствами, по сравнению со здоровыми того же возраста и пола. Кроме того, авторы отметили, что более выраженный дефицит АЛК имеют те пациенты, у которых диагностирована терапевтически резистентная депрессия. По мнению авторов, АЛК может быть кандидатом в биомаркеры больших депрессивных расстройств при указанных состояниях.

В метаанализе N. Veronese и соавт. [24], объединившем 12 клинических исследований, оценивали влияние АЛК как в монотерапии, так и в составе комплексной терапии с антидепрессантами на симптомы депрессии. Всего был охвачен 791 пациент (средний возраст 51 год, 65% — женщины, 35% — мужчины). Установлено, что АЛК по сравнению с плацебо статистически значимо уменьшает выраженность депрессии. Эффект АЛК оказался сопоставим с эффектом антидепрессантов, при этом количество побочных эффектов было существенно меньшим. Сходные результаты были получены G. Bersani и соавт. [25] в процессе лечения 80 пожилых пациентов с дистимией. Эти авторы оценивали эффективность и безопасность терапии АЛК в сравнении с флуоксетином по шкалам Гамильтона, Бека и тесту Тулуза—Пирсона. После 7 нед терапии оказалось, что в обеих группах наступило статистически значимое клиническое улучшение. Авторы делают вывод, что терапия АЛК оказывает сходный с флуоксетином фармакодинамический эффект при меньшем количестве нежелательных лекарственных реакций.

Важной стороной эффективности АЛК является способность уменьшать выраженность депрессивных реакций у пациентов с соматической и неврологической патологией. Так, М. Rossini и соавт. [26] при обследовании 89 пациентов с фибромиалгией показали, что АЛК по сравнению с плацебо статистически значимо снижает интенсивность не только боли, но и сопутствующей ей депрессии. М. Malaguarnera и соавт. [27] в рандомизированном клиническом исследовании 77 пациентов с легкой степенью печеночной энцефалопатии отметили, что назначение 4 г АЛК на протяжении 90 дней статистически значимо снижало выраженность депрессивных и тревожных симптомов по сравнению с плацебо.

В 2018 г. АЛК был включен в Российские клинические рекомендации по комплексному лечению нейропатической боли при полинейропатиях [17], а также в стандарты лечения легких и умеренных депрессий и тревожно-депрессивных расстройств.

Таким образом, АЛК оказывает тройное действие: аналгезирующее, регенерирующее и антидепрессивное. Это позволяет отнести его к перспективным препаратам для терапии полинейропатий различной этиологии, а сравнимая с антидепрессантами эффективность и минимум побочных эффектов открывают возможности применения АЛК в терапии депрессии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Аникин Георгий Станисловович — e-mail: medi123@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-6298-4186

Махова Анна Александровна — e-mail: annabramova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9817-9886

Ших Евгения Валерьевна — e-mail: chih@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6589-7654

Как цитировать:

Аникин Г.С., Махова А.А., Ших Е.В. Перспективы применения ацетил-L-карнитина в неврологии и психиатрии (терапия полинейропатий и депрессивных состояний). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):130-135. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081130

Автор для корреспонденции: Аникин Георгий Станисловович — e-mail: medi123@rambler.ru