Введение
Классификация сердечной недостаточности по уровню фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) впервые появилась в Национальных рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) в 2010 г.: <40% — очевидно сниженная; 40—50% — «сумеречная зона»; >50% — очевидно сохраненная ФВЛЖ, точка отсечения, равная 50%, выявлена эмпирическим путем в эпидемиологических исследованиях [1]. С современных позиций ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) является «продуктом» коморбидности, и ее лечение должно быть направлено прежде всего на коррекцию сопутствующих заболеваний, поэтому выделение определенных профилей пациентов в зависимости от клинико-демографических, лабораторных и инструментальных характеристик представляет особый интерес с учетом фокуса на персонифицированность медицины.
Впервые важность фенотипирования и индивидуального подхода к терапии ХСНсФВ отметили S.J. Shah и соавт. в 2014 г., проведя аналогию с онкологическими заболеваниями, при которых лечение подбирается в зависимости от локализации, гистологического варианта, возраста пациента, сопутствующих заболеваний [2]. «Фенотипическое картирование» с помощью методов машинного обучения позволяет анализировать большие объемы данных, более точно отнести пациента к конкретному фенотипическому профилю, учесть массив демографических, клинических, лабораторных, инструментальных данных, отследить динамику их изменения, используя как непрерывные, так и категориальные переменные. Однако до сих пор не существует единого алгоритма профилирования больных с ХСНсФВ [3].
Цель исследования — изучить распространенность фенотипов хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, их клиническую характеристику, коморбидность и особенности терапии у госпитализированных пациентов.
Материалы и методы
За период с 01.10.2023 г. по 31.12.2023 г. проведен ретроспективный анализ 215 медицинских карт стационарного больного (форма 003/у) с диагнозом ХСН (129 женщин, 86 мужчин, средний возраст 71,6 [66,0; 79,0] года), госпитализированных в отделение неотложной кардиологии ГБУ РО «Городская клиническая больница №11». Протокол исследования одобрен заседанием локального этического комитета ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России от 13.09.2023 г. В зависимости от величины ФВЛЖ пациенты разделены на 3 группы: ФВЛЖ >50% (n=153), ФВЛЖ 40—49% (n=32), ФВЛЖ <40% (n=26). При дальнейшем анализе пациенты с умеренно сниженной и низкой ФВЛЖ объединены в одну группу — ХСН с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ). Из анализа исключено 4 пациента, у которых ФВЛЖ не определена: двое умерли в первые сутки, один — спустя 10 дней в реанимации, один пациент отказался от обследования и лечения.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программного обеспечения SPSS (IBM Corporation, США). Проверка распределения количественных данных выполнена с использованием критерия Шапиро—Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]), их сравнение в двух независимых выборках проведено с использованием критерия Манна—Уитни. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных величин, статистическую значимость различий между ними оценивали с помощью критерия Хи-квадрат (χ2), в дополнение использовали двусторонний точный тест Фишера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05.
Для получения фенотипических групп использован двухэтапный кластерный анализ (критерий кластеризации — байесовский информационный критерий, BIC) по 15 качественным переменным: возраст, наличие фибрилляции предсердий (ФП) и ее форма, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и функциональный класс (ФК) стенокардии напряжения, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), нарушения проводимости (блокады атриовентрикулярного и синоатриального узлов, ножек пучка Гиса), дисфункция щитовидной железы, наличие анемии и ее степень тяжести, хронических заболеваний легких, сахарного диабета (СД), дислипидемии, гиперурикемии, хронической болезни почек (ХБП) (стадии 3А и выше), цереброваскулярной болезни (ЦВБ), онкологических заболеваний, индекс массы тела (ИМТ) больше или меньше 30 кг/м2.
Результаты
Доля пациентов с ХСНсФВ из числа госпитализированных в кардиологическое отделение составила 71,2%, значительно меньше было больных с умеренно сниженной и низкой ФВЛЖ (14,9 и 12,1% соответственно). Среди пациентов с ХСНсФВ преобладали женщины (70,6% по сравнению с 31,0%, p<0,05), в группе ХСНнФВ — мужчины (69,0% по сравнению с 29,4%, p<0,05). Пациенты с ХСНсФВ имели менее выраженные признаки декомпенсации, им чаще устанавливали 1 и 2А стадии заболевания, 1—2 ФК ХСН (72,6 и 37,9% по сравнению с 56,9 и 15,5%, p<0,05), у больных с ХСНнФВ чаще отмечалась 2Б-стадия и 3—4 ФК ХСН. Продолжительность госпитализации и пребывания в палате реанимации и интенсивной терапии у больных с ХСНсФВ была меньше (9 [6; 13] и 1 [0; 2] день по сравнению с 12 [7; 17] и 2 [0; 4] днями соответственно, p<0,05).
Одышка — основной симптомом ХСН — встречалась одинаково часто (95,4% при ХСНсФВ и 96,5% при ХСНнФВ). Признаки застоя в малом круге кровообращения (сердечная астма и отек легких) также наблюдались независимо от ФВЛЖ — 4,5% при ХСНсФВ и 6,8% при ХСНнФВ. У пациентов со сниженной ФВЛЖ чаще обнаруживались симптомы застоя в большом круге кровообращения — периферические отеки (55,1% по сравнению с 24,8%, p<0,05), асцит (18,9% по сравнению с 2,6%, p<0,05), гидроперикард (15,5% по сравнению с 5,2%, p<0,05), гидроторакс (51,7% по сравнению с 14,3%, p<0,05). Средние показатели систолического, диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений и ИМТ были сопоставимы в обеих группах и составили в среднем 140,0 [127,0; 160,0] мм рт. ст., 80,0 [70,0; 90,0] мм рт. ст., 93,0 [77,0; 120,0] ударов в минуту, 29,8 [26,6; 33,2] кг/м2 соответственно.
Наиболее частыми причинами развития ХСН или сопутствующими заболеваниями, независимо от ФВЛЖ, явились артериальная гипертензия (АГ) — 98,7%, ФП (63,4%), ИБС (43,1%), ХБП (51,0%), СД (27,5%), при ХСНнФВ была выше распространенность ПИКС (50,0% по сравнению с 12,4%, p<0,001), перманентной формы ФП (34,5% по сравнению с 6,5%, p<0,05) и анемии (27,6% по сравнению с 13,7%, p<0,05), при ХСНсФВ преобладала пароксизмальная форма ФП (29,4% по сравнению с 15,5%, p<0,05) и COVID-19, выявленный за время госпитализации (9,2% по сравнению с 1,7%, p<0,05). У пациентов с низкой ФВЛЖ индекс Чарльсона оказался выше, чем у пациентов с ХСНсФВ (8 [6; 9] по сравнению с 7 [5; 8], p<0,05). Из причин госпитализации при ХСНсФВ лидировали ФП — 50,3%, АГ — 20,2%, острая декомпенсация ХСН — 13,7%.
При анализе лабораторных показателей установлено недостаточно частое определение уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), особенно при ХСНсФВ (12,4% по сравнению с 50,0% при ХСНнФВ, p<0,05). Статистически значимых различий в показателях NT-proBNP у больных двух групп не было, его средний показатель составил 1130 [569,5; 2000] пг/мл. У пациентов с сохраненной ФВЛЖ наблюдались более высокие уровни липопротеинов низкой плотности (3,46 [2,24; 4,68] по сравнению с 2,5 [1,63; 3,46] ммоль/л, p<0,05), при ХСНнФВ — показатели калия (4,7 [4,3; 5,1] по сравнению с 4,5 [4,1; 4,9] ммоль/л, p<0,05), креатинина (117,5 [102,0; 145,0] по сравнению с 101,0 [88,0; 119,0] мкмоль/л, p<0,05), мочевины (9,05 [7,0; 14,05] по сравнению с 8,2 [6,4; 10,5] ммоль/л, p<0,05), аспартатаминотрансферазы (30,0 [21,5; 41,0] по сравнению с 27,0 [18,0; 34,0] Е/л, p<0,05).
При анализе данных эхокардиографии (ЭхоКГ) средние значения ФВЛЖ при ХСНсФВ составили 58,0 [53,0; 63,5]% vs 40,0 [33,5; 45,0]% при ХСНнФВ, p<0,05. Пациенты с ХСНнФВ характеризовались более выраженными признаками структурного ремоделирования камер сердца и наличием легочной гипертензии по сравнению с пациентами с ХСНсФВ: средний конечный диастолический размер ЛЖ у них составил 59,0 [55,5; 64,5] и 50,0 [48,0; 54,0] мм соответственно, p<0,05), конечный систолический размер ЛЖ (47,5 [43,0; 52,0] по сравнению с 34,0 [32,0; 38,0] мм, p<0,05), индекс массы миокарда ЛЖ (152,2 [132,7; 164,5] по сравнению с 125,0 [113,8; 146,3] г/м2, p<0,05), систолическое давление в легочной артерии (43,5 [34,8; 50,5] по сравнению с 28,0 [25,0; 40,0] мм рт. ст., p<0,05), индексированный объем левого предсердия (41,8 [36,7; 50,8] по сравнению с 25,9 [21,9; 32,1] мл/м2, p<0,05). Значение относительной толщины стенки ЛЖ было выше при ХСНсФВ, что свидетельствует о развитии концентрической гипертрофии ЛЖ (0,42 [0,39; 0,5] и 0,38 [0,3; 0,42] мм соответственно, p<0,05). Уровни E/e’ статистически значимо не различались (8,6 при ХСНнФВ и 12,6 при ХСНсФВ, p>0,05).
Верификация диагноза ХСНсФВ является важной клинической задачей. При оценке вероятности наличия ХСНсФВ ≥6 баллов по шкале Н2FPEF набрали только 78 человек из 153 с установленным диагнозом ХСНсФВ (50,9%), а E/e’ определен всего у 6,5% пациентов, что отражает проблему верификации ХСНсФВ в реальной клинической практике, основанную на клинических критериях, без подтверждения наличия функциональных и структурных изменений камер сердца вследствие выполнения «урезанного» протокола ЭхоКГ. Использование алгоритма HFA-PEFF для подтверждения ХСНсФВ оказалось невозможным, так как данная шкала требует не только выполнения тканевой допплерографии, но и спекл-трекинг-ЭхоКГ с определением глобальной продольной деформации ЛЖ, определения биомаркеров повреждения миокарда у всех пациентов с подозрением на ХСНсФВ.
Выделив 15 перечисленных выше переменных, с помощью кластерного анализа мы получили 3 феногруппы ХСНсФВ. Фенотип 1 (30,1%) представлен «хрупкими» мультиморбидными пациентами старческого возраста, которые имеют нормальный или даже низкий индекс массы тела, высокую распространенность ФП, ЦВБ, заболеваний щитовидной железы, ХБП 3Б-стадии, железодефицитной анемии. Фенотип 2 (40,5%) представлен «кардиометаболическими» пациентами пожилого возраста с преобладанием ИБС. Среди них превалируют пациенты с ожирением, СД, гиперурикемией, дислипидемией, ИБС (преимущественно стенокардией напряжения ФК 3), ХБП стадии 3А. Фенотип 3 (29,4%) представлен «кардиометаболическими» пациентами пожилого возраста с преобладанием пароксизмальной формы ФП, ожирения, дислипидемии, у них реже встречается СД, чаще нарушения функции щитовидной железы и начальное снижение скорости клубочковой фильтрации. Из-за высокой частоты проявлений метаболического синдрома у пациентов с ХСНсФВ фенотипы 2 и 3 могут быть объединены в одну группу. Подробная характеристика полученных кластеров представлена в табл. 1.
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика кластеров
| Сравниваемые показатели, % | Кластер | Уровень значимости | ||||
| 1, n=46 | 2, n=62 | 3, n=45 | p1—2 | p2—3 | p1—3 | |
| Пол: | ||||||
| мужской | 21,7 | 37,1 | 26,7 | 0,087 | 0,058 | 0,583 |
| женский | 78,3 | 62,9 | 73,3 | 0,096 | 0,256 | 0,631 |
| Возраст: | ||||||
| средний | 2,2 | 14,5 | 20,0 | <0,001 | 0,3 | <0,001 |
| пожилой | 4,3 | 67,7 | 80,0 | <0,001 | 0,147 | <0,001 |
| старческий | 93,5 | 17,7 | 0,0 | <0,001 | <0,05 | <0,001 |
| Метаболические нарушения: | ||||||
| ожирение | 28,3 | 59,7 | 51,1 | <0,05 | 0,378 | <0,05 |
| СД 2-го типа | 19,6 | 32,3 | 26,7 | 0,189 | 0,533 | 0,461 |
| дислипидемия | 82,6 | 79,0 | 93,3 | 0,642 | 0,054 | 0,117 |
| гиперурикемия | 6,5 | 19,4 | 13,3 | 0,159 | 0,411 | 0,276 |
| ФП: | ||||||
| пароксизмальная | 19,6 | 14,5 | 60,0 | 0,122 | <0,05 | <0,05 |
| персистирующая | 41,3 | 12,9 | 33,3 | <0,05 | 0,071 | 0,312 |
| перманентная | 15,2 | 0,0 | 6,7 | <0,05 | 0,091 | 0,087 |
| зарегистрирована впервые | 17,4 | 4,8 | 15,6 | <0,05 | <0,05 | 0,333 |
| ИБС. Стенокардия напряжения: | ||||||
| ФК 1 | 4,3 | 1,6 | 6,7 | 0,153 | 0,172 | 0,09 |
| ФК 2 | 13,0 | 11,3 | 22,2 | 0,145 | 0,622 | 0,109 |
| ФК 3 | 21,7 | 41,9 | 2,2 | <0,05 | <0,001 | <0,05 |
| ПИКС | 19,6 | 14,5 | 2,2 | 0,486 | <0,05 | <0,05 |
| Нарушения проводимости | 15,2 | 32,3 | 22,2 | 0,17 | 0,537 | 0,412 |
| ХБП: | ||||||
| 3А | 19,6 | 32,3 | 31,1 | 0,022 | 0,45 | 0,175 |
| 3Б-5 | 43,5 | 11,3 | 24,4 | <0,05 | 0,138 | 0,185 |
| гипотиреоз | 6,5 | 6,5 | 0,0 | 0,147 | <0,05 | <0,05 |
| эутиреоз | 47,8 | 1,6 | 62,2 | <0,001 | <0,001 | 0,123 |
| гипертиреоз | 2,2 | 0,0 | 6,7 | 0,097 | <0,05 | 0,122 |
| ХОБЛ/БА/хронический бронхит | 10,9 | 20,9 | 4,4 | 0,236 | 0,056 | 0,219 |
| Анемия | 28,3 | 12,9 | 0,0 | <0,05 | 0,099 | <0,05 |
| ЦВБ. Хроническая ишемия мозга | 80,4 | 48,4 | 6,7 | <0,05 | <0,05 | <0,001 |
| Онкологические заболевания | 15,2 | 11,3 | 11,1 | 0,548 | 0,977 | 0,563 |
Примечание. ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; СД — сахарный диабет; ФП — фибрилляция предсердий; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ФК — функциональный класс; ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БА — бронхиальная астма; ЦВБ — цереброваскулярная болезнь.
При анализе терапии пациентов с ХСН в зависимости от ФВЛЖ установлена высокая частота назначения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы/ингибиторов ангиотензиновых рецепторов, неприлизина независимо от ФВЛЖ (93,5% при ХСНсФВ, 93,0% при ХСНнФВ), частота назначения этих препаратов при выписке уменьшилась до 89,2 и 83,9% соответственно. Пациенты с ХСНнФВ чаще получали остальные препараты основной группы — бета-адреноблокаторы (71,4% по сравнению с 54,1%, p<0,05), антагонисты альдостерона (46,4% по сравнению с 12,8%, p<0,05), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (37,5% по сравнению с 5,4%, p<0,05) и квадритерапию ХСН в целом (24,1% по сравнению с 2,0%, p<0,05), а также диуретики (79,3% по сравнению с 59,5%, p<0,05), дигоксин (37,9% по сравнению с 5,2%, p<0,05), прямые оральные антикоагулянты (72,4% по сравнению с 54,2%, p<0,05). При ХСНсФВ чаще назначались блокаторы медленных кальциевых каналов (48,4% по сравнению с 22,4%, p<0,05), антиаритмические препараты — амиодарон, соталол, препараты 1С класса (25,5% по сравнению с 17,2%; 19,6% по сравнению с 1,7%; 13,7% по сравнению с 0,0% соответственно, p<0,05). Статины получали 92,4% пациентов, независимо от ФВЛЖ, частота назначения эзетимиба была выше при ХСНсФВ (39,9% по сравнению с 19,0%, p<0,05).
Обсуждение
Важность определения фенотипического профиля пациентов с ХСНсФВ обусловлена не только наличием уникальных профилей выживания, но и необходимостью оптимизации терапии, разработки новых лекарственных средств. Например, препарат, уменьшающий ишемию и улучшающий расслабление миоцитов, будет наиболее эффективным для больных с ИБС в анамнезе и сниженной е’-скоростью при тканевой допплерографии [2, 4]. Выделяют большое количество феногрупп ХСНсФВ в зависимости от клинико-демографических характеристик, набора изучаемых переменных, используемого статистического метода, количества пациентов в выборке (табл. 2) [3—19].
Таблица 2. Исследования, посвященные фенотипированию пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса
| Авторы, год, страна исследования | Количество фенотипов | Метод выделения фенотипов, программное обеспечение, количество пациентов |
| Shah S.J. и соавт., 2015 г., США [5] | 3 | Иерархическая кластеризация со штрафами, R, n=397 |
| Kao D.P. и соавт., 2015 г., США, Великобритания, Канада, Франция [6] | 6 | Латентный структурный анализ, Stata, n=4113 |
| Przewlocka-Kosmala M. и соавт., 2019 г., Польша, Австралия [7] | 2 | Иерархическая кластеризация, R, n=177 |
| Cohen J.B. и соавт., 2020 г., США [8] | 3 | Латентный структурный анализ, Stata, n=3445 |
| Segar M.W. и соавт., 2020 г., США [4] | 3 | Алгоритм missForest, R, n=654 |
| Gu J. и соавт., 2020 г., КНР [9] | 3 | Иерархическая кластеризация, R, n=1767 |
| Hedman Å.K. и соавт., 2020 г., Швеция [10] | 6 | Иерархическая кластеризация со штрафами, R, n=539 |
| Casebeer A. и соавт., 2021 г., США [11] | 3 | Иерархическая кластеризация, R, n=1515 |
| Woolley R.J. и соавт., 2021 г., Нидерланды, Германия, Норвегия, Франция, Италия, Греция, Кипр, Великобритания [12] | 4 | Иерархическая кластеризация, R, n=429 |
| Uijl A. и соавт., 2021 г., Нидерланды, Швеция [13] | 5 | Латентный структурный анализ, R, n=6909 |
| Nouraei H. и соавт., 2022 г., Канада [14] | 4 | Иерархическая кластеризация, К-прототип, метод К-средних, RStudio, n=196 |
| Choy М. и соавт., 2022 г., КНР [15] | 3 | Латентный структурный анализ, Stata и R, n=1540 |
| Агеев Ф.Т. и соавт., 2022 г., Россия [16] | 4 | Обзор литературы |
| Сережина Е.К. и соавт., 2023 г., Россия [3] | 4 | Обзор литературы |
| Pierre-Jean М. и соавт., 2023 г., Франция [17] | 4 | Логистический регрессионный анализ, метод опорных векторов, Random Forest, R, n=128 |
| Yamanaka S. и соавт., 2024 г., Япония [18] | 4 | Логистический регрессионный анализ, R, n=2824 |
| Ларина В.Н. и соавт., 2024 г., Россия [19] | 2 | Метод кластеризации Уорда, SPSS, n=140 |
Четко очерчивается фенотип, обусловленный метаболическими нарушениями: пациент с ожирением, СД, ХБП. Другой фенотипический профиль — это больные пожилого и старческого возраста, зачастую имеющие нормальный ИМТ, но при этом много других сопутствующих заболеваний. Основной вклад в формирование ХСНсФВ в данной феногруппе вносят ФП, другие нарушения ритма и проводимости, ХБП, анемия, ЦВБ, а также высокие индексы сосудистой жесткости. Такие больные имеют наихудший профиль выживания [5, 20]. Они чаще повторно госпитализируются, умирают от сердечно-сосудистых и других причин. Каждый третий мультиморбидный пациент старческого возраста с сохраненной ФВЛЖ умер или госпитализирован по поводу ХСН в течение 3,5 месяцев наблюдения [5, 10]. Такая тенденция наблюдается, несмотря на хорошую комплаентность и приверженность к терапии полиморбидных больных [21]. В.Н. Ларина и соавт. продемонстрировали вклад возраста, ИБС, ПИКС на течение ХСНсФВ и отметили, что пациенты феногруппы умеренного риска летального исхода нуждаются в интенсивном наблюдении и контроле медикаментозной терапии для уменьшения риска неблагоприятного прогноза [19]. В исследовании D.P. Kao и соавт. самая высокая частота смертности и случаев повторной госпитализации по поводу ХСН была у лиц с ожирением, СД, дислипидемией, ИБС, ХБП и у мультиморбидных больных старческого возраста. Похожие результаты у пациентов с ожирением, СД, ХБП, дислипидемией получены в исследовании M.W. Segar и M. Pierre-Jean и соавт. [6, 4, 17]. В работе J.B. Cohen и соавт. показан наивысший риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу ХСН больных с ожирением, СД 2-го типа, ХБП, высоким уровнем ренина и биомаркеров воспаления. При этом терапия спиронолактоном снижала риск смерти и случаев повторной госпитализации по поводу ХСН у этих пациентов [8]. J. Gu и соавт. подтвердили неблагоприятный прогноз у больных с метаболическими нарушениями. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы снижали риск смерти от всех причин именно у лиц этой феногруппы [9].
Заключение
В числе пациентов с хронической сердечной недостаточностью в кардиологическом отделении преобладают лица с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, госпитализированные в связи с пароксизмами фибрилляции предсердий, неконтролируемой артериальной гипертензией или декомпенсацией сердечной недостаточности. Для верификации диагноза хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса не в полном объеме используются маркеры структурного ремоделирования сердца, функциональных изменений и уровень NT-proBNP. У госпитализированных пациентов преобладают три фенотипа хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса — это «хрупкие» мультиморбидные больные и больные с двумя вариантами «кардиометаболического» профиля: с преобладанием ишемической болезни сердца или с преобладанием фибрилляции предсердий. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса реже получают препараты основной группы для лечения хронической сердечной недостаточности, в том числе ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера транспортера 2-го типа.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Смирнова Е.А., Пономарева О.В.; сбор и обработка материала — Скиперских П.В., Соколова Т.И.; статистическая обработка данных — Пономарева О.В.; написание текста — Смирнова Е.А., Пономарева О.В.; научное редактирование — Смирнова Е.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Smirnova E.A., Ponomareva O.V.; data collection and processing — Skiperskikh P.V., Sokolova T.I.; statistical analysis — Ponomareva O.V.; text writing — Smirnova E.A., Ponomareva O.V.; scientific editing — Smirnova E.A.