В последние годы активно ведется поиск дополнительных возможностей купирования болевых синдромов с помощью адъювантных средств, которые при благоприятном профиле безопасности могут оказать существенное влияние на уровень боли, в частности при неспецифической боли в нижней части спины.
Мы уже неоднократно высказывались по этой теме, обсуждая новые возможности в лечении болевых синдромов с использованием средств, которые в структуре имеют такие составляющие, как нуклеотидные соединения, в частности уридинмонофосфат (УМФ) и холин [1, 2]. Следует подчеркнуть, что уридин-содержащие соединения (УСС) представляются в последнее время как новое направление в лечении болевых синдромов при поражении периферической нервной системы (ПНС), в частности нейропатий различного генеза.
В последние годы стали появляться данные по результатам клинических исследований эффективности комплексного влияния уридина на боль. Так, в 2017 г. H. Goldberg и соавт. [3] провели в двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительную оценку комплексного использования витамина В12, цитидина и уридина при компрессионной невралгии и получили хорошие результаты по эффективному обезболиванию при данной патологии именно при комплексном использовании этих трех составляющих.
Стоит упомянуть известное исследование португальских ученых, которые оценивали УСС в комбинации с фолиевой кислотой и витамином B12. L. Negrão и соавт. [4] включили в открытое поисковое исследование более 200 пациентов с различными видами нейропатии с оценкой эффективности терапии через 60 дней. Было сделано заключение, что комбинация нуклеотида, фолиевой кислоты и витамина B12 эффективна в лечении болевых синдромов различной этиологии.
Кроме того, отмечено, что подобные сочетания влияют на нейропатический компонент боли, который существенно утяжеляет течение болезни и ведет зачастую к хронификации боли [4—6]. Необходимо отметить, что присоединение нейропатического болевого компонента в структуре неспецифической боли в спине является весьма частым феноменом и не обязательно следствием, к примеру, компрессии корешка и возникает из-за иных причин [7—9]. Важно подчеркнуть, что выявление этого феномена основывается на весьма тщательном анализе жалоб пациента, с определением дескрипторов нейропатической боли, использованием специфических опросников (DN4, Pain Detect и др.) [10—12].
В нашей стране до сих пор не проводилось исследований по оценке эффективности высоких (150 мг) доз УСС в сочетании с холином, витамином B12 и фолиевой кислотой у пациентов с неспецифической болью в спине.
В этой статье мы представляем результаты первого в РФ открытого наблюдательного исследования эффективности высоких доз уридинмонофосфата (150 мг) в сочетании с холином (БАД Нейроуридин, компания «Юнифарм») при лечении пациентов с неспецифический болью в спине.
Цель открытого наблюдательного исследования по оценке МУЛЬТИмодальных эффектов и безопасности БАД НЕЙРОуридин среди пациентов с неспецифической болью в спине (МУЛЬТИНЕЙРО-1) — оценка эффективности биологически активной добавки Нейроуридин в составе комплексной терапии пациентов с неспецифической болью в спине.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 70 пациентов с выраженным неспецифическим болевым синдромом в нижней части спины со средним баллом выраженности боли по ВАШ от 4 и более и продолжительностью до 14 дней. Под болью в спине подразумевались болевые ощущения соответствующей интенсивности, находящиеся на уровне между нижней частью лопаток и ягодичными складками.
В исследование не включались пациенты, которые имели специфическую боль в нижней части спины (вследствие травмы, опухоли, воспалительного и инфекционного поражения позвоночника и других причин — спондилолистеза, остеомаляции, артрита, метаболических, остеопороза, миелопатии, синдрома нейропатической боли, обусловленного комплексным региональным болевым синдромом, невралгией периферических нервов (межреберная, тройничный нерв), имеющие в анамнезе сахарный диабет, декомпенсацию соматических и неврологических заболеваний, любое тяжелое заболевание (в том числе системное, онкологическое, психиатрическое) или нестабильное медицинское состояние, приводящее к значимому ограничению продолжительности жизни или затрудняющее выполнение протокола, злоупотребление или зависимость от алкоголя или других психически активных веществ в анамнезе в пределах последних 2 лет; должны были быть исключены беременность и период лактации, а также пациенты, которые, по мнению исследователя, не могли бы выполнять процедуры в рамках исследования, наличие возможных аллергических реакций на компоненты препарата, а также участие в другом клиническом или наблюдательном исследовании в настоящее время или в течение 6 мес до включения в исследование, прием препаратов или БАД, содержащих нуклеотиды, за 2 мес до включения пациента в исследование.
Включение пациента в исследование осуществлялось после принятия врачом решения о целесообразности назначения БАД Нейроуридин (пациентам, нуждающимся в назначении стандартной медикаментозной терапии (НПВП, мышечные релаксанты, витамины группы В)). Пациенты основной группы одновременно со стандартной терапией получали БАД Нейроуридин в дозировке 1 капсула в сутки. Курс приема составил 20 дней. Группа сравнения получала только стандартную терапию НПВП и высокодозными витаминными комплексами. Пациенты отбирались в открытое исследование в случайном порядке.
Основная группа была представлена 50 больными, 46% мужчин, средний возраст 44±15 лет. Группа сравнения состояла из 20 больных, 70% мужчин, средний возраст 46±11 лет. Таким образом, по возрастным характеристикам обе группы были сопоставимыми друг с другом.
Для достижения целей исследования были использованы клинический метод (анамнестический метод, соматический и неврологический осмотры), а также клиническая анкета и опросники. Анкета и опросники являлись составной частью индивидуальной регистрационной карты пациента. Индивидуальная регистрационная карта пациента включала в себя паспортную часть, анкетную часть, раздел специфических опросников. Паспортная часть состояла из данных об индексе массы тела, сопутствующих заболеваниях и методах их лечения (медикаментозных и немедикаментозных), в том числе получаемых на момент исследования. Сбор анамнеза осуществлялся с целью исключения потенциально не удовлетворяющих критериям включения в исследование пациентов. Проводилась оценка неврологического и соматического статусов для исключения специфических причин болей в спине. Производился сбор данных о выраженности первичного болевого синдрома на первом и последующих визитах (визит 1 в день осмотра и выдачи препарата, последующие — через 20 (визит 2) и 30 (визит 3) дней).
Количественная оценка болевого синдрома производилась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), для заполнения которой пациенту предлагалось оценить интенсивность болевого синдрома от 0 до 10 баллов, где 0 баллов — отсутствие боли, 10 — самая сильная когда-либо перенесенная боль. Кроме того, использовался ряд специфичных опросников:
— Pain Detect — опросник наиболее полно отражает все возможные параметры боли и позволяет наглядно отслеживать картину болевого синдрома в динамике. Его чувствительность составляет 83%.
— Опросник McGill включает в себя 3 шкалы: сенсорную (перечень ощущений боли), аффективную (воздействие боли на психику) и эвалюативную (оценка интенсивности боли).
— STarT Back Tool — опросник, состоящий из 9 утверждений, с которыми пациенту предлагается согласиться или нет, при этом общий балл, который набирает пациент, определяет прогноз данного болевого синдрома — насколько он может снизить качество жизни пациента и способность к самообслуживанию (низкий риск, средний или высокий).
— Ограничение повседневной активности пациента, которое связано с болью, было оценено на визитах 1, 2, 3 с помощью опросника Роланда—Морриса, заполненного пациентом. Опросник Роланда—Морриса является широко используемым инструментом для сбора данных непосредственно от пациента, который оценивает связанный с болью функциональный статус. Опросник Роланда—Морриса включает 18 утверждений о связанных с болью ограничениях повседневной активности. Общая оценка варьирует в диапазоне от 0 до 18 баллов; более высокий балл соответствует более высокому уровню связанного с болью ограничения активности. Для получения итоговой оценки все отмеченные пункты суммировались.
В связи с высокой коморбидностью болевого синдрома с нарушениями сна — как пре-, так и интрасомническими — одной из точек интереса стало оценить, как влияют болевой синдром и его уменьшение косвенно на качество сна. Для выявления нарушений сна использовался Питтсбургский опросник качества сна (PSQI), содержащий 11 блоков вопросов с развернутыми и краткими ответами, которые подробно позволяют выявить проблемы с поздним засыпанием и нарушением режима сон—бодрствование, нарушением поддержания сна (пробуждения, общее время сна, сопутствующая симптоматика: храп, беспокойство), дают информацию о возможных пре-, интра-, постсомнических нарушениях, приеме гипнотиков.
Для выявления тревожных и депрессивных расстройств была использована Госпитальная шкала тревоги депрессии (HADS), которая также состоит из 2 разделов, каждый из которых отвечает за выявление тревожных либо депрессивных расстройств. Пациенту предлагается 14 утверждений, часть из которых описывает депрессивную, часть — тревожную симптоматику, выбор выраженности и значимости каждого пункта оценивается по 3-балльной шкале. По этой шкале нормальными считаются показатели в 7 баллов и менее, при значениях в 8—10 баллов тревога или депрессия расцениваются как субклинические, 11 баллов и выше — как клинически выраженные.
Далее в течение терапии на визитах 2 и 3 применялась шкала общего впечатления пациента (CGI) об удовлетворенности терапией, а также клинического впечатления лечащего врача.
Кроме того, анализировались данные по безопасности — в обеих группах оценивались побочные эффекты на проводимую терапию.
Работа была выполнена на базе ООО «Научно-исследовательский медицинский центр «Ваше здоровье» (Казань). Исследование получило одобрение Локального этического комитета ООО «НИМК «Ваше Здоровье». Все пациенты перед началом исследования подписали информированное согласие на участие в нем.
Для оценки, анализа и получения результатов использовались электронные таблицы и программа статистического анализа IBM Statistics SPSS 20.0. При первичной оценке по основному критерию распределение можно считать нормальным и применять параметрические инструменты анализа данных: средние значений, оперировать понятиями стандартных отклонений и критериями Пирсона, тест Мак-Немара, апостериорный критерий знаковых рангов Уилкоксона для парных выборок.
Результаты
При анализе данных были получены следующие результаты: 26% пациентов из основной группы имели различные формы коморбидной патологии (артериальная гипертензия, хронический бронхит, патология желудочно-кишечного тракта и т.д.). Однако ввиду значительного разброса данных по этим показателям и относительно немногочисленного контингента обследуемых лиц не представлялось возможным проводить какие-либо корреляции по этим показателям.
Следует отметить, что пациенты были весьма разнородными по целому ряду других параметров: профессия, физическая активность, вредные привычки, индекс массы тела, который, в частности, колебался от 18,9 до 38. С точки зрения концепции биопсихосоциальной модели боли все вышеупомянутые составляющие имеют безусловное значение для формирования болевого синдрома, но в случае данного наблюдательного клинического исследования единого «портрета пациента с болью» сформировать не представлялось возможным.
Исключительно важной являлась оценка динамики боли. Все пациенты, включенные в исследование, имели болевой синдром по данным шкалы ВАШ не менее 7 баллов, что говорит о его значительной интенсивности. Болевой синдром оценивался на всех трех визитах, таким образом, этот метод оценки позволял отследить динамику его снижения в разных группах. Средний балл по шкале ВАШ пациентов на визитах 1, 2 и 3 представлен в табл. 1. Выраженность изменения состояния на разных визитах в динамике оценивалась с помощью теста Мак-Немара (уровень эффективности в основной группе p>0,0001, в группе сравнения — 0,001) с двусторонней значимостью.
Таблица 1. Средний балл по шкале ВАШ пациентов на визитах 1, 2 и 3
| Группа | Визит 1 | Визит 2 | Визит 3 | Разница визитов 1 и 3 | Разница визитов 1 и 2 |
| Основная, n=50 | 7,9±2,3 | 3,3±1,9 | 1,2±1,2 | 6,7±1,8 | 4,6±2* |
| Сравнения, n=20 | 7,4±1,4 | 4,74±2,4 | 1,37±1 | 6,03±2,3 | 2,66±1,1 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — статистическая значимость на уровне p<0,05.
К визиту 3 (через 20 дней) с достоверностью более p<0,001 все обследованные в обеих группах отметили улучшение состояния. Но при этом обращает на себя внимание тот факт, что в основной группе через 10 дней терапии отмечалась более выраженная положительная динамика болевого синдрома , так разница ВАШ боли между визитами 1 и 2 у основной группы составила 4,6±2 балла (p<0,05), а в группе сравнения — 2,66±1,1 балла.
При анализе клинических данных вкупе с результатами тестирования у 32% пациентов из основной группы при детальном анализе выявлялся феномен присоединения различной степени выраженности нейропатического компонента боли при том, что в исследовании не участвовали пациенты с явными признаками компрессионных корешковых синдромов.
Был проведен анализ по каждому из опросников в отдельности, а также в динамике и при групповом сравнении. Среднее значение показателя по шкале Pain Detect в основной группе с визита 1 до визита 2 (до и после лечения) снизилось с 11,9±8 до 2,6±3 баллов (p<0,0001).
В группе сравнения данный показатель составил 8,1±4 и 3,91±2 балла с тем же уровнем доказательности, несмотря на большую интенсивность боли в исходном состоянии. Таким образом, можно сделать вывод о большей степени снижения интенсивности болевого синдрома в основной группе, нежели в группе сравнения (рис. 1). Необходимо отметить, что высокие показатели по данному опроснику в основной группе, возможно, объясняются тем фактом, что исследование носило открытый характер и в группу лиц, получавших БАД Нейроуридин, врачами включались пациенты с более тяжелым течением заболевания и более высокой интенсивностью боли.
Рис. 1. Показатели опросника Pain Detect на визитах 1, 2 и 3 (баллы).
Уровень снижения показателя выраженности нейропатической боли, согласно тесту Pain Detect, в основной группе (11,9 до 2,12 балла) по сравнению с группой сравнения (с 8,1 до 2,3 балла), позволяет говорить и о воздействии на нейропатический компонент боли у таких пациентов (p<0,01).
Анализ шкалы STarT Back Tool выявил выраженное снижение риска вероятности формирования нетрудоспособности в обеих группах (p<0,01). Проведенный апостериорный критерий знаковых рангов Уилкоксона для парных выборок свидетельствует о более выраженном снижении болевого синдрома в основной группе (значимость двусторонняя на уровне p<0,01).
Средний балл по шкале Роланда—Морриса пациентов основной группы на визитах 1, 2 и 3 и группы сравнения представлен в табл. 2.
Таблица 2. Средний балл по шкале Роланда—Морриса пациентов на визитах 1, 2 и 3
| Группа | Визит 1 | Визит 2 | Визит 3 | Разница визитов 1 и 3 | Разница визитов 1 и 2 |
| Основная, n=50 | 13,5±3,2 | 6,4±2,3 | 2,5±1 | 11±3,1* | 7,1±1,9 |
| Сравнения, n=20 | 10,79±2,5 | 3,93±0,8 | 1,16±0,2 | 9,63±2,4 | 6,86±1,3 |
Улучшение к визиту 3 было отмечено в 100% случаев с достоверностью p<0,001.
Переменная, для которой f-критерий также соответствует установленному уровню значимости 0,05, — это опросник Роланда—Морриса (визит 1), для нее p-уровень равен 0,043. Как представлено на графике, столбцы показывают средние значения, но для основной группы эта переменная принимает в среднем существенно большие значения — в выбранной шкале измерений для группы сравнения она равна 9,7, а для основной группы — 11,3 (рис. 2). Это иллюстрирует то обстоятельство, что в группу пациентов, в качестве дополнительной терапии получавших БАД Нейроуридин, включали больных с более тяжелым течением болезни, и следует подчеркнуть, что, несмотря на очевидный факт снижения баллов по опроснику Роланда—Морриса в обеих группах, у пациентов, получавших дополнительную терапию и имевших худшие показатели по этому опроснику изначально, мы видим более выраженную динамику улучшения самочувствия, т.е. при более высоких «стартовых» цифрах по этому тесту, когда пациенты заявляли о значительном ухудшении своего функционального статуса, была более заметна его динамика в процессе лечения.
Рис. 2. Средние значения опросника Роланда—Морриса (по оси ординат) в группах (а — основная группа, b — группа сравнения).
При сравнении общего впечатления пациента и удовлетворенности лечением установлено, что у пациентов основной группы, дополнительно принимавших Нейроуридин, удовлетворенность лечением была выше. В основной группе: к визиту 3 60% пациентов отмечали удовлетворенность лечением на 5/5, 33% — на 4/5, 7% — на 3 и менее, а в группе сравнения — 20%, 70% и 10 соответственно (рис. 3).
Рис. 3. Удовлетворенность пациентов результатами полученного лечения к визиту 3 (%).
Таким образом, в основной группе к визиту 3 большая часть пациентов отмечали полную удовлетворенность терапией, тогда как в группе сравнения большая часть отметили улучшение, но неполное. Это говорит о более выраженном эффекте терапии в основной группе.
Опросник McGill при этом в данном исследовании не позволил выявить каких-либо значимых отличий в группах, что позволяет косвенно сделать вывод о том, что опросник Pain Detect более чувствителен в группах обследованных лиц.
Оценка шкалы HADS показала, что у пациентов, получавших дополнительную терапию БАД Нейроуридин, разница средних баллов оказалась на 1,5 балла ниже, чем в группе сравнения (рис. 4). Безусловно, данное значение, возможно, не стоит расценивать как статистически точный результат (что может быть связано с коротким периодом лечения, ведь известно, что даже в случае назначения анксиолитиков и тем более антидепрессантов «отклик» на терапию происходит на 3—4-й неделе лечения), однако в определенной мере полученные данные дают представление о тренде смены показателя и внушают определенный оптимизм для последующих исследований в этом направлении.
Рис. 4. Динамика показателей тревоги по шкале HADS (баллы).
Нарушения сна при использовании метода χ2 и коэффициента корреляции Пирсона преимущественно дают показатели корреляции с интенсивностью болевого синдрома по ВАШ и общей удовлетворенностью терапией. Также выявлена прямая зависимость снижения интенсивности боли по ВАШ и редукцией нарушений сна по данным PSQI (рис. 5). В основной группе улучшение составило 1±2,4 балла, со значимостью критерия парных выборок на уровне p<0,034 относительно визита 2 улучшение показателей в группе сравнения в среднем составило 1,3±2 балла, двусторонняя значимость улучшения на уровне p<0,01.
Рис. 5. Показатели шкал интенсивности боли (ВАШ) и шкалы PSQI в основной группе на визитах 1, 2, 3 (баллы).
В ходе исследования не были выявлены побочные эффекты, связанные с приемом БАД Нейроуридин. В обеих группах отмечались случаи появления умеренно выраженных диспептических расстройств (преимущественно изжога — 3 случая, боли в эпигастральной области — 2 случая), что, по нашему мнению, было связано с использованием НПВП, и их частота не выходила за рамки статистической погрешности.
Заключение
Проведенное открытое исследование по оценке мультимодальности эффектов и безопасности БАД Нейроуридин среди пациентов с неспецифической болью в спине (МУЛЬТИНЕЙРО-1) показало наличие положительных эффектов БАД Нейроуридин в комбинации с НПВП и витаминными комплексами. Сделан вывод о большей степени снижения интенсивности болевого синдрома по ВАШ в первые 10 дней лечения в основной группе, нежели в группе сравнения. Отмечено положительное влияние на выраженность нейропатического компонента боли по результатам оценки теста Pain Detect, также был сделан вывод о большей степени снижения интенсивности болевого синдрома в основной группе, нежели в группе сравнения. Выявлен явный тренд улучшения функционального статуса по данным анализа опросника Роланда—Морриса. Отмечена общая удовлетворенность от полученной дополнительной терапии у пациентов, получавших лечение БАД Нейроуридин. Определена тенденция к уменьшению выраженности тревоги у пациентов, получавших БАД Нейроуридин. Отмечен благоприятный профиль безопасности БАД Нейроуридин, так как не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного его с приемом.
Следует подчеркнуть, что для получения полных и еще более статистически достоверных данных необходим значительно больший объем выборки, так как сочетанное действие препарата, как правило, проявляется в долгосрочной перспективе и оценивается в группах, больших по объему. Кроме того, в этом случае будут нивелированы разнородность групп пациентов, личностно-субъективные предпочтения исследователей.
Удачное сочетание нескольких компонентов: УМФ в высокой дозе (150 мг), его комбинация с холином, витамины группы В, фолиевая кислота, дополняя и усиливая действие друг друга, формируют единую патогенетическую цепь, в которой задействованы сразу несколько важнейших механизмов: регенерация нервных волокон, улучшение метаболизма в структурах периферической нервной системы и опосредованный противоболевой эффект. Именно патогенетический подход, на котором базируется сама идея использования этого комплексного лечебного средства, позволяет врачу ожидать должного клинического эффекта по купированию целого ряда болевых синдромов, снизить потребность пациента в использовании традиционных НПВП, снижая, таким образом, возможности возникновения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений. Мы считаем, что Нейроуридин за счет мультимодальности клинических эффектов может влиять на широкий спектр синдромов, не ограничиваясь только болью.
Поэтому, на наш взгляд, необходимо выделить несколько групп пациентов, у которых использование БАД Нейроуридин будет наиболее оправданным.
Конечно, в первую очередь это пациенты, имеющие риски со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, у которых приходится ограничивать дозы и длительность терапии НПВП при том, что есть насущная необходимость купирования боли. Учитывая, что БАД Нейроуридин показал себя как плейотропное средство, обладающее разнонаправленными эффектами и влияющее на степень функциональной активности, возможно назначение этого средства лицам молодого возраста, которые имеют сочетанные с болью коморбидные феномены — нарушение сна, астению. И, наконец, еще одна группа — это пациенты с признаками нейропатического компонента боли, который может существенно осложнять течение заболевания.
В связи с вышеизложенным дальнейшее исследование данной комбинации БАД Нейроуридин с НПВП и/или витаминными комплексами на больших группах пациентов является перспективным и многообещающим.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.