Церебральная микроангиопатия (ЦМА) (болезнь мелких сосудов) является ведущей причиной когнитивных нарушений (КН) и инсультов у лиц старшего возраста [1—3]. На протяжении более полувека ЦМА рассматривалась исключительно как осложнение артериальной гипертензии (АГ) [3—6], и в нашей стране обозначалась как гипертоническая дисциркуляторная энцефалопатия.

Длительное течение АГ сопряжено с развитием прогрессирующих стенозирующего артериолосклероза и гипоксически-ишемических изменений в мозге, составляя патоморфологическую основу ЦМА [1, 7, 8]. Доступность антигипертензивных препаратов (АГП) и информированность пациентов о возможности предотвращения осложнений АГ привели к повышению приверженности терапии и изменению течения АГ. Установлены снижение частоты инсультов [9] и нарастающее значение вариабельности артериального давления (АД) в развитии церебральных осложнений [10], однако частота возрастзависимых КН не имеет тенденции к снижению [11].

Поскольку действие АГП главным образом направлено на предотвращение ремоделирования артерий и усиление кровотока, их неэффективность в профилактике КН может объясняться недостаточным влиянием на дисфункцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [12]. Высокая проницаемость ГЭБ является ключевым механизмом развития ЦМА [13, 14], болезни Альцгеймера (БА) и смешанных сосудисто-дегенеративных КН [15]. Длительное время высокая проницаемость ГЭБ считалась следствием нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения при систолическом АД (САД), превышающем 160 мм рт.ст. [16—18]. Позднее в эксперименте было установлено повреждение ГЭБ и при мягкой АГ [13].

Прижизненное изучение роли данного механизма в развитии ЦМА стало возможным с доступностью МРТ T1-динамического контрастирования (T1-VIBE). Метод позволяет количественно оценить проницаемость ГЭБ на основе показателей скорости переноса контрастного агента, его задержки в сосудах и мозге [19, 20]. Повышенная проницаемость ГЭБ при ЦМА позволяет охарактеризовать области как визуально неизмененного белого вещества (НИБВ) [21, 22], так и гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ), и прогнозирует отсроченное снижение когнитивных функций [23]. В то же время связь контролируемой АГ и проницаемости ГЭБ неизвестна. Их изучение может стать обоснованием агрессивного лечения АГ и поиска факторов, способствующих повреждению ГЭБ при ЦМА.

Цель исследования — оценить связь суточного профиля АД с проницаемостью ГЭБ у пациентов с ЦМА с контролируемой АГ и без нее.

Материал и методы

В исследование вошли 53 пациента с ЦМА с контролируемой АГ и без АГ (37 женщин и 16 мужчин, средний возраст 60,1±6,8 года) и 17 здоровых без АГ и МРТ-признаков поражения головного мозга (12 женщин и 5 мужчин, средний возраст 56,7±6,7 года).

Критерии постановки диагноза ЦМА и протокол МРТ-исследования оценки МРТ-признаков ЦМА по критериям STRIVE детально описаны в предыдущей работе [20].

Критерии невключения: тяжелая деменция; изолированные амнестические КН вследствие вероятной БА по критериям NIA-AA [24]; малые подкорковые инфаркты/лакуны давностью менее 3 мес; ЦМА вследствие другой самостоятельной причины (генетическая, воспалительная, тромбофилическая, тяжелая мигрень в анамнезе); атеросклеротический стеноз экстра- или интракраниальных артерий >50%; тяжелая соматическая патология — кардиальная (фракция выброса <50%), эндокринная (сахарный диабет (СД) 1-го или 2-го типа с тяжелыми сосудистыми осложнениями), декомпенсация заболеваний щитовидной железы, болезни почек (хроническая почечная недостаточность — скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин); противопоказания к проведению МРТ.

Оценка тяжести КН проводилась путем тестирования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) и независимости в повседневной жизни: при сумме баллов ≥26 и соответствующих жалобах — субъективные КН, <26 и независимости — умеренные КН, <26 и зависимости — деменция.

Диагностика АГ и ее степени проводилась по результатам амбулаторных измерений и анамнестическим сведениям [25, 26]. Всем больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД). Условия проведения и оцениваемые показатели были аналогичны используемым ранее [27]. Данные СМАД использовались для подтверждения/корректировки полученных анамнестических сведений об отсутствии/наличии АГ [25, 26], а также для оценки суточного профиля АД при сопоставлении с данными МРТ.

По результатам рутинной МРТ верифицировали признаки ЦМА. Выраженность ГИБВ — основного МРТ-признака ЦМА — оценивалась качественно на изображении в режиме T2-FLAIR по шкале Fazekas [28] и количественно при помощи набора статистических инструментов (https://www.applied-Statistics.de/lst.htm) с ручной корректировкой в специальной программе (https://itksnap.org). Данные о ГИБВ формировались в бинарную маску, на основе которой создавались маски НИБВ. Маски ГИБВ и НИБВ сохранялись для расчета проницаемости ГЭБ.

Проницаемость ГЭБ оценивалась в режиме МРТ T1-VIBE с общими параметрами сканирования: TR 8,6 мс, TE 4 мс, поле обзора 250 мм, матрица 256×230 откликов, толщина срезов 3,6 мм. Первый этап включал получение двух массивов данных с вышеуказанными параметрами и углами поворота 2 и 15 град. На втором этапе с помощью инжектора внутривенно болюсно вводился гадодиамид (Omniscan; «GE Healthcare», США) из расчета 0,2 мл/кг (0,1 ммоль/кг массы тела) со скоростью 3 мл/с с получением 100 последовательных изображений всего мозга в режиме T1-VIBE с углом поворота 15 град в течение 15 мин 33 с. Предобработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения NordicNeuroLab («NordicICE», Норвегия) и включала автоматическую коррекцию двигательных артефактов, корегистрацию пре- и постконтрастных данных динамических серий, вычисление концентрации контрастного вещества в тканях мозга. В качестве области максимальной концентрации контраста (individual vascular input function) использовалась область верхнего сагиттального синуса [29]. Для каждого пациента индивидуально задавались показатели гематокрита, дозы и релаксивности контрастного агента. Оценка проницаемости ГЭБ проводилась с использованием фармакокинетической модели Patlak для низкой скорости проницаемости, характеризующей ЦМА. Были сформированы карты Ktrans (volume transfer coefficient — коэффициент переноса контрастного вещества через сосудистую стенку), Vp (fractional blood plasma volume — частичный объем плазмы) и AUC (area under curve — площадь под кривой динамического контрастирования), соответствующая задержке контрастного вещества в веществе головного мозга (см. рисунок на цв. вклейке).

Пример МРТ-изображений пациента с ЦМА.

а — T2-FLAIR изображение; б — индивидуальная карта Ktrans с наложенными масками на серое вещество (СВ) (1), НИБВ (2), ГИБВ (3).

Карты показателей проницаемости обрабатывались в SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm): корегистрацию с T1-изображениями; сегментацию T1-изображений на серое вещество (СВ) и белое вещество головного мозга при учете масок НИБВ и ГИБВ и выделением бинарных скорректированных изображений СВ с помощью скрипта на базе MatLab (https://matlab.ru). Расчет показателей проницаемости ГЭБ в СВ, НИБВ и ГИБВ осуществлялся путем наложения соответствующих масок на индивидуальные карты проницаемости в программе (https://itksnap.org).

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии». Все пациенты и добровольцы подписали информированное согласие на участие и обработку их персональных данных.

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, вер. 23.0, «IBM Corp.», Армонк, США) и R 3.4.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Данные представлены как n (%) для категориальных переменных или как среднее±стандартное отклонение (M±SD) для параметрических показателей. Различия между группами определяли с использованием χ², t-критерия независимых выборок, одномерного дисперсионного анализа или критерия Краскела—Уоллиса. Двусторонние статистические критерии применяли во всех случаях. Нулевая гипотеза отвергалась, если p<0,05. Связанность показателей оценивалась с помощью корреляционного анализа Пирсона.

Результаты

Обследуемые пациенты с ЦМА (n=53, возраст 60,1±6,8 года, 69,8% женщин) и контрольная группа (n=17, возраст 56,7±6,7 года, 70,5% женщин) были сопоставимы по возрасту, полу, наличию сосудистых факторов риска, кроме АГ, которая являлась критерием невключения в группу контроля. У пациентов с ЦМА АГ разной степени тяжести была диагностирована у 45 (84,8%). Антигипертензивная терапия проводилась 11 (24,4%) пациентам, остальным — 2—4 АГП. Клинические и МРТ-данные пациентов с ЦМА представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические проявления и МРТ-данные пациентов с ЦМА

Параметры СМАД у пациентов с ЦМА отличались от лиц из контрольной группы по повышению в ночные часы среднего диастолического АД (ДАД), индекса времени превышения САД и ДАД. Значительное количество показателей СМАД было связано с выраженностью ГИБВ по шкале Fazekas и объему ГИБВ (табл. 2).

Таблица 2. Связь показателей СМАД с выраженностью ГИБВ

Примечание. Здесь и в табл. 3: достоверность отличий: * — p<0,05, ** — p<0,01.

По результатам МРТ в режиме T1-VIBE все оцениваемые показатели проницаемости ГЭБ при ЦМА значимо превышали контрольные. Повышение проницаемости ГЭБ снижалось с увеличением выраженности ГИБВ по шкале Fazekas, имея различия для Vp и AUC в ГИБВ (p=0,003 и p=0,001 соответственно). Параметры СМАД были связаны с повышенной проницаемостью ГЭБ в СВ и НИБВ, но не ГИБВ (табл. 3). Наибольшее количество связей выявлено для AUC в НИБВ.

Таблица 3. Связь показателей СМАД и МРТ T1-VIBE

Обсуждение

Исследование было направлено на уточнение взаимоотношений контролируемой АГ и проницаемости ГЭБ по данным МРТ T1-VIBE у пациентов с ЦМА. Сравнение показателей СМАД между основной и контрольной группами показало хорошую медикаментозную компенсацию АД пациентов с АГ. В то же время показатели СМАД имели прямые корреляции с выраженностью ГИБВ — основным МРТ-признаком ЦМА. Это позволяет предполагать, что одновременно с АГ имеются и другие механизмы/факторы, влияющие на развитие ЦМА. Поскольку эндотелиальная дисфункция является облигатным условием инициирования и прогрессирования ЦМА, сопряженная с ней высокая проницаемость ГЭБ [14, 30] может иметь высокую значимость в случаях контролируемой АГ или в отсутствие АГ.

Полученные при МРТ T1-VIBE данные указывают на повышение всех показателей проницаемости ГЭБ в СВ и НИБВ при ЦМА, что согласовывается с результатами ранее проведенных исследований [23, 27, 31, 32]. Особенностями ЦМА и контролируемой АГ было то, что проницаемость ГЭБ в СВ и НИБВ не различалась у пациентов с различной выраженностью ГИБВ и снижалась в зонах ГИБВ при нарастании ее выраженности. Наиболее вероятным объяснением этого может служить зависимость проницаемости ГЭБ от состояния эндотелия — повышенная проницаемость в НИБВ и СВ при его сохранности и снижение в ГИБВ при его утрате. С этим предположением согласуется то, что отклонения показателей СМАД не сопровождались увеличением проницаемости в области ГИБВ, но были связаны с повышением проницаемости ГЭБ в СВ и НИБВ.

Нами проанализированы возможные причины повышенной проницаемости ГЭБ при ЦМА с контролируемой АГ и без нее. Установленные связи увеличенной проницаемости ГЭБ с повышенными, но не выходящими за пределы нормы диапазона показателями ауторегуляции, и показателями СМАД позволяют предполагать, что постоянная антигипертензивная терапия может изменять порог ауторегуляции и условия его нарушения. Это косвенно подтверждается тем, что у пожилых с АГ большее снижение АД сопряжено с увеличением мозгового кровотока, что соответствует сдвигу кривой ауторегуляции [33]. В данном контексте полученные данные обосновывают целесообразность более агрессивной коррекции АГ под контролем СМАД у пациентов с ЦМА. Данный вывод согласуется с результатами многоцентрового исследования, которое показало уменьшение риска развития кардиоваскулярных осложнений при более интенсивном снижении АД [34], и пересмотром рекомендаций о снижении целевого САД до <120 мм рт.ст. [35]. Правомерность данного заключения подтверждают и выводы рандомизированного исследования, в соответствии с результатами которого у пациентов с тяжелой ЦМА при интенсивном снижении АД по сравнению со стандартным не происходило уменьшения церебральной перфузии [36]. Другим объяснением связи увеличенной проницаемости ГЭБ в НИБВ и СВ с отклонениями в показателях СМАД при связи обоих процессов с поражением мозга может быть их общая причина — эндотелиальная дисфункция. Она является облигатным условием инициирования и прогрессирования ЦМА, приводя одновременно к нарушению ауторегуляции с АГ и повышенной проницаемостью ГЭБ.

Наконец, отсутствие значимых различий между пациентами и контролем в показателях СМАД, которые при этом связаны с проницаемостью ГЭБ и поражением мозга, заставляет думать о наличии факторов, усугубляющих эндотелиальную дисфункцию и прямо или опосредованно влияющих на АГ и проницаемость ГЭБ. Среди них приоритетное значение в развитии ЦМА могут иметь снижение биодоступности оксида азота, высокая соль-чувствительность, в отношении которой установлена независимая связь с развитием ЦМА [37, 38], хроническое воспаление [39] и др.

Заключение

Полученные нами данные об универсальном характере повышения проницаемости ГЭБ в НИБВ и СВ у пациентов с ЦМА с контролируемой АГ разной степени тяжести и без АГ указывают на повышенную проницаемость ГЭБ как важный патологический процесс в мелких артериях, приводящий к поражению мозга. Связь проницаемости ГЭБ в НИБВ и СВ с повышением некоторых показателей СМАД наиболее вероятно является отражением универсальной роли эндотелиальной дисфункции в нарушении ауторегуляции с поддержанием АГ и повышенной проницаемости ГЭБ. Полученные данные указывают на необходимость более агрессивного лечения АГ с использованием контрольного СМАД, воздействия на факторы, потенцирующие действие АГ в развитии ЦМА. Целесообразно изучение действия АГП и вазоактивных препаратов на проницаемость ГЭБ с целью их потенциального использования при ЦМА.

Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда №22-15-00183; https://rscf</em>.ru/project/22-15-00183.