Гетерогенная группа спастических параплегий насчитывает около 80 клинико-генетических форм, обозначаемых как SPG (Spastic Paraplegia Gene) с нумерацией по хронологии выделения; большинство генов идентифицированы, немногие только картированы. Аутосомно-рецессивных (АР) форм больше, особенно среди открытых в последние годы методами высокопроизводительного экзомного секвенирования (MPS), но аутосомно-доминантные (АД) в целом гораздо более частые, прежде всего за счет самой распространенной SPG4 (ген SPAST); к частым относится также SPG3 (ген ATL1).

Среди АД-SPG преобладают «чистые» («неосложненные») формы: спастические параплегии без сопутствующих симптомов, меньше «осложненных» («параплегия +») — с многосимптомной клинической картиной. Деление на «чистые» и «осложненные» SPG в значительной мере условно и не является классификационным (при многих формах есть оба варианта фенотипов, которые могут сочетаться внутрисемейно), однако оно не утратило значения, используется как ориентировочное и помогает в диагностике [1].

В Медико-генетическом научном центре (МГНЦ) с 2017 г. ведутся клинико-молекулярно-генетические исследования SPG на основе разработанной в лаборатории ДНК-диагностики MPS-панели «спастические параплегии», включающей 63 гена SPG и близких к ним спастических атаксий (ранее проводилась только ДНК-диагностика SPG4 и SPG3); также используются дополнительные методы ДНК-анализа. В настоящее время группа ДНК-диагностированных случаев включает 122 не связанные между собой семьи с 21 формой (9 АД и 12 АР). Большинство наблюдений опубликованы. Значительно преобладающей как практически повсеместно оказалась SPG4. Опубликованные 50 наблюдений [2] пополнились 12 новыми, а число ранее не описанных мутаций увеличилось с 21 до 27; в 2 из 12 случаев найдены крупные делеции гена SPAST. SPG4 по-прежнему составляет половину ДНК-диагностированных случаев. Второе место (с большим отрывом) в структуре АД-SPG и группы в целом заняла SPG3, что согласуется с большинством исследований в мире; к опубликованным 14 наблюдениям [3] добавился новый случай. Неожиданно большим (10 семей) оказался вклад АД-SPG30 (ген KIF1A). В 2011—2012 гг. KIF1A-связанную SPG описали как редкую АР-форму, но в последние годы показано, что она имеет преимущественно АД наследование и отличается выраженным разнообразием: от «чистых» (чаще семейных) случаев с относительно благоприятным течением до тяжелых «осложненных», вызванных мутациями KIF1A de novo. Наши 10 семей, среди которых есть оба варианта, подтверждают и расширяют эти представления [4]. Данная статья посвящена остальным выявленным АД формам: SPG6, SPG8, SPG9, SPG12, SPG17 и SPG31. За исключением 2 случаев SPG31, диагностированных в Башкортостане [5], это первые российские наблюдения.

Материал и методы

Обследованы 10 семей из разных регионов России с 6 формами: SPG6 (1 семья), SPG8 (2 семьи), SPG9А (1 семья), SPG12 (1 семья), SPG17 (3 семьи), SPG31 (2 семьи). Семья с SPG12 — лакцы (народность Дагестана), одна из семей с SPG17 — татары, 8 семей — этнические русские. Клинически обследованы 14 больных и 6 здоровых родственников, ДНК-диагностика проведена у 14 больных и 6 здоровых (группы совпадают частично).

Использованы клинико-генеалогический и молекулярно-генетические методы: MPS-панель «спастические параплегии» [6]; полноэкзомное секвенирование WES (в 2 семьях); при клинико-генеалогических данных, не исключающих SPG4 и SPG3, — мультиплексная лигаза-зависимая амплификация (MLPA) для поиска крупных перестроек генов SPAST и ATL1, не выявляемых MPS; секвенирование по Сэнгеру (верификация данных MPS, обследование членов семей из группы риска); биоинформатический анализ [7]. В обследованных до внедрения MPS 4 семьях с ненайденными мутациями генов SPAST и ATL1 сохраненные образцы ДНК использовали позже для MPS, проведенного по инициативе лаборатории.

Результаты и обсуждение

Наблюдения кратко суммированы в табл. 1. В 10 семьях найдены 9 мутаций 6 генов в гетерозиготном состоянии; 3 мутации 3 генов ранее не описаны (оценка их патогенности по общепринятым критериям представлена в табл. 2); мутация p.Ser90Leu в гене BSCL2 найдена в 2 семьях разных национальностей. Преобладает фенотип «чистой» спастической параплегии. Возраст начала широко варьирует.

Таблица 1. Клинико-молекулярные характеристики 6 аутосомно-доминантных SPG в 10 семьях

Примечание. С — семейный случай; И — изолированный случай; Ч — «чистая» параплегия; О — «осложненная» параплегия; ^≠ — при 1-м осмотре; * — мутация не описана; МЗ — монозиготные близнецы; ^δ — отсутствие сопутствующих симптомов может быть связано с возрастом.

Таблица 2. Патогенность впервые выявленных вариантов

Рассмотрим отдельные формы. Вначале описаны «чистые» SPG6, SPG8, SPG12 и SPG31, затем «осложненные» SPG9А и SPG17.

SPG6 (OMIM 600363, локус 15q11.2, ген NIPA1) диагностирована в одной семье.

Наблюдение 6-1. В семье из Астрахани болен сын 8 лет. Родители и сын матери в первом браке, здоровы. Раннее психомоторное развитие в норме, пошел в 10 мес. С 5 лет — нарастающие изменения походки (на носках, с падениями), трудность бега, подъема по лестнице, боли в ногах; жалоб со стороны рук и расстройств тазовых функций нет. Успешно учится в массовой школе. МРТ головного и спинного мозга без значимых изменений. Электронейромиографию (ЭНМГ) не проводили. В неврологическом статусе: деформация стоп по типу полых; рефлексы с рук повышены, кистевой аналог рефлекса Россолимо; нижний спастический парапарез: гиперрефлексия, патологические стопные рефлексы, клонус стоп, спастическая походка без опоры. При панельном MPS в экзоне 3 гена NIPA1 найдена частая миссенс-мутация c.316G>A (p.Gly106Arg) в гетерозиготном состоянии; при верификации по Сэнгеру мутация подтверждена у ребенка и не найдена у родителей, т.е. возникла de novo. Риск SPG6 для будущего потомства низкий.

SPG6 встречается повсеместно, но является редкой, составляя около 1% АД-SPG с предварительно исключенными SPG3 и SPG4. Относительное исключение — Китай, где SPG6 занимает 3-е место среди АД форм [8]. Ген картирован в 1996 г. в семье из США с 31 больным, клинически описанной годом раньше [9, 10], и идентифицирован 7 лет спустя [11]. Он прилежит к участку 15q, импринтирующемуся при синдромах Прадера—Вилли и Ангельмана, но сам не подвержен импринтингу; отсюда название NIPA1 (Non-Imprinted gene in Prader-Willi/Angelman chromosome region 1). Механизм действия NIPA1 связан с участием в формировании эндоплазматического ретикулума, а также в процессах миелинизации. В мутационном спектре преобладают миссенс-мутации, зарегистрированы единичные крупные делеции и дупликация [12]. Мутация p.Gly106Arg, найденная у нашего больного, описана многократно в разных странах, начиная с семей, в которых идентифицировали ген [13—22]. Два варианта нуклеотидной замены: c.316G>A (более частый) и c.316G>С приводят к одной и той же аминокислотной замене p.Gly106Arg. Этот участок в экзоне 3 считают «горячей точкой» гена. Мутации de novo, как в нашем случае, редки, но описаны [21, 22], обе в «горячей точке». Указаний на неполную пенетрантность мутаций нет.

Клиническая картина «чистой» спастической параплегии у нашего больного соответствует почти всем наблюдениям [11, 13, 16, 23]. Случаи с сопутствующими симптомами единичны. В китайской семье с мутацией p.Gly106Arg спастическому парапарезу сопутствовала полинейропатия [19]. В датской семье с той же мутацией и 3 больными женщинами парапарез у пробанда и, с ее слов, у умерших матери и бабушки сочетался с генерализованной эпилепсией; нарушения походки у пробанда появились в 10 лет, в 18 лет она утратила ходьбу; эпилепсия присоединилась в 11 лет, на момент обследования отмечалась 4-летняя ремиссия; еще одним симптомом были нарушения речи при сохранном интеллекте и нормальной МРТ [20]. Авторы считают наблюдение особым фенотипом SPG6, но, поскольку ДНК-диагностика шла только по линии SPG (SPG6 диагностировали секвенированием гена) и другие генетические исследования не проводились, не исключено сочетание 2 независимых болезней. Атипичным в нашем наблюдении является начало в 5 лет: для SPG6 характерна манифестация в конце 2-го — в 3-м 10-летии. Однако возможно начало в детстве. В первой описанной семье с варьирующим возрастом начала самой ранней была манифестация в 12 лет [11], у больной с сопутствующей эпилепсией парапарез появился в 10 лет [20]. В семье из США с той же мутацией p.Gly106Arg и 4 больными в 4 поколениях у 3 мужчин 30—68 лет болезнь началась на 1-м десятилетии (точный возраст не указан), к 30 годам все передвигались в кресле; вовлечение рук ограничивалось гиперрефлексией, расстройств тазовых функций не было; у 6-летней дочери младшего больного, унаследовавшей мутацию, отмечена только неловкость бега, что расценено как доклиническая стадия болезни [15]. Как видно из приведенных наблюдений, течение может быть быстрым. Наш больной через 3 года после начала ходит без опоры, но трудности ходьбы выражены, нередки падения, т.е. прогноз двигательных функций серьезный.

SPG6 не имеет аллельных фенотипов. По данным ряда работ, расширение вставки полиаланиновых повторов в гене повышает риск бокового амиотрофического склероза (БАС) [24, 25], хотя отдельные исследования не подтвердили эту связь [26]. Есть указания на обратную зависимость выживаемости при остром миелоидном лейкозе и экспрессии NIPA1, обсуждается возможность нового подхода к терапии лейкоза подавлением NIPA1 [27].

SPG8 (OMIM 606563, локус 8q24.13, ген WASHC5) выявлена в 2 семьях, составила 1,4% всех ДНК-диагностированных случаев и 2,1% в подгруппе АД форм.

Наблюдение 8-1. Больная 38 лет, жительница Ямало-Ненецкого национального округа. Наследственность по линии матери не отягощена, отец в молодости был здоров, как и его родители в тот период; семья распалась, сведений о здоровье отца не было, известно только, что он умер. У больной с 28—29 лет прогрессирующие трудности ходьбы: ходит без опоры, но на небольшие расстояния, иногда падает; антиспастические препараты неэффективны, вызывают слабость. Работает (оформляет инвалидность); детей нет, деторождение не планирует по состоянию здоровья. В неврологическом статусе: форма стоп обычная; рефлексы с рук повышены, неловко берет мелкие предметы; полная картина нижнего спастического парапареза: пирамидный гипертонус S>D, коленные рефлексы резко повышены, поликинетичны, с расширением зон, сгибательные и разгибательные стопные рефлексы, клонус стоп, грубо спастическая походка; брюшные рефлексы живые, тазовых расстройств нет. При панельном MPS в экзоне 16 гена WASHC5 найдена ранее описанная [28] гетерозиготная миссенс-мутация с.1876G>T (p.Val626Phe). Семейная верификация по Сэнгеру была невозможна, но клиническая картина и характер мутации не вызывают сомнений в диагнозе.

Наблюдение 8-2. В московской семье было 4 больных: пробанд, его умерший отец и двое братьев (рис. 1). У всех болезнь началась в 3-м 10-летии и медленно прогрессировала. Пробанд впервые осмотрен в 51 год. В неврологическом статусе: варусная установка стоп, выраженный спастический парапарез: резкая гиперрефлексия, сгибательные и разгибательные стопные знаки, клонус стоп, спастическая походка (с 50 лет — с тростью), брюшные рефлексы живые; поллакиурия (не исключена связь с аденомой предстательной железы). При осмотре не имевших жалоб сыновей 24, 20 и 17 лет у двоих старших отмечена гиперрефлексия. При ДНК-диагностике SPG4 мутация SPAST у пробанда не найдена. Через 13 лет проведено панельное MPS с хранившимся образцом ДНК: в экзоне 17 гена WASHC5 обнаружена новая гетерозиготная миссенс-мутация c.2084T>C (p.Val695Ala). Больной осмотрен повторно. Инвалид II гр. Состояние значительно ухудшилось, с 60 лет ходит с двумя тростями, появилось напряжение рук; сохраняется поллакиурия без недержания. Эффекта антиспастических препаратов не отмечает. Динамика статуса: гиперрефлексия с рук, выраженный гипертонус ног в положении лежа, спонтанный рефлекс Бабинского, грубое нарушение проприоцептивной чувствительности, резко спастическая походка с двусторонней опорой. У младшего сына отцовская мутация не найдена. 2 сыновей, не проводившие ДНК-диагностику и не осмотренные повторно, ходят обычно (со слов отца и брата). Один из больных братьев пробанда умер, второй, живущий в другом регионе, не обследован.

Рис. 1. Родословная семьи с SPG8 (наблюдение 8-1).

Здесь и на рис. 2—3: — больной; — пробанд; ! — осмотрен; Mut/N — патогенный генотип; N/N — нормальный генотип.

SPG8, как и SPG6, является редкой, составляет около 1% АД-SPG [29]. Относительно высокой (5%) ее доля оказалась в канадском эпидемиологическом исследовании [30], но учитывались не семьи, количество которых не указано, а больные, так что вклад SPG8 могли создать немногие семьи с несколькими больными.

Ген картирован в 1999 г. в американской семье с 37 больными в 6 поколениях [31], сцепление с локусом 8p подтвердилось в бразильской семье с 16 больными [32]. В 2007 г. P. Valdmanis и соавт. [28] идентифицировали ген WASHC5, обнаружив 3 мутации: p.Val626Phe (ту же, что в нашем наблюдении 8-1) — в 3 не связанных между собой семьях европейского происхождения из США и английской, p.Leu619Phe — в описанной бразильской семье и p.Asn471Asp — в небольшой европейской семье. Ген WASHC5 (другое название: KIAA0196) включает 26 экзонов и кодирует белок штрюмпелин, являясь основным компонентом (субъединицей 5) белка синдрома Вискотта—Олдрича и гомолога АР спиноцеребеллярной атаксии SCAR (отсюда название Wiscott-Aldrich SCAR Homolog Component 5). Основная функция гена — обеспечение эндосомального транспорта [1]. Зарегистрированы 26 мутаций, подавляющее большинство — миссенс-мутации. 2 мутации сайта сплайсинга, небольшая делеция и крупная делеция [12]. Мутацию p.Val626Phe после первых находок [28] не обнаруживали. Описано более 20 семей с молекулярно верифицированной SPG8: кроме 6 указанных [28] — еще одна английская семья [33], 3 польские [34, 35], 3 японские [36, 37], 3 голландские [38, 39], 4 итальянские [29], 2 китайские [40, 41], немецкая [42]. 2 польские семьи имели общую мутацию, в других странах мутации семей различались. Голландская семья насчитывала 20 больных [38], преобладают семьи с 2—3 больными, семьи с одним больным немногочисленны [29, 36, 39], мутации de novo редки. Несемейный характер наблюдения 8-1 можно объяснить мутацией de novo или неполными генеалогическими сведениями по линии отца.

«Чистая» спастическая параплегия с началом во взрослом возрасте и тяжесть двигательных нарушений при значительном стаже болезни в наших наблюдениях типичны для SPG8. Возраст начала может варьировать, в том числе внутрисемейно. В первой семье с картированным геном у 15 обследованных больных он колебался в интервале 22—60 лет (в среднем 37 лет) [31], как и в голландской семье: средний возраст начала 38 лет с «разбросом» 21—57 лет [38]. Самое позднее начало — в 64 года отмечено у единственного больного в японской семье с крупной делецией гена [36]. Единственный случай с началом в детстве (5 лет) описан у мальчика в китайской семье с ранее не описанной мутацией WASHC5; при обследовании в 13 лет у него была «чистая» параплегия с самостоятельной ходьбой и легкими нарушениями тазовых функций; отец, заболевший в 3-м 10-летии и имевший сходную симптоматику, погиб после 30 лет [41]. При возможных различиях возраста начала симптоматика обычно сходна, нередки вовлечение рук, расстройства проприоцептивной чувствительности и нарушения тазовых функций. МРТ, как правило, не изменена. Спастический парапарез при SPG8 обычно течет тяжелее, чем при других «чистых» АД формах [43]. Например, в первой семье из США 10 больных старше 40 лет пользовались коляской [31]. Сопутствующие симптомы крайне редки. У единственного больного в японской семье была негрубая атаксия в руках [36]. Необычные симптомы имела SPG8 в английской семье. У женщины-пробанда трудности ходьбы появились в 10 лет, перенесла несколько операций на стопах; позже появились тазовые расстройства, а также мышечные спазмы и симптомы сенсорной аксональной нейропатии (нейропатические боли, жжение в ногах, чередующиеся гиперемия и бледность кожи ног), усилившиеся во время беременности в 42 года. Предполагали вегетативную патологию. В дифференциальной диагностике рассматривали торсионную дистонию (хотя походка была спастической), препарат L-ДОФА, назначенный ex juvantibus, дал выраженный эффект в отношении мышечных спазмов и болей. Из 3 детей женщины больна 1 дочь, у которой сходная сочетанная картина с эффектом L-ДОФА появилась с 19 лет; со слов, у умершей матери пробанда с 50 лет были медленно прогрессирующие трудности ходьбы, боли, расстройства чувствительности. При WES у обеих больных найдена ранее не описанная мутация WASHC5 c.677T>C (p.Ile226Thr) без других значимых находок [33].

Ген WASHC5 вызывает также редкую болезнь с другими клинической картиной и типом наследования: АР синдром Ритшера—Шинцеля 1-го типа (OMIM 220210; син.: кранио-церебелло-кардиальный синдром, синдром 3 С: Cardiac, Cerebellar, Craniofacial; Денди—Уокера-подобная аномалия с дефектом атриовентрикулярной перегородки).

SPG12 (OMIM 604805, локус 19q13/32, ген RTN2) диагностирована однократно.

Наблюдение 12-1. В лакской семье из Дагестана с больными отцом и сыном обследован сын 8 лет. Мальчик пошел в 11 мес, походка была обычной до 3—4 лет, когда стал ходить на носках, быстро уставать. Явного ухудшения нет, ходит без опоры, бегает, поднимается по лестнице. Интеллект сохранный. МРТ в норме. Наблюдался с диагнозом детского церебрального паралича (ДЦП). В неврологическом статусе: умеренно выраженный нижний спастический парапарез: полусогнуты пальцы стоп, свод обычный, высокие, поликинетичные коленные рефлексы, рефлекс Россолимо, негрубо спастическая походка; брюшные рефлексы живые, тазовые функции, чувствительность, координация не нарушены. Отец не обследован; со слов матери (медицинского работника), у него с того же возраста спастический парапарез, ходит без опоры; диагноз ДЦП. При панельном MPS у ребенка в экзоне 5 гена RTN2 найдена не описанная ранее гетерозиготная миссенс-мутация c.902C>G (p.Thr301Arg). Родители не планируют деторождение.

SPG12 является редкой и во многих исследованиях отсутствует. Ген картирован в семье из Уэльса с 13 больными (обследованы 9) [44]. Связь с локусом 19q13.32 подтвердили в итальянской семье, где 16 больных обследованы клинически и 13 — молекулярно-генетически [45]. В этих 2 семьях идентифицировали ген RTN2 (ретикулон 2), обнаружив в экзоне 3 общую мутацию: вставку одного нуклеотида с.178insC, ведущую к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона; в том же исследовании найдены 2 другие мутации RTN2 в спорадических случаях из США и Германии [46]. В общей сложности зарегистрированы всего 5 мутаций [12]. Механизм действия гена, включающего 11 экзонов, связан с формированием и функционированием эндоплазматического ретикулума, что отражено в названии и используется в экспериментальных исследованиях [46, 47].

Картина ранней «чистой» спастической параплегии в нашем наблюдении согласуется с SPG12, хотя даже в немногочисленных описаниях отмечено разнообразие. В семье из Уэльса болезнь начиналась в 5 лет — 22 года (в среднем в 7 лет) и медленно прогрессировала. В итальянской семье начало было несколько более поздним: в среднем в 14 лет (в 7 лет — 24 года), а течение — гораздо более тяжелым: уже через 4 года после начала большинство больных передвигались в кресле, некоторые с начала болезни ходили с опорой, к 16 годам у большинства были заметные расстройства проприоцептивной чувствительности. В обеих семьях тазовые расстройства были редкими. Случай SPG12 у немецкого больного с миссенс-мутацией с.1100С>T (p.Ser367Phe) в смешанной группе 502 неродственных больных (342 европейцев и 160 японцев) с исключенными мутациями гена SPAST оказался единственным, что подтверждает редкость SPG12. Он отличался более поздним началом — в 39 лет при нетяжелом течении: негрубый парапарез (в 54 года не мог бегать, но ходил без опоры), легкие тазовые расстройства, минимальное вовлечение рук, сохранная глубокая чувствительность; при МРТ выявлены неспецифические изменения белого вещества. Больной из США с делецией всего гена RTN2, выявленный в группе 84 человек, у которых исследовали вариации числа копий генов, при начале в 36 лет имел довольно тяжелое течение: пользование ходунками, ортезами (дистальная слабость ног), умеренные тазовые расстройства, нарушение вибрационной чувствительности [46]. Случай SPG12 с новой мутацией c.939del (p.Thr314fs) диагностирован методом MPS в группе неродственных больных: начало до 20 лет, «чистая» параплегия, другие клинические данные не приведены [39]. Таким образом, SPG12 варьирует по возрасту начала и течению, но все описанные случаи имеют фенотип «чистой» параплегии, как и описанный нами. Других болезней ген RTN2 не вызывает.

SPG31 (OMIM 610250, локус2p11q, ген REEP1) диагностирована в 2 семьях, составила 1,4% всех ДНК-верифицированных случаев и 2,1% в подгруппе АД форм.

Наблюдение 31-1. В семье из Мурманской области 4 больных: женщина-пробанд 27 лет, отец 50 лет (обследованы), бабушка и умерший прадед (рис. 2). Пробанд и отец больны с 2—4 лет, у обоих картина медленно прогрессирующей «чистой» спастической параплегии без вовлечения рук, без деформации стоп, с высокими коленными рефлексами, сгибательными и разгибательными патологическими стопными рефлексами, клонусом стоп, спастической походкой. Пробанд ходит без опоры; в течение 3 лет поллакиурия. Отец в молодости оперирован (пластика подколенных сухожилий, миотомия приводящих мышц бедер), с 49 лет ходит с тростью; тазовые функции не нарушены. Оба работают. У бабушки начало болезни после 50 лет, ходит с тростью. Прадед заболел после 60 лет. Обратились в МГНЦ в связи с тем, что пробанд планировала деторождение. MPS в МГНЦ тогда не проводилось. ДНК-диагностика SPG4 и SPG3 у пробанда не выявила мутаций в соответствующих генах, затем в лаборатории ООО «Геномед» было проведено MPS (панель «нейродегенерации»), обнаружившее в интроне 2 гена REEP1 не описанную ранее гетерозиготную мутацию c.105+4A>G, приводящую к возможному нарушению донорного сайта сплайсинга. При верификации по Сэнгеру в МГНЦ мутация подтверждена у пробанда и найдена у отца. Женщина информирована о 50%-м генетическом риске и дородовой или доимплантационной ДНК-диагностике.

Рис. 2. Родословная семьи с SPG31 (наблюдение 31-1).

Наблюдение 31-2. Семья клинически обследована по месту жительства в Воронеже. Женщина-пробанд 48 лет больна с 15 лет, прогрессирование медленное, с 38 лет падения при ходьбе; в статусе отмечены гиперрефлексия ног, сгибательные патологические рефлексы, клонус стоп, спастическая походка. ЭНМГ без признаков поражения нервно-мышечного аппарата. Клинических данных о больных брате 40 лет и его сыне нет. После ДНК-диагностики SPG3 и SPG4, не выявившей мутаций в генах SPAST и ATL, у пробанда провели панельное MPS, обнаружившее в экзоне 4 гена REEP1 ранее описанную [48] гетерозиготную мутацию сайта сплайсинга с.303G>A (p.Lys101Lys). При секвенировании экзона 4 мутация найдена у брата; племянник не обследован.

Не описанные ранее миссенс-варианты в гене REEP1 найдены нами еще в 2 несемейных случаях. Клиническая картина «чистой» спастической параплегии у детей 9 и 13 лет не противоречила SPG31, но наблюдения не включены в число диагностированных случаев, т.к. патогенность найденных вариантов была сомнительной, а семейная верификация по Сэнгеру по разным причинам не могла быть проведена.

Доля SPG31 в нашей группе оказалась небольшой, хотя ее относят к частым АД формам. По данным ряда исследований, она занимает 3-е место в структуре после SPG4 и SPG3 [49, 50]. Вместе с тем в Великобритании SPG31 не была частой: она составила 2,3% семейных АД случаев (3 из 133 семей) и не найдена в группе 80 несемейных случаев [51]. В группе 519 преимущественно немецких семей выявлено лишь 5 случаев SPG31, в подгруппе 240 семей с верифицированным диагнозом на ее долю пришлось 2% [52]. В среднем она составляет 1—4% АД НСП и 7—8% случаев с предварительно исключенными SPG3 и SPG4 [53—56]. В азиатских странах SPG31 встречается реже [36, 57, 58].

Ген REEP1 (Receptor Expression-Enhancing Protein 1; второе название: С2orf23), картированный в 2006 г. [59] и идентифицированный в 2008 г. [48], содержит 7 экзонов; зарегистрировано 65 мутаций разных типов [HGMD], значим вклад крупных делеций и дупликаций [58, 60], частых мутаций нет. Пенетрантность мутаций неполная [48], при анализе родословных надо также учитывать возрастозависимость; обе особенности дополняют друг друга, усложняя диагностику. Механизм действия REEP1, как и ряда других генов SPG, комбинированный: участие в формировании эндоплазматического ретикулума, а также в обеспечении функций митохондрий [1, 61].

Картина «чистой» медленно прогрессирующей параплегии в обеих семьях типична для SPG31 — одной из наиболее благоприятных форм. Возраст начала широко варьирует (в том числе внутрисемейно) с бимодальным распределением: 70% случаев манифестируют в 3—15 лет, 30% случаев — с 25—30 лет и вплоть до 90 (!) лет [5, 48, 53, 56]. Случаи с «омоложением» болезни в нисходящих поколениях, как в нашем наблюдении 31-1 или японской семье с 7 больными [60], могут создать впечатление антиципации, но такое распределение случайно, истинной антиципации при SPG31 и других SPG нет [20]. Как правило, SPG31 не имеет сопутствующих симптомов и течет благоприятно — еще в большей степени, чем SPG3. Однако есть «осложненные» случаи. Из 25 французских больных у 9 были сопутствующие признаки: у нескольких — аксональная нейропатия, у единичных — атаксия, тремор, деменция [53]. Среди английских наблюдений были случаи с амиотрофией, нейропатией, бульбарным параличом [51]. В наблюдении R. Erro и соавт. [62] сын с 35 лет страдал спастической параплегией; мать обратилась к врачу в 63 года по поводу начавшегося в 59 лет прогрессирующего ортостатического тремора, при обследовании выявили также выраженную гиперрефлексию без других пирамидных симптомов, отсутствие подошвенных рефлексов и ЭНМГ-признаки полинейропатии; умершего деда беспокоило «жжение в ногах», к врачам не обращался. При поиске мутаций в основных генах АД-SPG у сына и матери найдена ранее описанная мутация REEP1 c.59C>A (p.Ala20Glu). Авторы предполагают связь тремора с SPG31.

Аллельная форма SPG31 — дистальная спинальная амиотрофия, тип 5В (OMIM 614751): в австрийской семье с 4 больными в 3 поколениях, страдавшими периферической моторной нейронопатией с началом в 1—2-м 10-летиях без пирамидных симптомов, была найдена гетерозиготная мутация с.305-2A>G в интроне 4 гена REEP1, ведущая к пропуску экзона 5 [63].

Методом MPS выявлен другой фенотип с АР-наследованием: у ребенка 5 лет из инбредной ливанской семьи обнаружена гомозиготность по новой мутации REEP1 p.Phe62Lysfs23*, у родителей и здоровых сибсов — гетерозиготность; клиническая картина включала тяжелую врожденную аксональную нейропатию с параличом диафрагмы, дистальный артрогрипоз и гиперрефлексию [64]. Описана семья с АД аксональной нейропатией и гетерозиготной мутацией REEP1 [65].

2 формы, SPG9А и SPG17, относятся к «осложненным».

SPG9А (OMIM 601162; локус 10q24.1, ген ALDH18A1) выявлена в одной семье.

Наблюдение 9А-1. В семье из Белгородской области больны монозиготные близнецы — мальчики 5 лет, Валерий и Роман. Наследственность не отягощена, других детей в семье нет. Жалобы на особенности поведения, задержку речевого развития, нарушения сна. Диагноз у обоих при обращении в МГНЦ: неуточненное органическое поражение ЦНС, атактический синдром, нарушение формирования экспрессивной и перцептивной речи, гиперкинетическое расстройство поведения; двусторонняя врожденная катаракта, артифакия, частичная атрофия зрительных нервов; рецидивирующий атопический дерматит. Беременность 1-я, монохориальной биамниотической двойней, протекала на фоне анемии, угрозы прерывания во II триместре, признаков внутриутробной инфекции (курсы антибиотиков), хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плодов. Роды оперативные на 37-й неделе. Масса тела при рождении: 1950 г (Валерий), 2180 г (Роман), рост 46—47 см. Оценка по шкале Апгар: 6—7 баллов. Развитие протекало однотипно. Из роддома были переведены в стационар в состоянии средней тяжести. При УЗИ сердца выявлено открытое овальное окно, функционирующий артериальный проток (состояние сердца нормализовалось). Получали лечение по поводу анемии, купированной после года. С рождения был нарушен сон. Умеренно отставали в физическом и психомоторном развитии. Самостоятельно сели в 8 мес, пошли в 1 год 4 мес, с 2 лет отмечена непрогрессирующая особенность походки: на носках. В 1 год 2 мес диагностировали врожденную катаракту, оперированы в 1,5 года. В 2 года заметили килевидную деформацию грудной клетки. С года появились частые рвоты, не связанные с едой, провоцируемые запахами, нагрузками; гастроэнтерологически не обследованы. Дети в срок стали понимать речь, выполнять доступные инструкции, сформировались навыки опрятности; слова появились после 2 лет, фразовая речь с 4 лет. Посещают обычный детский сад, общаются в основном друг с другом. Судорог не было, слух в норме, зрение: артифакия, амблиопия, астигматизм, миопия, частичная атрофия зрительных нервов. Кариотип 46, XY (N); тандемная масс-спектрометрия не выявила нарушений обмена амино- и органических кислот, дефектов митохондриального бета-окисления. При осмотре: неотличимое сходство детей, астеническое телосложение, рост 110—112 см, масса тела 16 кг, окружность головы 52—53 см, глубоко посаженные глаза, умеренно оттопыренные ушные раковины, но внешность не производит впечатления необычной, килевидная деформация грудной клетки, плосковальгусные стопы; в неврологическом статусе: страбизм, объем движений полный, мышечный тонус не повышен, коленные рефлексы оживлены, с расширенной зоной вызывания, патологические стопные рефлексы, походка негрубо спастико-атактическая (без опоры, с тенденцией опоры на носки, с широким расставлением ног, без падений), атаксии в руках нет; вступают в контакт, отвечают на вопросы, несколько расторможены, но поведение адекватное. Предположив наследственную синдромальную или нейрометаболическую патологию, рекомендовали WES. При WES у Романа в экзоне 7 гена ALDH18A1 найдена описанная ранее [66, 67] миссенс-мутация с.755G>A (p.Arg252Gln) в гетерозиготном состоянии. При семейном секвенировании по Сэнгеру мутация найдена у Валерия и не обнаружена у родителей, то есть возникла de novo. Диагностирована SPG9A.

SPG9A (вначале просто SPG9) была первой «осложненной» АД спастической параплегией с установленным локусом [68]. Болезнь в большой итальянской семье помимо спастического парапареза с деформацией стоп по типу «полых» включала: раннюю слоистую катаракту (у всех больных, кроме одного, имевшего другую патологию глаз — миопию и хориоретинальную дистрофию); упорные рвоты, связанные с желудочно-кишечным рефлюксом; периферическую полинейропатию (преимущественно моторную, с дистальной амиотрофией рук и ног). Спастический парапарез был не у всех больных и варьировал по возрасту начала (1—3-е 10-летия) и тяжести. В одной из ветвей отмечено «омоложение» в нисходящих поколениях; трудности ходьбы у больного появились во второй половине жизни, у его дочери — в 25 лет (во время беременности), к 35 годам она с трудом передвигалась, а у внука изменения походки и деформация стоп отмечены уже в 4 года. Форма получила обозначение SPG9. Еще раньше сходная АД болезнь была описана в семье европейского происхождения с 9 больными в 4 поколениях [69]. Ведушим был спастический парапарез, имели место катаракта и нейропатия, кроме того, у большинства отмечены низкорослость и костные деформации, у отдельных больных — негрубые когнитивные нарушения (трудности учебы); прослеживалась «антиципация»; необычной особенностью было появление двигательных нарушений у больных женщин во время беременности и уменьшение их после родов; анализ сцепления не проводили.

Ген ALDH18A1 был идентифицирован лишь 16 лет спустя. M. Coutelier и соавт. [66] описали АД болезнь в 3 европейских семьях с 15 больными (13 полностью обследованы клинически). Возраст начала варьировал от 13 до 60 лет, кроме одного случая с началом в младенчестве. Основным признаком был медленно прогрессируюший спастический парапарез с деформацией стоп, у большинства — с гиперрефлексией рук, у некоторых — со снижением вибрационной чувствительности, тазовыми расстройствами; в части случаев наблюдались дистальная слабость ног, дизартрия, атаксия, катаракта. Биохимическое обследование 4 больных из 2 семей выявило сниженное или пограничное содержание в крови ряда аминокислот, таких как цитруллин, пролин, орнитин, аргинин, что расценили как патофизиологическую основу болезни. У больных в этих семьях и в 2 спорадических европейских случаях со сходной картиной методом WES или панельного MPS с последующим секвенированием по Сэнгеру были найдены гетерозиготные миссенс-мутации гена ALDH18A1, в том числе во французской семье — мутация с.755G>A (p.Arg252Gln): та же, что в нашем наблюдении. Почти одновременно E. Panza и соавт. [67] обнаружили гетерозиготные мутации ALDH18A1 в семьях, описанных M. Seri и соавт. [68] и A. Slavotinek и соавт. [69], причем во втором случае это вновь была мутация p.Arg252Gln. M. Coutelier и соавт. [66] описали также 2 семьи с АР наследованием (в одной семье гомозиготность у 5 больных сибсов, в другой — компаунд-гетерозиготность у 2 сибсов, в обеих — гетерозиготность родителей), то есть было показано, что ALDH18A1-связанная SPG имеет как АД, так и АР варианты. АД-SPG9 получила обозначение SPG9А, АР-SPG9 — SPG9B (OMIM 616586). Клинические отличия SPG9B — более раннее начало, более тяжелые двигательные расстройства и умственная отсталость, нехарактерная для SPG9A, черты дисморфогенеза. В семье с SPG9B у 2 братьев ранний спастический парапарез протекал относительно медленно (утратили ходьбу с опорой в 4-м 10-летии), но у обоих имелись умственная отсталость, микроцефалия, черты дисморфогенеза, у одного также эпилепсия [70]. Эпилепсией страдал и другой больной с SPG9В [71]. В 1 из 2 японских семей с SPG9B фенотип включал атаксию [72]. Оба варианта SPG9 очень редки, по обобщенным данным, число семей равное (7 — SPG9A,8 — SPG9B), но количество больных с SPG9A больше, чем с SPG9B: 36 и 14 соответственно [73]. Почти все случаи SPG9A семейные, мутации de novo, как в нашем наблюдении, единичны. Легкое отставание в психоречевом развитии, отмеченное в отдельных семьях [69], в нашем случае может быть связано с пренатальными/перинатальными осложнениями.

Аллельным фенотипом SPG9 является синдром дряблой кожи (cutis laxa) 3-го типа, связь которого с геном ALDH18A1 установлена еще в 1998 г. Он тоже имеет АД и более тяжелую АР формы: ADCL3 (OMIM 61603) и ARCL3A (OMIM 219150) соответственно. Для обеих характерны умственная отсталость разной степени, черты дисморфогенеза. Фенотипы частично пересекаются, при SPG9А и SPG9В нет cutis laxa, но нередко имеется соединительнотканная недостаточность, причем чаще при SPG9A (у наших пациентов этот симптом отсутствовал), общий симптом — катаракта. При разных фенотипах суммарно описано 38 мутаций ALDH18A1, преобладают миссенс-мутации, лишь немногие относятся к SPG9А, SPG9B [12]. Ген кодирует белок дельта1-пирролин-5-карбоксилат синтетазу, бифункциональный митохондриальный фермент, обладающий киназной и фосфоредуктазной активностью и катализирующий биосинтез пролина, орнитина, цитруллина и аргинина из глутамата. Таким образом, ALDH18A1-связанные болезни являются ферментопатиями. Функция белка объясняет сниженное содержание этих аминокислот при ALDH18A1-ассоциированных фенотипах, хотя не всегда идентичное и не в каждом случае [66, 67, 71]. Действительно, у наших больных выявлен нормальный аминокислотный состав крови. На аминокислотный обмен могут влиять характер и, предположительно, локализация мутаций, так, у больного с SPG9B, имевшего нормальный аминокислотный состав крови, одна из аллельных мутаций находилась в домене глутамат-5-киназы, другая — в домене гамма-глутамил-редуктазы, тогда как нарушения обмена аминокислот преимущественно связаны с мутациями в домене глутамат-5-киназы [71]. Сниженный уровень пролина может объяснить соединительнотканную патологию, имеющуюся у части больных с SPG9А—9B и резко выраженную при ADCL3—ARCL3A: коллаген, основной компонент соединительной ткани, богат пролином, дефицит которого может нарушить формирование соединительнотканного матрикса. Патогенетическая и частичная клиническая общность позволяет предположить континуум фенотипов общей болезни — недостаточности дельта-1-пирролин-5-карбоксилат синтетазы, различающихся по тяжести (от менее к более тяжелым: SPG9A

SPG17 (OMIM 270685; син.: синдром Сильвера; локус 11q12.3, ген BSCL2), при которой сопутствующим симптомом является атрофия кистей, диагностирована в 3 семьях, заняла 4-е место среди АД-SPG, составила 2,5% всех 122 семей и 3,1% подгруппы АД-SPG.

Наблюдение 17-1. В московской семье 3 больных: женщина-пробанд 33 лет, ее мать, умершая в 52 года от сердечной патологии, и сын 15 лет (рис. 3). У всех болезнь началась в 7 лет, но прогрессировала разными темпами. Мать с 35 лет ходила с опорой, с 40 лет явное ухудшение, с 50 лет утратила ходьбу. У пробанда ухудшение с 30 лет, дома ходит с опорой о стену, вне дома — с сопровождающим; инв. II гр., работает (киоскер). Сын с 11 лет почти не ходил, с 13 лет передвигался в кресле, в 14 лет проведена пластика ахилловых сухожилий, после операции ходит с тростью, медленно, с трудом, но посещает школу. Осмотр пробанда: общая гипотрофия (масса тела 40 кг), с детства («в 10 лет уже было») умеренная амиотрофия правой кисти, особенно тенара, слабость кисти, грубый парез I пальца («свисает», нет активных движений в пястно-фаланговом суставе; со слов, то же было у матери); умеренная амиотрофия голеней, рефлексы с рук в норме, коленные рефлексы повышены, рефлекс Бабинского, других пирамидных симптомов нет, брюшные рефлексы живые, умеренные расстройства мочеиспускания (были у матери), чувствительность в норме, спастическая походка с опорой, трудность ходьбы усугубляется страхом падения. Осмотр сына: амиотрофии и слабости кистей нет, рефлексы с рук средней живости; умеренно высокий свод стоп, умеренная контрактура коленных суставов, выраженная — голеностопных суставов, послеоперационые рубцы; мышечный тонус в ногах повышен по пирамидному типу, коленные рефлексы резко повышены, поликинетичны, с расширением зон, патологических пирамидных симптомов нет, брюшные рефлексы, тазовые функции, чувствительность, координация в норме; походка грубо спастическая, с опорой. При панельном MPS «спастические параплегии» у пробанда в экзоне 3 гена BSCL2 найдена неоднократно описанная гетерозиготная миссенс-мутация с.269C>T (p.Ser90Leu), обнаруженная затем у сына и исключенная у сестры пробанда, которая была инициатором обращения семьи к генетику (впервые!) в связи с планированием деторождения.

Рис. 3. Родословная семьи с SPG17 (наблюдение 17-1).

Наблюдение 17-2. В татарской семье из Астраханской области больна девочка 8 лет. Родители и брат здоровы. Беременность и роды без осложнений, пошла в срок. Жалобы на затруднение ходьбы и бега (спотыкается, падает). В 3 года заметили варусную установку стоп, в 5 лет диагностировали ДЦП, в 8 лет предположили спастическую параплегию. МРТ и ЭНМГ — без изменений. Осмотр: высокий свод стоп, варусная установка стоп D>S, высокие коленные рефлексы D>S, рефлекс Бабинского, ходит самостоятельно, в обычном темпе, походка умеренно спастическая, с опорой на наружный край стопы справа (омозолелость края стопы), может ходить на носках и пятках, феномена «врабатывания» нет. При панельном MPS в экзоне 3 гена BSCL2 найдена частая мутация с.269C>T (p.Ser90Leu) — та же, что в наблюдении 17-1.

Наблюдение 17-3. Больная из московской семьи, впервые осмотрена в 48 лет. Родители умерли в 60 лет, двигательных нарушений не имели; сибсов нет; двое сыновей были здоровы. Трудности ходьбы с 44 лет, вскоре появились расстройства мочеиспускания (задержка, чередующаяся с недержанием). МРТ головного мозга без патологии; транскраниальная магнитная стимуляция: признаки поражения кортикоспинальных путей. Диагностировали рассеянный склероз, несмотря на отсутствие МРТ-признаков. При осмотре отмечены гиперрефлексия в руках, нижний спастический парапарез. Клинически диагностирована спастическая параплегия; не найдены мутации в гене SPAST. Через 6 лет с использованием имевшегося образца ДНК проведено панельное MPS, выявившее в экзоне 11 гена BSCL2 описанную [74] гетерозиготную миссенс-мутацию с.1088T>C (p.Leu363Pro). Приглашенная в МГНЦ больная в 54 года была инвалидом II гр., по-прежнему имела диагноз рассеянного склероза («атипичного, без поражения белого вещества»), получала иммуномодуляторы без эффекта. Трудности ходьбы наросли, с 52 лет пользуется тростью, тогда же появилась слабость кистей: роняет предметы, не может поднять тяжести. При осмотре отмечены: снижение силы и гипотрофия мышц кистей, особенно тенара; резкий гипертонус мышц ног в положении лежа, умеренное повышение коленных рефлексов, рефлексы Бабинского и Россолимо S и D, клонус стопы S, спастическая походка с опорой. Обследован сын 31 года, у которого мать предполагала начало болезни. Жалоб, типичных для спастической параплегии, нет; в 30 лет оперирован по поводу синдрома кубитального канала слева. Осмотр: гипотрофия левой кисти, резкое повышение коленных рефлексов, рефлексы Бабинского и Россолимо, клонус стоп, брюшные рефлексы живые, походка не изменена. При анализе ДНК найдена та же мутация BSCL2, что у матери, диагностирована начальная стадия SPG17. Разъяснены риск для потомства и возможность дородовой или доимплантационной ДНК-диагностики.

SPG17 — одна из относительно распространенных «осложненных» АД-SPG. Она найдена в ряде эпидемиологических исследований: итальянском [75], японском [36], норвежском [76], в большой группе немецких больных [52], многократно описана в отдельных семьях. АД спастическая параплегия с амиотрофией кистей была описана в двух английских семьях J. Silver в 1966 г. [77] и клинически изучена еще до молекулярной расшифровки. Поражение кистей затрагивает тенар (особенно), гипотенар и межкостные мышцы. Амиотрофия, которая может быть выраженной и иногда распространяется до мышц плечевого пояса, имеет смешанное происхождение: в основном она обусловлена поражением мотонейронов спинного мозга, но вовлечены и периферические нервы. Возраст начала широко колеблется от 8—10 до 60—63 лет [77, 78], что подтверждают и наши данные: начало в 1-м 10-летии в наблюдениях 17-1 и 17-2, в 5-м 10-летии — у пробанда в наблюдении 17-3. В семье 17-1 варьирует течение, причем темпы прогрессирования нарастают в нисходящих поколениях, что может быть случайным: антиципация при SPG17 не описана. Внутрисемейные различия могут касаться тяжести — от субклинических признаков до быстро прогрессирующего БАС-подобного синдрома [79], но чаще болезнь прогрессирует медленно. Последовательность появления симптомов может быть разной: есть указания как на опережающее поражение кистей, так и на его присоединение к уже развившемуся парапарезу. Отсутствующие слабость и амиотрофия кистей у 15-летнего сына пробанда в наблюдении 17-1 и у 8-летней девочки в наблюдении 17-2 могут присоединиться позже или не появиться в течение всей жизни: амиотрофия кистей — характерный, но не облигатный симптом. В семье из США у пробанда, напротив, преобладала слабость кистей и стоп, появившаяся в 12 лет, имелись расстройства чувствительности, из пирамидных симптомов — только патологические стопные рефлексы. Был болен дядя по материнской линии, мать клинически здорова. На протяжении ряда лет диагностировали одну из Х-сцепленных наследственных нейропатий, но при MPS у пробанда, дяди и матери была найдена частая мутация BSCL2 p.Asn88Ser [80]. Наблюдение иллюстрирует клиническое разнообразие SPG17 и неполную пенетрантность мутаций. Односторонняя слабость и амиотрофия кисти у пробанда в наблюдении 17-1 и у сына пробанда в наблюдении 17-3 (скорее связанная не с кубитальным синдромом, а с SPG17) нетипичны, обычно поражение рук бывает симметричным, но описаны случаи, сходные с мультифокальной мононейропатией [79].

В 2001 г. в 2 семьях, включая одну из описанных J. Silver, картировали ген [81]. Сцепление было подтверждено и уточнено в австрийских [78] и английских [82] семьях. Почти сразу идентифицировали ген BSCL2 [83], уже известный как связанный с АР врожденной липодистрофией Берардинелли—Сейпа 2-го типа, отсюда название гена (Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy type 2) и белка сейпина, принадлежащего к трансмембранным белкам эндоплазматического ретикулума и широко экспрессирующегося в ЦНС [84]. В австрийских и английской семьях была найдена гетерозиготная мутация p.Asn88Ser, в бельгийской и бразильской — p.Ser90Leu [83], в дальнейшем обе мутации оказались частыми. Кроме SPG17 и липодистрофии Берардинелли—Сейпа ген вызывает относительно частую АД дистальную нейронопатию 5A (OMIM 600794; син.: дистальная моторная нейропатия 5A, дистальная спинальная амиотрофия 5A), при которой тоже преобладает поражение кистей, но нет спастического парапареза; еще один очень редкий фенотип — АР прогрессирующая энцефалопатия с липодистрофией или без нее. В гене, включающем 11 экзонов, зарегистрировано в общей сложности более 50 мутаций. Мутации при SPG17 и дистальной нейронопатии 5А перекрываются (но не с мутациями при липодистрофии). В частности, мутация p.Ser90Leu, найденная в наших наблюдениях 17-1 и 17-2 (русская и татарская семьи), многократно описана в семьях разных национальностей при обоих фенотипах [78, 85—96] Z. Cen и соавт. [91], описавшие SPG17 с мутацией p. Ser90Leu в китайской семье и обобщившие наблюдения с этой мутацией, считают, что для SPG17 она более характерна. Вторая частая мутация, p.Asn88Ser, тоже описана при обеих АД формах. Эти формы пересекаются и на клиническом уровне. Так, в голландской семье с 18 больными у части была изолированная дистальная амиотрофия, у части — «чистая» спастическая параплегия [97]. В другой большой семье дистальная амиотрофия и спастический парапарез встречались как сочетанно, так и порознь [98]. В двух других голландских семьях помимо сочетанных фенотипов особенностью было преобладающее поражение не кистей, а стоп [99]. В корейской семье с мутацией pSer90Leu тоже имелись оба фенотипа [86]. Таким образом, SPG17, несмотря на характерный сопутствующий симптом, весьма разнообразна и может быть диагностически трудной. Амиотрофия кистей — специфический, но не патогномоничный признак даже в группе SPG: она типична для SPG20 и некоторых других редких форм. В дифференциальной диагностике SPG17 также надо учитывать моногенные ювенильные формы БАС.

Заключение

АД-SPG у российских больных представлены широким спектром клинико-генетических форм, в котором как повсеместно существенно преобладает SPG4, 2-е место занимает SPG3, на 3-е место неожиданно вышла мало известная до недавнего времени SPG30. Также выявлены 6 АД форм — относительно частых (SPG31, SPG17) и редких (SP6, SPG8, SPG12, SPG9), среди которых SPG9 и SPG17 являются клинически «осложненными», остальные — «чистыми». В 10 случаях этих 6 форм выявлены 9 мутаций, включая 3 ранее не описанные. Дифференциальная диагностика в круге SPG, а также с многочисленными гено- и фенокопиями сложна, современные молекулярно-генетические методы (панельная MPS, WES) дают уникальные диагностические возможности, хотя имеют ограничения и нередкие трудности трактовки данных. Установленный диагноз позволяет прекратить диагностическое обследование, а в случаях прежнего ошибочного диагноза — отказаться от необоснованной (и небезопасной) терапии. Молекулярно верифицированный диагноз дает возможность предупредить повтор болезни в семьях с генетическим риском, в других ситуациях — развеять необоснованное представление семьи и/или врачей о высоком риске для потомства, препятствующее деторождению.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для МГНЦ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.