Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 1 млн случаев заболевания раком молочной железы, являющимся лидирующим по уровню смертности среди злокачественных новообразований у женщин. Следует отметить, что благодаря активному внедрению современных высокотехнологичных методов онколечения — таргетной химиотерапии и лучевой терапии (ЛТ), — выживаемость за последние десятилетия этой категории пациентов значимо улучшилась [1]. По мнению S. Castaneda и J. Strasser, своевременное применение ЛТ снижает риск развития рецидива заболевания при инвазивном раке молочной железы до 70%, при неинвазивном — до 60% [2]. Однако при облучении высокими дозами (>30 Гр/м2) органов средостения происходит повреждение структур сердца (перикарда, миокарда, клапанов, проводящей системы, коронарных артерий), грудной аорты и легких [1, 3, 4]. Ухудшает прогноз наличие факторов риска в анамнезе, среди которых можно выделить высокую суточную дозу облучения (>2 Гр), отсутствие радиационной защиты во время ЛТ, сопутствующую химиотерапию, молодой возраст (<50 лет), наличие коморбидной сердечно-сосудистой патологии, сахарный диабет, артериальную гипертензию, дислипидемию, ожирение, хроническую обструктивную болезнь легких [4, 5]. Учитывая все вышеперечисленное, многие исследования утверждают, что лучевое поражение сердца развивается крайне медленно и наблюдается в течение 10—20 лет после первого воздействия радиации [6—8], а первичный скрининг, по данным T. Nkomo, рекомендуется проводить не ранее, чем через 10 лет после облучения, или через 5 лет у пациентов с более высоким риском развития осложнений [3].
Мы приводим клинический случай выполнения успешной радикальной перикардэктомии у пациентки среднего возраста с ранней манифестацией тяжелой клиники прогрессирующей сердечной недостаточности на фоне постлучевого констриктивного перикардита, возникшего спустя всего лишь через 3 года после ЛТ высокими дозами по поводу рака левой молочной железы.
Клиническое наблюдение
Пациентка С., 51 года, поступила в отделение приобретенных пороков сердца РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке, на отеки нижних конечностей. Из анамнеза: в возрасте 48 лет пациентке была выполнена секторальная резекция по поводу рака левой молочной железы с последующей полихимиотерапией (6 курсов) и лучевой терапией (23 сеанса, 62 Гр). Через 1 год отмечено появление и нарастание одышки при незначительных физических нагрузках. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлен умеренный перикардиальный выпот (350—400 мл) без признаков тампонады сердца. На фоне комбинированной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами с колхицином продолжительностью в 5 мес без положительной клинико-инструментальной динамики: сохранялся перикардиальный выпот с прогрессированием клинических признаков недостаточности кровообращения. В связи с жалобами на перебои в работе сердца была госпитализирована в стационар по месту жительства, где впервые на электрокардиограмме зафиксирован пароксизм фибрилляции предсердий; назначена терапия (апиксабан 5 мг 2 раза в день, бисопролол 2,5 мг 1 раз в день, спиронолактон 50 мг 1 раз в день, торасемид 20 мг 1 раз в день) — без выраженного положительного эффекта. По данным выполненной мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной полости — КТ-картина постлучевого фиброза верхней доли левого легкого с уменьшением ее объема, левосторонний плевральный выпот, гидроперикард, утолщение перикарда (рис. 1). По данным магнитно-резонансной томографии сердца с в/в контрастированием выявлена выраженная дилатация правых отделов сердца, субэпикардиальное накопление контрастного вещества в миокарде левого желудочка (ЛЖ) — интрамиокардиальный фиброз. В анализе крови NT-proBNP 11690 пг/мл.
Рис. 1. МСКТ органов грудной клетки. Стрелками указан перикардиальный выпот, утолщение перикарда.
При осмотре при поступлении: состояние средней степени тяжести, циантотичность губ и кончика носа, тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 94 уд. в 1 мин, выслушивается систолический шум во всех точках аускультации с максимальной звучностью на верхушке сердца, ритм галопа, АД симметрично на обеих руках — 90/60 мм рт.ст.; дыхание свободное, ослаблено в нижних отделах легких с обеих сторон, влажных хрипов не определяется, отеки голеней и стоп.
По данным ЭхоКГ при поступлении в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, в полости перикарда эхонегативное пространство общим объемом до 500 мл, определяются крупные наложения фибрина, особенно в атриовентрикулярной борозде вдоль правых камер сердца, листки перикарда выраженно утолщены за счет фиброза; в проекции обеих плевральных полостей визуализируется жидкость (справа общим объемом до 450 мл, слева — до 350 мл), с крупными пристеночными включениями фибрина, листки плевры значительно утолщены за счет фиброза; отмечается выраженный фиброз клапанного аппарата сердца: фиброз створок митрального клапана с формированием регургитации III степени; фиброз створок трикуспидального клапана с нарушением их кооптации и регургитацией IV степени; фиброз створок легочного клапана, пиковое давление в стволе легочной артерии 35 мм рт.ст., фиброз аорты и створок аортального клапана без нарушений гемодинамики, объемы ЛЖ и левого предсердия не расширены, ФВ ЛЖ 50%, диастолическая дисфункция ЛЖ нарушена по рестриктивному типу, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки обусловлено повышением диастолического давления в полости правого желудочка; объем правого предсердия увеличен — 95 мл. При общем осмотре — грубый гипертрофический послеоперационный рубец в области левой молочной железы с переходом на левую подмышечную область (рис. 2, 3).
Рис. 2. Послеоперационный рубец после секторальной резекции молочной железы (боковая поверхность тела).
Рис. 3. Послеоперационный рубец после секторальной резекции молочной железы (передняя поверхность тела).
23.06.2023 пациентке в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в условиях искусственного кровообращения (оперирующий кардиохирург — Е.П. Евсеев) была выполнена операция: субтотальная перикардэктомия, пластика митрального клапана опорным кольцом МедИнж 30, пластика трикуспидального клапана по Де-Вега. По данным гистохимического исследования интраоперационного материала, в перикарде обнаружены обширные поля грубоволокнистого фиброза с участками ангиоматоза, сопровождаемого местами лимфогистиоцитарной инфильтрацией (рис. 4); на фоне венозного полнокровия в ткани жировой клетчатки отмечены участки кровоизлияний (рис. 5). Результаты трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) подтверждают данные, полученные методами световой микроскопии, демонстрируя отек эндотелия и повышенную проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (рис. 6).
Рис.4. Перикард. Участок грубоволокнистого склероза с ангиоматозом, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, с агрегацией эритроцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×200.
Рис. 5. Перикард. Кровоизлияние в ткани жировой клетчатки на фоне венозного полнокровия. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×200.
Рис. 6. Ультраструктура перикарда. Сосуды микроциркуляторного русла с отеком эндотелия. ТЭМ×6700.
Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана на 7-е сутки после операции с рекомендациями по реабилитации. Через 14 дней после выписки стала отмечать возобновление одышки при незначительной физической нагрузке, слабость, быструю утомляемость, в связи с чем была госпитализирована в стационар по месту жительства. 18.07.2023 выполнены контрольная МСКТ органов грудной клетки и ЭхоКГ — выявлена жидкость в обеих плевральных полостях: в левой — до 850 мл, в правой — до 300 мл, малый перикардиальный выпот (рис. 7). Выполнена плевральная пункция — эвакуировано 700 мл желтоватой жидкости; по данным цитологии — проба Ривальта положительная, кислотоустойчивые микобактерии и опухолевые клетки не найдены.
Рис. 7. МСКТ органов грудной клетки. Стрелкой указан массивный выпот в левой плевральной полости.
На фоне оптимизации консервативной терапии (дапаглифлозин 10 мг/сут, спиронолактон 50 мг/сут, колхицин 1 г/сут, апиксабан 5 мг/сут, ивабрадин 15 мг/сут) отмечена положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, увеличения переносимости физической нагрузки по данным теста 6-минутной ходьбы, по контрольному ЭхоКГ — уменьшение перикардиального выпота (по задней стенке левого желудочка максимально до 3 мм) и плеврального выпота (слева — 250 мл, справа — 220 мл). В настоящее время по данным ЭхоКГ выпота в полости перикарда и плевры нет.
Обсуждение
ЛТ на протяжении многих десятилетий и в настоящее время является одним из ведущих методов лечения злокачественных новообразований органов средостения, пищевода, рака молочной железы, болезни Ходжкина. Однако, несмотря на свою эффективность в отношении угнетения пролиферации клеток патологического очага и вызова ускоренного апоптоза злокачественных клеток, ионизирующее излучение поражает близлежащие «здоровые» ткани и органы. Проблема воздействия радиоизлучения при ЛТ была и остается актуальной по настоящее время, что особенно подчеркивает внесение постлучевой кардиомиопатии (КМП) в классификацию КМП Европейское общество кардиологов 2023 [9]. Однако до сих пор единые рекомендации по ведению пациентов с постлучевым поражением сердца отсутствуют.
Наиболее ранним осложнением после курса ЛТ является экссудативный перикардит, который диагностируется в 70% случаев; и только в 20% случаев в течение 2 лет развивается констриктивный перикардит. При этом риск прогрессирования данных нозологий увеличивается в 5 раз при увеличении дозы облучения на каждые 10 Гр [10]. В представленном нами случае постлучевой перикардит манифестировал через 3 года после высоких доз облучения с клинической картины прогрессирования СН. На наш взгляд, не менее актуальным представляется вопрос о механизмах накопления и образования перикардиальных выпотов с последующим ускоренным развитием фиброза/кальциноза у данной категории пациентов. В литературе имеются описания того, что высокие дозы облучения средостения стимулируют развитие воспаления в перикарде и со временем по мере того, как иммунная система реагирует на локализованное воспаление, жировая ткань перикарда замещается коллагеном и фибрином, что приводит к фиброзу и кальцификации с последующим нарушением венозного оттока внеклеточной жидкости [11, 12]. В пользу данного предположения свидетельствуют полученные нами результаты гистохимического исследования и ТЭМ интраоперационно иссеченного постлучевого перикарда — в перикарде обнаружены обширные поля фиброза, участки ангиоматоза с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, повышенная проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла. С учетом тщательно проведенного анализа полученного патоморфологического биоматериала мы соглашаемся с мнением авторов вышеописанных патофизиологических путей развития отсроченных кардиотоксичных проявлений ЛТ, приводящих в конечном итоге к необратимому фиброзу/кальцинозу всех структур сердца с формированием постлучевой КМП.
На сегодняшний день одним из приоритетных реконструктивных методов лечения постлучевого поражения сердца и его структур с прогрессирующей клинической картиной ХСН на фоне оптимизированной кардиальной терапии является кардиохирургическое вмешательство. По данным S. Pahwa и соавт., у пациентов с постлучевым констриктивным перикардитом и клиническими признаками прогрессирующей ХСН, перенесших субтотальную или радикальную перикардэктомию, в послеоперационном периоде чаще отмечались осложнения в виде нарушений ритма сердца и массивных плевральных выпотов; при этом общая выживаемость в течение 1 года, 5 и 10 лет после кардиохирургического лечения составила соответственно 73,6, 53,4 и 32,1% [13]. Мы полагаем, что такие показатели обусловлены десятилетиями формировавшейся и прогрессирующей диастолической дисфункцией постлучевого миокарда с исходом в рестриктивные нарушения на фоне обширного интрамиокардиального фиброза.
Наряду с констриктивным перикардитом, неблагоприятным отсроченным осложнением ЛТ также является кальциноз клапанного аппарата сердца с нарушением внутрисердечной гемодинамики, распространенность которого достигает 26% через 10 лет после проведенного облучения и 60% через 20 лет [14]. По данным R. Muratov и соавт., период от первичного облучения грудной клетки до выполнения кардиохирургического этапа гемодинамически значимой клапанной патологии сердца составляет от 4 до 40 лет [15], что, на наш взгляд, указывает на непредсказуемость сроков манифестации сердечно-сосудистых осложнений после радиотерапии и не позволяет нам достоверно говорить о единой фиксированной временной точке для начала наблюдения за данной категорией кардиоонкопациентов.
В описанном нами клиническом случае мы акцентируем внимание коллег на максимально заблаговременном начале кардиомониторирования за онкологическими пациентами среднего возраста, перенесшими ЛТ высокими дозами, особенно с ранними рисками развития постлучевых осложнений. Кроме того, длительное отсутствие наблюдения по индивидуальному плану приводит не только к необратимому прогрессированию ХСН по рестриктивному типу, тотальному кальцинозу коронарных артерий и клапанного аппарата сердца, но и к развитию «фарфоровой аорты», что крайне повышает риск оперативного вмешательства. Хочется отметить, что на сегодняшний день нет однозначного решения не только в сроках, но и в выборе метода лечения постлучевого поражения сердца. В проведенном ретроспективном исследовании О. Dolmaci и соавт. показали, что использование современных клинических калькуляторов расчета хирургического риска Euroscore I, Euroscore II не позволяет достоверно оценить истинный риск смертности у пациентов с постлучевым поражением органов средостения. Так, при оценке риска смертности, рассчитанного на основании Euroscore I и Euroscore II, средние показатели смертности составили соответственно 6,1 и 3,4%, при этом 10,2% пришлось на фактическую смертность [16].
Для нашей пациентки именно высокая лучевая нагрузка (62 Гр) в совокупности с последующей полихимиотерапией (6 курсов) явилась «пусковым механизмом» столь ранней манифестации выпотного перикардита с дальнейшим прогрессирующим развитием констриктивного перикардита, кальциноза клапанов сердца, интрамиокардиального фиброза (последний был подтвержден данными патоморфологического анализа иссеченного интраоперационно миокарда).
В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к минимизации дозы радиоизлучения на область средостения при терапии злокачественных новообразований. В частности, по данным опубликованного мультицентрового исследования, целью которого являлось изучение уменьшения кардиотоксического лучевого воздействия, использование многослойной коллиматорной защиты (с задержкой дыхания во время глубокого вдоха в положении лежа с применением 3D-визуализации при выполнении МСКТ органов средостения) позволяет увеличить расстояние между сердцем и облучаемой областью грудной стенки, а также исключить близлежащие органы из поля облучения [5]. Несмотря на то что протоколы по проведению ЛТ совершенствуются, считаем необходимым продолжать поиск и разработку персонального плана динамического наблюдения мультидисциплинарной командой специалистов для пациентов, перенесших ЛТ, поскольку это позволит увеличить их долгосрочную выживаемость на всех этапах онкокардиологического лечения. По нашему мнению, следует стремиться к обязательной патоморфологической диагностике причин постлучевой КМП, так как эти результаты являются абсолютно доказательными и позволяют просчитать факторы риска у конкретного пациента.
Заключение
Представленный клинический случай иллюстрирует широкий спектр возможностей анализа структур постлучевого поражения сердца в условиях современной кардиохирургической клиники, в том числе с учетом меняющейся парадигмы в отношении возникновения постлучевого констриктивного перикардита с фиксированной временной точкой от 10 до 20 лет в сторону сокращения этого временного промежутка до 3 лет. При оценке радиационно-индуцированных заболеваний сердца и риска прогрессирования «необратимых» осложнений требуется, прежде всего, мультидисциплинарный подход как для своевременного назначения оптимизированной лекарственной терапии, так и для определения благоприятных сроков проведения кардиохирургического вмешательства.
Работа выполнена в рамках НИР FURG-2024-0016
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.