Астения, или астенический синдром (АС), является одним из наиболее часто встречающихся синдромов в клинической практике любого врача. В популяции частота хронической формы астении достигает 2,8%, а на первичном приеме — 3%.

В клинической практике астенические проявления можно разделить на три основные группы:

1) астения как один из симптомов соматического, инфекционного, эндокринного, психического либо другого заболевания;

2) АС в виде преходящего состояния вследствие физической и психической перегрузки, перенесенного заболевания, оперативного вмешательства и прочих причин — вторичная астения;

3) синдром хронической усталости (СХУ) как отдельное клиническое проявление в виде ощущения слабости и патологической утомляемости, приводящей к социальной дезадаптации.

С клинической и нейрофизиологической точки зрения прослеживается определенная стадийность развития астении, что определяется энергетическим балансом и преобладанием процессов торможения или возбуждения в ЦНС:

1. Гиперстеническая астения. На первоначальном этапе АС проявляется в виде повышенной раздражительности, немотивированной обидчивости, снижения концентрированности и внимания. Могут быть еще объективно не оценены пациентом. Полноценный отдых позволяет быстро нормализовать состояние, иногда для отдыха достаточно выходных дней.

2. Стадия «раздражительной слабости». Снижение работоспособности носит прогрессирующий характер, появляются сложности в оперативном переключении при смене задач. Вспышки раздражительности быстро истощаются и часто заканчиваются слезами («слезы бессилия»). На первый план начинают выходить проявления вегетативной дисфункции. Отдых приносит некоторое облегчение, но уже не может привести к восстановлению сил, требуется снижение всех видов нагрузки.

3. Гипостеническая астения (стадия «чистой астении»). Характерны «полный упадок сил», адинамия, истощение всех психических процессов. Отдых не только не восстанавливает силы, но также и не приносит облегчения. Улучшение состояния отмечается только в период длительных перерывов в работе, но признаки астении проявляются сразу по возвращении к ней. Общее состояние в виде апатии и снижения фона настроения может ошибочно трактоваться как депрессия.

Основные проявления АС — не что иное, как сигнал бедствия, который подают регуляторные структуры лимбико-ретикулярного комплекса головного мозга в условиях истощенного энергетического снабжения [1]. Торможение ретикулярной формации является адаптивным поведением в ответ на угрожающее критическое истощение энергетических ресурсов [2].

Основой жизнедеятельности любой клетки организма является энергетическая трата ресурсов, которая в условиях астенизации может привести к патологическому истощению запасов и проявиться в предельной форме тканевой гипоксии. Возникает критическое несоответствие между имеющимся ограниченным количеством аденозинтрифосфата (АТФ) и функциональной активностью ткани или органа [3—5]. Недостаток АТФ, лежащий в основе любого вида гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам, конечным продуктом которых является лактат, приводящий к метаболическому ацидозу [6, 7], способствующему дальнейшему снижению усвоения кислорода тканями.

При длительно существующем АС иммунной системой в целях нормализации гомеостаза и удаления отработанных продуктов метаболизма, являющихся эндогенными антигенами, запускается острый воспалительный ответ, который при длительной персистенции трансформируется в патологическое хроническое воспаление, поддерживающее и способствующее утяжелению клинической симптоматики. Формирующиеся особые нарушения в механизмах ответа иммунной системы, вызванные эндогенными антигенами, так называемыми DAMPs — повреждающими ассоциированными молекулярными паттернами или «стрессорными» молекулами, приводят к усугублению хронического воспалительного ответа. Формируется метаболический «порочный круг» — биохимическая основа АС.

Жалобы на диссомнические расстройства на протяжении не только ночи, но и всех суток предъявляют многие пациенты [8]. Нарушение сна отмечается на любой из стадий АС и встречается в 65—70% случаев, а при наличии сопутствующей патологии в виде хронической ишемии мозга бессонницей страдают 86% пациентов [9].

Американские исследователи E. Bixler и соавт. [10] первыми провели эпидемиологические исследования, используя репрезентативную выборку населения. По их данным, на бессонницу жаловались 32,2% респондентов, при этом 7,1% страдали чрезмерной сонливостью. В дальнейшем было установлено, что эпизодическая инсомния встречается у ½ взрослого населения США, хроническая — у 10—15%. Распространенность расстройств сна в Японии составляет 21%, во Франции — 19%, в Канаде — 19% [11].

Расстройство сна — диагностически патогномоничный и в то же время клинически неоднородный критерий при различных формах и стадиях АС, в особенности на фоне сопутствующей патологии. Расстройства сна могут проявляться как реальной бессонницей, так и чувством отсутствия сна, когда пациент с полным убеждением отрицает сообщения медицинского персонала или близких, что ночью спал. Такой сон отличается чуткостью, «прозрачностью», и обязательным атрибутом идет отсутствие «чувства свежести» при пробуждении.

Бессонница при АС нередко связана с временным подъемом работоспособности ночью. Пациенты сознательно откладывают отход ко сну, выполняя часть дневной работы или отвлекаясь на несущественные дела (общение в социальных сетях, просмотр телевизора). Связано это обычно с недостатком процессов торможения в ретикулярной формации головного мозга и, как следствие, приводит к сокращению фаз сна.

Таким образом, нарушение сна замыкает своего рода порочный круг при астении, когда накапливающаяся слабость днем не проходит в результате неэффективного ночного отдыха.

Эффективное лечение возможно только при всестороннем подходе, состоящем из применения как традиционных методов терапии (физические тренинги, психотерапевтические методы), так и современных лекарственных средств [12], и напрямую зависит от участия самого пациента в связи с необходимостью обязательного изменения режима рабочей деятельности.

Традиционные методы терапии. Физическая нагрузка, по мнению большинства современных исследователей, считается приоритетным методом лечения астении [13]. Анализ рандомизированных контролируемых исследований показывает, что 12-недельная терапия дозированной физической активностью, особенно в сочетании с образовательными программами для пациентов, приводит к достоверному уменьшению чувства утомляемости и усталости. Полезным может быть сочетание программы ступенчатой физической нагрузки с когнитивно-поведенческой терапией [14]. Многочисленные психотерапевтические методики позволяют изменить интерпретацию болезненных ощущений и помочь пациенту в «уходе от болезни» [15].

Медикаментозная терапия. Вопрос о целесообразности фармакотерапии и выборе лекарственных средств вызывает множество дискуссий. Именно этим обусловлено большое количество препаратов, используемых в лечении АС: психотропные (преимущественно антидепрессанты), психостимуляторы, иммуностимулирующие, общеукрепляющие и т. д. При всех типах астении независимо от этиологии существенное место в лечении занимает медикаментозная терапия, оказывающая адаптогенный эффект, улучшающая энергетические процессы [16, 17].

Следует особо отметить отечественный лекарственный препарат (ЛП) Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — комплексное нейрометаболическое средство, направленное на коррекцию энергической недостаточности, возникающей в том числе при неврастенических расстройствах. Особенность препарата состоит в высокой биодоступности. Содержащиеся в нем янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса и инозин, являющийся производным пурина, предшественником АТФ, стимулируют синтез ключевых ферментов-нуклеотидов, активируют транспорт электронов в митохондриях. Кроме того, входящие в состав ЛП Цитофлавин рибофлавин и никотинамид активируют сукцинатдегидрогеназу и никотинамидзависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для окислительно-восстановительных реакций и стимуляции синтеза АТФ.

Уникальные нейрометаболические свойства препарата позволяют эффективно использовать его при различных формах А.С. Благодаря сбалансированному составу Л.П. Цитофлавин обладает антигипоксическим, противовоспалительным, антиоксидантным и нейропротективным действиями, оказывает положительное влияние на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат хорошо переносится пациентами, нежелательные явления встречаются крайне редко (головная боль, дискомфорт в эпигастральной области) и чаще всего самостоятельно купируются, не требуя его отмены.

Цель настоящего исследования — анализ эффективности применения Л.П. Цитофлавин в комплексной коррекции расстройств сна при АС.

В Неврологическом центре 3-го Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского в 2018—2019 гг. было проведено открытое неконтролируемое клиническое исследование эффективности ЛП Цитофлавин в комплексной терапии больных с основным или фоновым диагнозом АС, имевших жалобы на нарушение сна.

В исследование включили 100 пациентов (68 женщин и 32 мужчины) в возрасте от 19 до 68 лет. Длительность заболевания составляла от 9 мес до 14 лет.

Во всех случаях было проведено общее соматическое и неврологическое обследование. Диагноз А.С., помимо наличия клинических и анамнестических признаков, был подтвержден данными Миннесотского многоаспектного личностного опросника в модификации «Стандартизированное многофакторное исследование личности» (СМИЛ) и шкалы астенического состояния (ШАС) в модификации Л.Д. Малкиной [18]. ШАС в рутинной практике лечащего врача позволяет в режиме экспресс-диагностики оценить выраженность АС после ответа пациента на 30 коротких вопросов и перевода ответов в балльную систему (от 1 до 4 баллов), в которой 1-й диапазон — от 30 до 50 баллов — «отсутствие астении»; 2-й диапазон — от 51 до 75 баллов — «слабая астения»; 3-й диапазон — от 76 до 100 баллов — «умеренная астения»; 4-й диапазон — от 101 до 120 баллов — «выраженная астения».

В зависимости от схемы терапии пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по возрасту и степени астении (табл. 1).

В 1-й группе пациентам (59 пациентов; 25 мужчин и 34 женщины) в качестве основной терапии были назначены внутривенные инфузии Л.П. Цитофлавин по 10 мл в 250 мл 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней; во 2-й группе (22 пациента; 18 женщин и 4 мужчины) в дополнение к терапии Л.П. Цитофлавин назначали перед сном per os Л.П. Мелатонин в дозе 3 или 5 мг; пациенты 3-й группы (19 пациентов; 16 женщин и 3 мужчины) в дополнение к терапии Л.П. Цитофлавин перед сном получали per os Л.П. Зопиклон в дозе 7,5 мг.

Во всех трех группах лечение продолжали 10 дней.

У части пациентов до и после курса терапии Л.П. Цитофлавин было проведено полисомнографическое исследование с использованием аппарата Somnolab 2 («Weinmann», Германия).

По особенностям патогенеза имевшиеся у больных расстройства можно было разделить на АС как следствие перенесенного или длительно существующего соматического, инфекционного, эндокринного либо другого заболевания — 58 пациентов;

АС как следствие избыточной физической и психоэмоциональной перегрузки — 19 пациентов; СХУ — 23 пациента.

Нарушения сна в изученных случаях были представлены пресомническими, парасомническими и постсомническими расстройствами.

Пресомнические нарушения отмечали большинство (87) пациентов. Они жаловались на трудности с засыпанием, обусловленные тревожными переживаниями, дизестезическими ощущениями в теле, страхом сна, потоком мыслей.

Интрасомнические нарушения в той или иной степени отмечали практически все (94) пациенты. Они жаловались на частые ночные пробуждения с последующим трудным засыпанием, неприятные сновидения, ночные нарушения восприятия в виде иллюзий и галлюцинаций (у пациентов старшей возрастной группы, имевших хроническую ишемию головного мозга), профузную ночную потливость, ощущения приливов жара (чаще у женщин с климактерическими невротическими расстройствами).

Постсомнические нарушения, возникающие после пробуждения (72 пациента), находили отражение в жалобах на ранние окончательные пробуждения и в то же время затрудненное утреннее пробуждение после звонка будильника, отсутствие чувства бодрости после сна, дневную сонливость.

Часть пациентов длительное время (3 мес и более) принимали транквилизаторы (феназепам, лоразепам, клоназепам) перед сном, с развитием у большинства лекарственной зависимости. В таких случаях отменяли бензодиазепины с купированием «синдрома отмены» и последующим назначением Л.П. Цитофлавин, а также per os Л.П. Зопиклон или Л.П. Мелатонин перед сном.

Возраст пациентов с гиперстенической астенией (1-я стадия) был преимущественно до 50 лет, пациентов с 3-й стадией астении — в основном старше 51 года, они имели сопутствующую патологию в виде распространенного церебрального атеросклероза, хронической ишемии головного мозга.

Вариативность проявлений АС в зависимости от стадии заболевания определяет разнообразие клинических проявлений. В процессе исследования была предпринята попытка дифференциации стадий заболевания по его клиническим проявлениям (табл. 2).

Статистическую обработку данных выполнили методом вариационной статистики с помощью программы Microsoft Excel 2007. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью теста Колмогорова—Смирнова, различие между двумя группами — по t-критерию Стьюдента, U-критерию Манна—Уитни. Результаты считали статистически достоверными при р<0,05.

После лечения у всех пациентов была отмечена положительная динамика состояния: 55 пациентов были выписаны с выздоровлением, 45 — с улучшением. В 97% случаев отмечено снижение уровня астении (по ШАС). У 3 пациентов на фоне значительной положительной динамики (повышения общего уровня активности и личностной заинтересованности в результатах лечения) к моменту выписки сохранялись признаки астении (табл. 3).

При сравнении динамики проявлений астении в зависимости от схем терапии был выявлен более выраженный положительный эффект у пациентов 1-й группы: до начала лечения Л.П. Цитофлавин у 12 (20,3%) отмечены признаки выраженной, а у 16 (27,1%) — умеренной астении, к моменту выписки у большинства (81,3%) пациентов признаки астении нивелировались (р<0,05). Наименее эффективной оказалась терапия в 3-й группе пациентов, включавшая применение Л.П. Зопиклон: до начала терапии признаки выраженной и умеренной астении регистрировали у 18 (94,7%) человек, после терапии выраженная астения сохранилась у 2 (10,6%), у остальных 89,4% пациентов — признаки слабой и умеренной астении (р≥0,05).

Вместе с тем на фоне улучшения субъективного состояния пациентов после проведенного курса стационарной терапии, уменьшения выраженности или полного купирования проявлений астении и соответственно улучшения или нормализации сна при полисомнографическом исследовании получены неоднозначные результаты по оценке качества фаз сна: улучшение качества сна в 1-й и преимущественно во 2-й группе пациентов и в меньшей степени — в 3-й группе (р≤0,05). Полисомнографические изменения у пациентов 3-й группы характеризовались увеличением представленности поверхностного сна (первой и второй стадий фазы медленного сна), частыми пробуждениями, редукцией глубокого сна (дельта-сна). Полученные результаты требуют дальнейших исследований. Также в большей степени по сравнению с 1-й и 2-й группами искаженное восприятие сна (или «агнозия сна») отмечено у пациентов, ранее принимавших препараты бензодиазепинового ряда (р≤0,05). Следует подчеркнуть, что в подобных случаях прием бензодиазепинов нерационален, так как приводит к угнетению активирующих систем ствола головного мозга, в особенности на фоне имеющегося АС, и снижению мышечного тонуса с увеличением рисков апноэ или гипопноэ во сне. Меньшая, по данным полисомнографии, эффективность схемы терапии, использованной у пациентов 3-й группы, может быть объяснена с патофизиологической точки зрения возможным торможением восстановления энергетических процессов в головном мозге, когда требуется более длительный период времени для восстановления физиологических фаз сна.

Результаты проведенного исследования показали, что диссомнические проявления требуют прежде всего поиска их причин, одной из которых могут быть астенические изменения, развивающиеся на разной биологической основе.

Терапия, направленная на нормализацию сна, улучшение когнитивной деятельности, повышение работоспособности, более эффективна у пациентов с астенией, не применявших психотропных препаратов.

Цитофлавин, являясь нейрометаболическим энергокорректором с антигипоксической, антиоксидантной и противовоспалительной активностью, эффективно купирует основные проявления АС, в том числе нарушения сна. Метаболическая энергокоррекция, определяющая фармакологические свойства и лечебную эффективность этого препарата, способствует улучшению социальной адаптации, повышению работоспособности и качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Есипов Александр Владимирович — e-mail: alieksandr.iesipov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9443-7286

Иволгин Александр Федорович — e-mail: aivolgin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8849-680X

Хритинин Дмитрий Федорович — e-mail: mma-ps@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-2652-5169

Катенко Сергей Владимирович — e-mail: mma-ps@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-9081-458X

Казаков Сергей Петрович — e-mail: docazak@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6528-1059

Каракозов Арам Григорьевич — e-mail: aram_k@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3196-4457

Калягин Игорь Евгеньевич — e-mail: vintikdoctor@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-3407-5372

Левченко Ольга Борисовна — e-mail: vintikdoctor@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-6594-7006

Молодова Алевтина Игоревна — e-mail: vintikdoctor@bk.ru; https://orcid.org/0000-0003-3302-6541

Как цитировать:

Есипов А.В., Иволгин А.Ф., Хритинин Д.Ф., Катенко С.В., Казаков С.П., Каракозов А.Г., Калягин И.Е., Левченко О.Б., Молодова А.И. Клиническая эффективность нейрометаболической терапии диссомнических расстройств при астеническом синдроме. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):-51. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091

Автор, ответственный за переписку: Иволгин Александр Федорович — e-mail: aivolgin@mail.ru