Результаты современных исследований свидетельствуют о наличии тесной связи между нервной и иммунной системами как в физиологических условиях, так и при психической патологии. На моделях животных, а также в клинико-биологических исследованиях установлено, что активация иммунитета и системное воспаление вовлечены в поведенческие отклонения и психические нарушения в эмоциональной и когнитивной сферах [1—3].

По данным отечественных и зарубежных исследователей, нейровоспаление может играть существенную роль в патогенезе шизофрении. Это показывает, в частности, повышенный уровень в крови пациентов воспалительных маркеров, к которым относятся различные медиаторы воспалительных реакций, включая цитокины, белки острой фазы, протеолитические ферменты, аутоантитела к нейроантигенам и др. [1, 4—9]. Уровень некоторых системных воспалительных маркеров коррелирует с тяжестью патологического процесса в мозге при шизофрении, интенсивность которого клинически определяется выраженностью психопатологической симптоматики.

Отметим, что подавляющее большинство клинико-иммунологических исследований шизофрении было проведено при обследовании пациентов молодого и среднего возраста и анализировались преимущественно цитокины, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-10 (ИЛ-10), фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [10—12].

В наших предыдущих исследованиях [13, 14] в сыворотке/плазме крови пациентов с шизофренией молодого возраста был отмечен высокий уровень энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и ее ингибитора — альфа-1 протеиназного ингибитора, синтезирующегося в печени и выступающего также в роли белка острой фазы воспаления.Было показано [15, 16], что наиболее тяжелые формы течения шизофрении ассоциированы с повышением уровня аутоантител к нейроспецифическим антигенам, в частности к нейротрофину S-100b и основному белку миелина (ОБМ), по сравнению с контролем. Повышение анализируемых воспалительных маркеров наблюдается в психотической стадии заболевания. На этапе становления ремиссии или в ремиссии их уровень снижался, не достигая, однако, контрольных значений, что свидетельствует о текущем хроническом воспалении и практически непрекращающемся прогредиентном патологическом процессе в мозге при шизофрении [13, 17].

Известно, что реактивность иммунной системы в ответ на патологические стимулы экзогенной и эндогенной природы значительно ослабевает с возрастом [18, 19]. Это, в частности, имеет прямое отношение не только к более длительному и хроническому течению инфекционных болезней у пожилых, но также к развитию нейродегенеративных и других заболеваний нервной системы в позднем возрасте. В связи со сказанным значительный интерес представляет сравнительное исследование уровня воспалительных маркеров в крови больных шизофренией различных возрастных групп и сопоставление полученных иммунологических данных с клиническими особенностями шизофренического процесса.

Цель настоящего исследования — определение маркеров воспаления: энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), характеризующей дегрануляционную активность нейтрофилов; функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ), ограничивающего деструктивный протеолитический потенциал ЛЭ, выступающего также в качестве белка острой фазы воспаления; аутоантител к нейротрофину S100b и ОБМ в плазме крови больных шизофренией молодого и пожилого возраста в сопоставлении с особенностями течения шизофренического процесса.

Материал и методы

Обследовали больных шизофренией, госпитализированных в клинику Научного центра психического здоровья в связи с острым психотическим состоянием. Диагностика заболевания осуществлялась в соответствии с критериями МКБ-10.

Были обследованы пациенты двух возрастных групп: 1-я группа включала пациентов позднего возраста (60—78 лет), госпитализированных в отдел гериатрической психиатрии; 2-я группа — пациенты молодого и зрелого возраста (19—42 лет), госпитализированные в отдел по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний. Иммунобиологическая часть исследования проводилась в лаборатории нейроиммунологии.

Все обследуемые давали информированное письменное согласие на участие в исследовании. Проведение данной работы соответствовало варианту Хельсинкской декларации 2000 г. и одобрено этическим комитетом Научного центра психического здоровья.

В 1-ю группу обследуемых вошли 19 женщин в возрасте от 60 до 78 лет (средний возраст на момент обследования 67,3±5,4 года), с диагнозом «шизофрения» (рубрика по МКБ-10 F20.0) с длительностью заболевания от 0,5 мес до 29 лет (9,7±7,6 года). В этих случаях заболевание манифестировало в возрастном диапазоне от 40 до 75 лет.

Вторую группу составили 24 женщины с диагнозом «шизофрения» (рубрика по МКБ-10 F20.01—20.09) в возрасте от 19 до 42 лет, средний возраст на момент обследования 26,8±6,3 года, с общей длительностью заболевания от 0,15 до 6,6 года (3,3±2,4 года).

Критерии включения: верифицированный диагноз шизофрении; острое психотическое состояние на момент обследования; получение информированного согласия пациента на включение в исследование и выполнение диагностических, исследовательских процедур и терапевтических вмешательств.

Критерии невключения: деменция, органическое поражение ЦНС, поражение ЦНС инфекционного или травматического генеза, нейроинфекции, данные об употреблении психоактивных веществ, наличие текущего соматического или неврологического заболевания, тяжелых хронических вирусных и инфекционных заболеваний, а также клинических и лабораторных признаков острой воспалительной, инфекционной или аутоиммунной патологии, выявленной в течение 1—2 мес, предшествующих обследованию.

Контрольную группу для пациенток старшей группы составили 19 психически и соматически здоровых женщин от 60 до 76 лет, средний возраст 67,2±5,4 года. Контрольную группу для пациенток молодого возраста составили 19 психически и соматически здоровых женщин от 25 до 36 лет, средний возраст 30,9±3,1 года.

Все пациентки прошли полное клиническое обследование. Психопатологическая оценка состояния больных была дополнена психометрическим обследованием по шкале PANSS.

Воспалительные и аутоиммунные маркеры определяли в плазме периферической крови, которую получали стандартным методом, используя вакутейнеры с напылением ЭДТА (K3E, K₃EDTA), используя медицинскую технологию «Нейро-иммуно-тест» [17].

Энзиматическую активность ЛЭ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в нмоль/мин·мл [20], функциональную активность α1-ПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) [21]. Вычислялся также протеазно-ингибиторный индекс (ПИИ), представляющий собой соотношение активности ЛЭ и α1-ПИ, характеризующий направленность воспалительного процесса [22].

Уровень аутоантител (аАТ) к нейроантигенам S100b и ОБМ в плазме крови определяли методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа и оценивали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл).

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью непараметрического статистического программного обеспечения Statistica-7 (для Windows, StatSoft., Inc, США), используя критерий Манна—Уитни и коэффициент корреляции Спирмена. Результаты представлены как X [Y-Z], где X — медиана, Y и Z — 25-й и 75-й процентили. Использовали уровень достоверности p<0,05.

Результаты и обсуждение

Синдромальная квалификация психических расстройств проводилась с привлечением критериев отечественной классификации и с учетом оценки симптоматики по шкале PANSS. Как видно из табл. 1, общий балл по шкале PANSS в обеих группах был высок (106—110 баллов) и соответствовал критериям острого психотического эпизода.

Таблица 1. Психометрические показатели больных шизофренией позднего и молодого возраста, баллы (медиана [25; 75 перцентили])

Примечание. * — p<0,05 по сравнению с пожилыми пациентами.

Выраженность позитивной психопатологической симптоматики (позитивная субшкала PANSS) был достоверно выше (p<0,0427) в группе пациентов молодого возраста. Для дальнейшего анализа представляется важным отметить факт различий в психопатологическом профиле пациентов обследуемых групп.

У пациентов пожилого возраста продуктивная симптоматика была представлена преимущественно галлюцинаторно-бредовыми расстройствами, с бредовыми идеями «малого размаха» по типу «квартирного» параноида (n=9), с высокой степенью систематизации, устойчивостью и ригидностью тематики бредовой фабулы, склонностью к сутяжным реакциям, поведенческими нарушениями. Реже отмечались приступы аффективно-бредовой симптоматики (n=4). Здесь следует указать на особенности в виде превалирования апато-адинамического радикала аффекта, его монотонность, а также наличие синдрома Кандинского — Клерамбо (n=4), полиморфной симптоматики с явлениями «малой» кататонии и конфабуляторной и псевдогаллюцинаторной парафрении (n=2). При всем разнообразии психопатологических расстройств в приступе указанные состояния демонстрировали признаки вялого торпидного течения со склонностью к хронизации, бредовые идеи носили сглаженный характер, эпизодически отмечалось лишь незначительное усиление симптоматики, приводившее к социальной депривации за счет формирования бредового дезадаптивного поведения.

Психопатологический статус на момент обследования у пациентов молодого и зрелого возраста был представлен аффективно-бредовой (n=12), галлюцинаторно-бредовой (n=5), кататоно-бредовой (n=4) и полиморфной психотической (n=3) симптоматикой. Позитивные расстройства (позитивная субшкала PANSS) включали в себя проявления острого чувственного бреда (инсценировки, значения, символизма) наряду с бредовыми идеями преследования, отношения с малой идеаторной разработкой, парафренных бредовых идей по типу «экспансивной парафрении». Галлюцинаторная симптоматика была представлена вербальными галлюцинациями в виде элементарных обманов восприятия (оклики), императивными и комментирующими псевдогаллюцинациями, частым формированием гетеро- и аутоагрессивного поведения. Имели место также кататонические расстройства преимущественно в виде ступорозных состояний наряду с онейроидным помрачением сознания. В качестве особенности этой группы пациентов следует отметить высокий удельный вес аффективной патологии, чаще гипотимического полюса, с меланхолическим и тревожным радикалами аффекта, четко коррелирующий с остротой психотического состояния. В целом острота психотического состояния определялась массивностью, высокой интенсивностью, быстрым темпом формирования и последующей редукции симптоматики с признаками пластичности продуктивных расстройств в пространстве текущего психотического эпизода.

Выраженность негативных расстройств (негативная субшкала PANSS) обнаруживала различия в группах на уровне тенденции (p=0,087), с большей выраженностью расстройств в группе пациентов пожилого возраста. У лиц пожилого возраста негативная симптоматика определялась преимущественно в аффективно-волевой и когнитивной сферах, их наиболее полно отражали синдром снижения психической активности, инертность психических процессов, интенциональные расстройства в виде трудностей запоминания, концентрации, отсутствие целенаправленности мышления, нарушение способности принятия решения, осуществления выбора в повседневных ситуациях. Для лиц молодого и зрелого возраста речь шла о неглубоко выраженной симптоматике с акцентом в эмоционально-волевой сфере с притуплением аффективного резонанса, речевой аспонтанностью, явлениями ангедонии, когнитивными нарушениями, носящими транзиторный характер (отвлекаемость, амбивалентность, искаженное восприятие речи, снижение или искажение способности различать эмоции, предъявляемые другими людьми, «вмешивающиеся» мысли), а также заострение преморбидных личностных черт.

Расстройства, относимые к субшкале общей психопатологической симптоматики по PANSS, в группах достоверно не отличались и включали в себя аффективный и поведенческие психопатологические паттерны, которые так же, как позитивные расстройства, несмотря на близость в балльной оценке, имели некоторые различия при их реализации, в частности в направлении большей выраженности соматической озабоченности, снижения критичности к своему состоянию и волевых расстройств у пожилых пациентов.

В табл. 2 приведены иммунологические показатели в группах больных шизофренией пожилого и молодого возраста.

Таблица 2. Иммунологические показатели плазмы крови пациентов с шизофренией двух возрастных групп и соответствующих контрольных групп

Примечание. Достоверное отличие от контроля: * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001, **** — p<0,0001.

Достоверные отличия между группами пациентов двух возрастных групп: ^# — p<0,01, ^## — p<0,001, ^### — p<0,0001.

Как видно из табл. 2, больные пожилого возраста характеризовалась статистически значимым увеличением функциональной активности α1-ПИ (p<0,0001) и уровня аАТ к S100b (p<0,015) по сравнению с контрольными показателями. Активность ЛЭ и уровень аАТ к ОБМ статистически не отличались от соответствующего контроля.

Для пациентов с шизофренией молодого возраста (см. табл. 2) характерно статистически значимое повышение энзиматической активности ЛЭ (p<0,0001), функциональной активности α1-ПИ (p<0,0001) и уровня аАТ к нейроспецифическим антигенам S100b и ОБМ (p<0,01; p<0,05 соответственно) по отношению к контролю.

Таким образом, спектр анализируемых иммунных маркеров различается в группах пациентов молодого и пожилого возраста. Наибольшее различие касается ПИИ — соотношения между активностью ЛЭ и ее ингибитора — α1-ПИ (табл. 2). Это различие определяется более низкими значениями активности ЛЭ в группе пациентов пожилого возраста, при практически равнозначном повышении активности α1-ПИ.

ПИИ характеризует работу протеолитической системы организма, вовлеченной в различные физиологические и патофизиологические процессы, в том числе в воспалительные реакции. От состояния протеазно-ингибиторной системы зависит не только течение, но и исход заболеваний [22–24].

Для воспалительной реакции, направленной на необходимый и адекватный ответ на патологический процесс и восстановление гомеостаза, обеспечивается взаимодействие различных компонентов системы иммунитета, в том числе повышение активности как ЛЭ, так и ее ингибитора (α1-ПИ), с преобладанием протеолитической активности. Повышение активности ЛЭ является следствием дегрануляции нейтрофилов — важнейшего клеточного компонента иммунной системы; повышение активности α1-ПИ — увеличенным его синтезом печенью. Являясь ингибитором ЛЭ, этот белок относится также к острофазным белкам, способствующим запуску воспалительного каскада.

В настоящем исследовании повышение активности как ЛЭ, так и α1-ПИ, и повышение ПИИ по сравнению с контролем, отражающее преобладание протеолитической активности, наблюдается лишь в группе пациентов молодого возраста. В группе пациентов пожилого возраста повышение активности α1-ПИ не ассоциировано с повышением протеолитической активности ЛЭ, что является признаком несбалансированности иммунного ответа. Наблюдаемый дисбаланс, предположительно, может быть связан с истощением функциональной активности нейтрофилов вследствие длительно текущего хронического воспалительного процесса. Результаты свидетельствуют о достоверных различиях ПИИ у пожилых и молодых пациентов, а также о разнонаправленных изменениях этих индексов по отношению к соответствующим контрольным значениям.

Для решения вопроса о возможной связи выявленных особенностей иммунного спектра с особенностями психопатологического статуса больных были исследованы соответствующие клинико-биологические корреляции.Результаты этого анализа приведены в табл. 3.

Таблица 3. Клинико-иммунологические связи при шизофрении в исследуемых возрастных группах

В обеих группах выявлена положительная связь между уровнем аутоантител к нейротрофину S100b и выраженностью негативной симптоматики. Вместе с тем для пациентов пожилого возраста эта связь является более сильной, что подтверждает роль аутоантител к нейроантигенам в оценке тяжести выявляемых негативных нарушений.

Выявлены разнонаправленные связи между активностью ЛЭ и выраженностью психопатологической симптоматики в обследованных группах пациентов по PANSS. Так, в группе пациенток молодого возраста положительная связь между активностью ЛЭ и балльной оценкой выраженности позитивной симптоматики подтверждает патогенетическую роль воспаления в формировании позитивной симптоматики, а также полученные ранее данные [13]. В группе пациенток пожилого возраста выявлена отрицательная связь между активностью ЛЭ и выраженностью общей психопатологической симптоматики. Это наблюдение может свидетельствовать в пользу выдвинутого выше предположения о дисбалансе иммунного ответа у пожилых пациентов с длительно текущим патологическим процессом и роли этого дисбаланса в формировании особенностей психопатологической симптоматики у пациентов пожилого возраста.

В качестве дополнительного подтверждения дисбаланса иммунной реакции у пациентов с шизофренией пожилого возраста может служить анализ связей между анализируемыми иммунными показателями в группах пациенток. Необходимо иметь ввиду, что адекватный иммунный ответ на изменение внутренней и внешней среды обеспечивается согласованным взаимодействием всех компонентов системы иммунитета, и структура этих взаимосвязей может характеризовать различные патологические состояния. Так, в настоящем исследовании выявлены разнонаправленные корреляционные связи между активностью ЛЭ и α1-ПИ в группе пациенток молодого, зрелого и пожилого возраста.

Таким образом, в результате проведенного исследования с учетом особенностей клинического течения шизофренического процесса были выявлены различия в спектре иммунных маркеров плазмы крови у пациенток пожилого возраста с длительно текущим заболеванием в сравнении с пациентками молодого и зрелого возраста.

Выявлены различия в выраженности продуктивной и негативной симптоматики у пациенток обследуемых групп, а также качественные различия психопатологического профиля состояний и интенсивности темпа их развития. Установлена относительная сглаженность и ригидность профиля продуктивной симптоматики в группе больных пожилого возраста против полиморфизма, остроты и динамичности продуктивных расстройств в группе пациенток молодого и зрелого возраста. В отношении анализа накопления негативных расстройств выявлена отчетливая тенденция к их преобладанию в группе пациенток пожилого возраста, демонстрирующая различия в их качественной структуре по сравнению с пациентками молодого и зрелого возраста. Сравнение симптоматической нагрузки (по данным анализа субшкал PANSS) позволило установить, что психопатологический профиль наблюдаемых расстройств обнаруживает признаки большей степени прогредиентности шизофренического процесса: с высоким темпом и большей лабильностью для лиц молодого и зрелого возраста и признаками замедления темпа прогредиентности в пожилом возрасте.

Были отмечены различия в спектре ассоциированных с функционированием мозга иммунных маркеров в исследуемых группах пациенток. Они в наибольшей степени касаются соотношения активности ЛЭ и ее ингибитора — ПИИ. Эти различия определяются более низкими значениями активности ЛЭ в группе пациенток пожилого возраста, при практически равнозначном повышении активности α1-ПИ в обеих группах. Выявленные разнонаправленные изменения этого индекса по отношению к соответствующим контролям может отражать несбалансированность иммунного ответа у пациентов пожилого возраста, которая определяется истощением функциональной активности нейтрофилов вследствие длительно текущего хронического воспалительного процесса. Выявленные разнонаправленные корреляции между активностью ЛЭ с выраженностью психопатологической симптоматики (продуктивной в группе молодых пациенток и общей психопатологической в группе пожилых пациенток) могут служить подтверждением дисбаланса воспалительного ответа у пожилых пациентов и его роли в формировании особенностей психопатологической симптоматики у них.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.