Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Лакомкин В.Л.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России

Абрамов А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России

Капелько В.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России

Кардиотропное действие природного донора оксида азота при доксорубициновой кардиомиопатии

Авторы:

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Капелько В.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиологический вестник. 2024;19(2): 27‑31

Просмотров: 289

Загрузок: 8


Как цитировать:

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Капелько В.И. Кардиотропное действие природного донора оксида азота при доксорубициновой кардиомиопатии. Кардиологический вестник. 2024;19(2):27‑31.
Lakomkin VL, Abramov AA, Kapelko VI. Cardiotropic effect of natural nitric oxide donor in doxorubicin cardiomyopathy. Russian Cardiology Bulletin. 2024;19(2):27‑31. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin20241902127

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ра­ди­очас­тот­ная ка­те­тер­ная аб­ла­ция ус­той­чи­вых форм же­лу­доч­ко­вой та­хи­кар­дии у па­ци­ен­тов с ише­ми­чес­кой бо­лез­нью сер­дца и хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью с сис­то­ли­чес­кой дис­фун­кци­ей ле­во­го же­лу­доч­ка. (Ре­зуль­та­ты го­до­во­го наб­лю­де­ния). Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2023;(4):76-84
Связь из­ме­не­ний мик­ро­ре­оло­гии кро­ви, сис­те­мы ге­мос­та­за и фун­кци­ональ­но­го ста­ту­са па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью: обос­но­ва­ние и про­то­кол ис­сле­до­ва­ния. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2024;(1):79-83
Об­рат­ное ре­мо­де­ли­ро­ва­ние ле­во­го же­лу­доч­ка у па­ци­ен­та с ише­ми­чес­кой кар­ди­омиопа­ти­ей пос­ле чрес­кож­ной тран­ска­те­тер­ной им­план­та­ции клип­сы на створ­ки мит­раль­но­го кла­па­на. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2024;(2):72-80
Кар­ди­ореаби­ли­та­ция: ис­сле­до­ва­ния эф­фек­тив­нос­ти, ре­зуль­та­ты, пер­спек­ти­вы. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2023;(5):45-55
Проб­ле­ма и фак­то­ры при­вер­жен­нос­ти ле­че­нию боль­ных хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью по дан­ным ам­бу­ла­тор­но­го ре­гис­тра. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(11):39-44
Мит­раль­ная ре­гур­ги­та­ция у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(1):41-47
Ин­тер­фе­ри­ру­ющее вли­яние уров­ней ре­зис­ти­на и С-ре­ак­тив­но­го бел­ка у боль­ных ос­трым ко­ро­нар­ным син­дро­мом на раз­ви­тие фак­то­ров рис­ка пос­ле­ду­ющих син­дро­мов. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(2):133-138
Вли­яние ин­ги­би­то­ров SGLT2 на эрит­ро­по­эз и об­мен же­ле­за у боль­ных са­хар­ным ди­абе­том и хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):103-110
Оцен­ка кли­ни­ко-эко­но­ми­чес­кой эф­фек­тив­нос­ти ус­та­нов­ки сис­те­мы им­план­ти­ру­емо­го ме­ди­цин­ско­го из­де­лия HeartMate3 у па­ци­ен­тов с тя­же­лой хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью с низ­кой фрак­ци­ей выб­ро­са ле­во­го же­лу­доч­ка. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2024;(2):78-89

Введение

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одна из ведущих причин смерти в России. Несмотря на обширный арсенал лекарственных средств, активно ведется поиск новых способов терапии, среди которых можно отметить подход, использующий естественные соединения. Одним из них является оксид азота (нитроксид), постоянно образующийся в кардиомиоцитах в ходе каждого сердечного цикла [1] двумя нитроксид-синтазами — NOS-3, локализованной на сарколемме, и NOS-1, находящейся в саркоплазме вблизи митохондрий и саркоплазматического ретикулума. Именно NOS-1 посредством S-нитрозилирования цистеиновых концов белков саркоплазматического ретикулума регулирует транспорт Ca++ в кардиомиоцитах [2, 3]. Использование внешнего донора нитроксида может компенсировать сниженную при ХСН активность эндотелиальной и внутриклеточной NO-синтаз [4, 5].

Среди доноров нитроксида наиболее перспективным представляется естественное соединение динитрозильных комплексов железа (ДНКЖ), образующееся в клетках. Синтезированный на экспериментальном производстве медико-биологических препаратов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России препарат динитрозильный комплекс железа с лигандом глутатионом (ДНКЖ-Глт ), представляющий соединение ДНКЖ с глутатионом, проявил себя как надежное гипотензивное средство, способное стабильно удерживать артериальное давление (АД) не только у экспериментальных животных, но и у добровольцев, у больных гипертонической болезнью, снижая их АД в течение 8—10 ч [6, 7]. Препарат ДНКЖ-Глт показал эффективность и безопасность на 2-й фазе клинических испытаний. Кроме того, он оказался эффективным также при лечении легочной гипертонии на монокроталиновой модели у крыс [8]. Внутривенное введение ДНКЖ-Глт приводило к сильному повышению содержания нитроксида в органах и тканях крыс, а в сердце был 14-кратный прирост NO [9]. Еще раньше была показана способность ДНКЖ-Глт нормализовать кальциевые сигналы в изолированных кардиомиоцитах [10] и повышать показатели сократимости и расслабленности миокарда [11] при ХСН, вызванной изопротеренолом. В данной работе было изучено действие ДНКЖ-Глт при ХСН, возникшего после длительного введения доксорубицина — эффективного антиопухолевого антибиотика, оказывающего кардиотоксическое действие.

Методика исследования

Опыты выполняли на 44 самцах крыс стока Вистар массой 402—455 г, 3—4-месячного возраста, наркотизированных кетамином (100 мг/кг). Все действия с лабораторными животными производили в соответствии с Международными рекомендациями по проведению биомедицинских исследований с лабораторными животными, с требованиями Этического комитета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России (протокол №ЛЭПС/18.07.23 от 18 июля 2023 г.) и принципами национального стандарта ГОСТП 53434-2009. Также при работе с животными руководствовались директивой 2010/63/eu Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Доксорубицин (TEVA) вводили п/к в дозе 2 мг/кг еженедельно в течение 4 и 8 нед. В каждой группе было по 12 крыс, отдельно выполнены серии на контрольных животных, в каждой по 10 крыс. Потери: 1 крыса в контроле — от фибрилляции желудочков при катетеризации, 4 крысы — в группе 8 нед доксорубицина от систолической сердечной недостаточности и аритмий.

В остром опыте измеряли АД в бедренной артерии и давление в левом желудочке (ЛЖ) с помощью электроманометров Gould Statham P23 Db (США) и тензометрического усилителя Hugo Sachs Elektronik (Германия). Сигналы с датчиков подавали на 4-канальный усилитель Biograph-4, оцифровывали с частотой 1 кГц с помощью аналого-цифрового преобразователя NI-USB-6210 («National Instruments», США) и записывали на жесткий диск компьютера. Обрабатывали сигналы с помощью программы, созданной Е.В. Лукошковой [11]. Индекс сократимости вычисляли по формуле:

+dP/dtmax/P,

где P — давление в момент достижения максимума +dP/dt, а в качестве показателя расслабления ЛЖ использовали экспоненциальную константу скорости расслабления [11]. Оксаком вводили болюсно внутривенно в дозе 10 мг/кг.

При статистической обработке результатов измерений применяли алгоритмы, предоставляемые программой Microsoft Excel (2013). Результаты представлены в виде M±m. При статистической обработке использовали двусторонний критерий Стьюдента с уровнем значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

К каждой серии доксорубицина были соответствующие по времени контрольные группы. Их результаты были весьма близки, поэтому они подверглись объединению. Исходное состояние после 4 и 8 нед применения доксорубицина перед введением Оксакома было разным — 8-недельное применение вызвало тяжелую ХСН с глубоким снижением показателей сократимости и расслабленности миокарда, в то время как 4-недельное применение сопровождалось лишь умеренным снижением этих показателей (см. таблицу).

Сократительная функция сердец после 4 и 8 нед применения доксорубицина

Показатель

Контроль (n=19)

ДОК 4 нед (n=12)

ДОК 8 нед (n=8)

Частота сердечных сокращений, уд/мин

407±4

398±11

362±11**

Среднее давление в аорте, мм рт.ст.

134±3

124±6

103±4**

Давление в ЛЖ (максимальное), мм рт.ст.

149±4

136±6

114±7**

Максимальная скорость развития давления в ЛЖ +dP/dt, мм рт.ст./с

14 760±567

11 810±736**

8420±689**

Индекс сократимости, с–1

190±6

163±7*

131±6***

Время до пика +dP/dt, мс

11,7±0,3

12,0±0,6

18,6±0,3***

Скорость снижения давления в ЛЖ (максимальная) –dP/dt, мм рт.ст./с

8840±314

7410±450

4960±587***

Константа скорости расслабления, с–1

93±3

82±4

52±6***

Конечное диастолическое давление в ЛЖ, мм рт.ст.

2,1±0,6

7,3±1,1**

4,8±0,7*

Примечание. ДОК — доксорубицин; ЛЖ — левый желудочек.

* — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 по сравнению с контролем.

Эффект от введения Оксакома также оказался разным. Крысы после 4-недельного введения доксорубицина реагировали приблизительно так же, как контрольные животные, — умеренным снижением АД (рис. 1), в такой же степени снижалось и максимальное давление в ЛЖ, снижалось и конечно-диастолическое давление в ЛЖ на 1,7—2,7 мм рт.ст. Частота сокращений и индекс сократимости в этих сериях повышались незначительно — на 7—10%. Эти изменения обусловлены уменьшением притока к ЛЖ вследствие снижения АД и направлены на поддержание должного минутного объема. Введение ингибитора NO-синтаз здоровым молодым добровольцам значительно увеличивало конечно-систолический объем ЛЖ и уменьшало ударный объем, т.е. насосная функция сердца ухудшалась. На таком фоне донор NO S-нитрозоглутатион эти параметры восстанавливал и даже немного повышал ударный объем [12]. Нужно отметить, что доза S-нитрозоглутатиона была так мала, что не вызывала снижения АД и, следовательно, наблюдаемые эффекты были целиком обусловлены действием NO на миокард.

Рис. 1. Действие ДНКЖ-Глт на среднее АД в контрольной серии (точки), 4-недельной (квадраты) и 8-недельной (треугольники) сериях с введением доксорубицина.

В наших опытах реакция сердец после 8-недельного введения доксорубицина была гораздо более выраженной — АД снижалось на 30% вследствие снижения сосудистого тонуса (см. рис. 1), конечно-диастолическое давление в ЛЖ также заметно падало — с 4,8±0,7 до 1,0±0,3 мм рт.ст. (p<0,001). Частота сокращений и индекс сократимости в этих сериях изменялись незначительно — на 7—10%, но константа скорости расслабления возрастала весьма значительно — на 69% (рис. 2), достигая контрольного уровня. Минимум конечно-диастолического давления в ЛЖ и максимум константы скорости расслабления в 8-недельной серии доксорубицина совпадали, что выглядит естественным — ускорение расслабления миокарда снижает диастолическое давление в ЛЖ, облегчая его наполнение. Примечательно, что аналогичный результат наблюдали ранее на другой модели ХСН, вызванной изопротеренолом [11], также при наличии систолической дисфункции.

Рис. 2. Действие ДНКЖ-Глт на константу скорости расслабления (КСР) ЛЖ в контрольной серии (точки), 4-недельной (квадраты) и 8-недельной (треугольники) сериях с введением доксорубицина.

Известно, что в нормальных условиях активность внутриклеточной NOS1 способствует расслаблению благодаря повышению транспорта Ca++ в саркоплазматический ретикулум, которое происходит через S-нитрозилирование кальциевой АТФазы SERCA2a [13, 14]. На фоне снижения такой стимуляции в сердце, пораженном доксорубицином, экзогенный NO способен восстановить нужный уровень S-нитрозилирования, что сопровождается ускорением расслабления миокарда и отчетливым снижением конечного диастолического давления в ЛЖ с последующим облегчением его наполнения [15, 16]. Таким образом, ДНКЖ-Глт, не влияя на сократимость миокарда, может существенно улучшить его расслабленность и растяжимость.

Заключение

Применение Оксакома при тяжелой ХСН привело к ускорению расслабления ЛЖ и значительному снижению конечно-диастолического давления в нем. Эти изменения способствуют облегчению наполнения ЛЖ и улучшению насосной функции. Оксаком может рассматриваться как потенциальный кардиотропный препарат при доксорубициновой кардиомиопатии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена в рамках Рег. №НИОКТР 121031300048-3.

The study was carried out within the framework of Research No.121031300048-3.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.