За неполные 2 года, прошедшие с момента начала пандемии, во всем мире зарегистрировано более 635 млн случаев заражения новой коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, при этом уже отмечено положительное влияние разработанных современных профилактических и лечебных мероприятий на течение и прогноз данного заболевания у лиц с разным уровнем риска развития осложнений [1].
Одним из частых осложнений COVID-19 является развитие постковидного синдрома (ПКС), включающего разнообразный спектр соматических и нейропсихических нарушений [2]. Клиническая манифестация ПКС наблюдается обычно в течение первых 12 нед после перенесенного COVID-19. Спектр жалоб может охватывать неспецифические проявления постинфекционного периода, такие как повышенная утомляемость, раздражительность, головная и мышечная боль, а также объективизируемые нарушения, вызванные вирусным повреждением различных органов и систем, повлекшим нарушение их функционирования, которые в значимой мере определяют дальнейшую стратегию ведения таких пациентов [1, 2]. Очевидно, что никакие клинические проявления ПКС не следует оставлять без внимания, учитывая их влияние как на состояние здоровья, так и на качество жизни пациентов, перенесших COVID-19.
Частота и выраженность отсроченных осложнений COVID-19 напрямую не зависят от тяжести течения инфекционного процесса или возраста пациента, поэтому даже перенесенная в легкой или бессимптомной форме новая коронавирусная инфекция может стать причиной длительного ухудшения самочувствия или снижения качества жизни в любом возрасте. Наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, онкологических заболеваний, состояния иммуносупрессии являются важными предикторами смертности в острой стадии COVID-19 и не связаны с развитием и тяжестью ПКС [3].
Особенности когнитивных нарушений в постковидном периоде
Особое внимание исследователей ПКС привлекают когнитивные нарушения (КН), часто предъявляемые пациентами как пожилого, так и молодого возраста вне зависимости от наличия сопутствующих заболеваний [4]. Ведущими среди них являются жалобы на нарушения памяти (оперативной или отсроченной), внимания и/или исполнительных функций в сочетании с выраженными астеническими явлениями — сильной слабостью, утомляемостью, раздражительностью и неустойчивостью аффекта [5]. Среди всех КН в постковидном периоде особенно часто представлены трудности мышления и так называемый мозговой туман. Предполагается, что сам факт перенесенной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, может в дальнейшем приводить к снижению когнитивных функций [6]. Важными факторами развития КН в постковидном периоде считаются расстройства дыхания во время сна и цереброваскулярные заболевания в анамнезе [7]. Исследование, которое включало почти 4 млн участников, показало достоверное увеличение риска развития КН, особенно нарушений исполнительных функций, связанных с расстройством дыхания во сне, по сравнению с контрольной группой [8]. Пожилой возраст и низкий уровень образования рассматриваются в качестве дополнительных факторов риска КН после COVID-19 [9]. Однако проведенный онлайн-опрос в Великобритании, в котором приняли участие 84 285 пациентов, выздоровевших после подтвержденного COVID-19, не смог выявить связь между возрастом, уровнем образования и риском развития КН в постковидном периоде [10].
Имеется большое количество сообщений о нарушениях памяти у пациентов, которые сохраняются даже через 6 мес после перенесенной легкой клинической формы COVID-19. Это вызывает дополнительные вопросы и опасения по поводу долгосрочных последствий COVID-19, поскольку даже субъективные проблемы с памятью, без объективно подтвержденного дефицита, могут быть фактором риска развития КН в дальнейшем [4, 6, 7]. Также характерной чертой ПКС является появление новых проявлений КН, особенности клинических проявлений и выраженность которых со временем могут меняться. Объяснением этого факта могут быть: а) дефектный иммунный ответ, который способствует репликации вируса в течение длительного времени; б) системное повреждение тканей, вторичное по отношению к избыточной воспалительной реакции или изменениям иммунной системы («цитокиновый шторм»); в) физические (ухудшение соматического статуса) или психосоциальные (тревога, депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство, последствия социальной изоляции и др.) факторы; г) повторное заражение тем же или иным штаммом вируса SARS-CoV-2 [11].
Патогенез когнитивных нарушений при постковидном синдроме
Основные патогенетические механизмы развития КН у пациентов, перенесших COVID-19, включают прямое воздействие вируса на нервную систему, системную воспалительную реакцию, церебральную ишемию вследствие эндотелиальной дисфункции или коагулопатии, гипоксию, вызванную острым респираторным дистресс-синдромом, применение искусственной вентиляции легких и седации, побочные эффекты препаратов, используемых для лечения новой коронавирусной инфекции [12—14]. Доказательства прямого поражения головного мозга коронавирусом приводятся в редких исследованиях [15]. Высказывается предположение, что SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, демонстрирует определенный, специфический для данного вида, нейротропизм, что означает способность SARS-CoV-2 внедряться в нервную ткань и персистировать в ней, связываться с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2 на мембранах нейронов, особенно гиппокампа, увеличивая тем самым вероятность развития отсроченных КН [16]. Ранее на животных моделях было показано, что инвазия коронавируса в головной мозг через обонятельную луковицу может быть связана с потерей нейрональных клеток [17].
Незадолго до начала пандемии были описаны эффекты «цитокинового шторма», развивающегося в результате тяжелого течения вирусной инфекции, способного ускорить последующее повреждение нервной ткани даже при отсутствии прямого поражения вирусом головного мозга. «Цитокиновый шторм», являясь следствием системного воспаления, приводит к нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера, повреждению нейронов и клеток глии, создавая предпосылки к развитию долгосрочных КН у пациентов, перенесших COVID-19 [18].
Принимая во внимание вышесказанное, следует отметить, что патогенез КН в структуре ПКС в настоящее время изучен достаточно подробно. Предполагается повреждающее действие в развитии разнообразных осложнений со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой и, безусловно, центральной нервной системы (ЦНС) как непосредственно вирусом SARS-CoV-2, так и опосредованно — патологическими процессами, инициированными вирусной инвазией [19, 20]. Иммунный ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2 колеблется от отсутствия какой-либо реакции иммунной системы до «цитокинового шторма» с полиорганным поражением, включая повреждение головного мозга [20]. Развитие иммунного ответа на внедрение SARS-CoV-2 также может быть одним из механизмов развития КН в постковидном периоде [21]. Принимая во внимание данные об инициировании и ускорении процессов клеточного старения под влиянием многочисленных стрессовых факторов (окислительный стресс, метаболические нарушения, измененный протеостаз, нестабильность генома, повреждение макромолекул и др.) и патологических реакциях, вызываемых инвазией вируса SARS-CoV-2, возникла гипотеза о возможной взаимосвязи этих событий [22].
Таким образом, вирус SARS-CoV-2, вызывая окислительный стресс, повреждение генетического материала, нарушение обмена веществ и активацию воспаления, приводя к прямому повреждающему воздействию на клетки и ткани, может ускорять процессы клеточного старения, поскольку результатом заражения SARS-CoV-2 может быть истощение врожденного и адаптивного иммунитета [23]. Отличительными чертами клеточного старения являются активный синтез и секреция в кровь факторов, ассоциированных со старением, таких как цитокины и хемокины, которые также поддерживают хроническое воспаление [24]. В результате заражения вирусом SARS-CoV-2 нейроны и олигодендроциты головного мозга могут утрачивать свои физиологические функции, что приводит к нарушению процессов гомеостаза в головном мозге. Даже после того, как вирус SARS-CoV-2 элиминируется из организма полностью, микроглия может оставаться в состоянии активации вследствие развившихся эпигенетических нарушений. Дисфункция микроглии, нарушения нейропластичности, синаптической функции, миелинизации и функционирования гематоэнцефалического барьера могут серьезно нарушать работу головного мозга, что может иметь последствия в виде краткосрочных и долгосрочных КН после COVID-19 [25]. Таким образом, нарушения на клеточном и молекулярном уровнях в ЦНС, наряду с сопутствующими пандемии стрессом и тревогой, могут способствовать манифестации психоэмоциональных нарушений и КН, а также повышению риска развития деменции.
В настоящее время блуждающий нерв рассматривается как один из потенциальных путей проникновения вируса SARS-CoV-2 в головной мозг, что особенно важно в связи с долгосрочными КН при ПКС [26]. Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) в нормальных условиях синтезируется в минимальном количестве, в головном мозге принимает участие в регуляции когнитивных функций, таких как память и обучение. Повышение концентрации ФНО-α во время инфекционного заболевания или в стрессовых условиях регулируется с помощью нейромедиатора ацетилхолина или посредством стимуляции блуждающего нерва, что ослабляет продукцию цитокинов. Было показано, что α7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы участвуют в регуляции противовоспалительного ответа на повреждения, вызванные стрессом, инфекционным процессом, ишемией, кровотечением и др., а дисфункция данных рецепторов в гиппокампе и коре больших полушарий может приводить к развитию КН [27]. Дополнительными важными факторами риска развития КН в ПКС являются депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная изоляция и гиподинамия [26].
Таким образом, активация и хронизация процессов системного воспаления, ускорение клеточного старения, влияние внешних и средовых факторов, психологических и социальных стрессов повышают риск развития многих хронических заболеваний, в том числе аутоиммунных, а также ускоренное снижение когнитивных функций у лиц, перенесших COVID-19.
Возможности терапии и профилактики когнитивных нарушений
Несмотря на уже имеющиеся данные о влиянии вирусной инфекции на развитие постковидных нарушений, исследования по изучению данного состояния продолжаются. Методы лечения ПКС все еще находятся на стадии активного обсуждения. Достаточно интересны результаты исследований, посвященных применению немедикаментозных методов — различных физиотерапевтических комплексов, лечебной физкультуры, массажа, рефлексотерапии и др. [28]. Медикаментозная терапия должна базироваться на знании патогенеза развития основных проявлений ПКС [29]. Терапия КН в период восстановления после COVID-19 должна быть комплексной ввиду полиорганного поражения, а также наличия коморбидных заболеваний и состояний, значимо влияющих на течение ПКС [30]. Важным достижением является недавнее открытие эффективности применения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении как острого периода COVID-19, так и ПКС [31, 32]. Флувоксамин (Рокона, «Сотекс», Россия) можно назвать самым многообещающим препаратом среди СИОЗС в борьбе с осложнениями COVID-19, который не только может улучшать эмоциональное состояние пациентов, но и проявляет противовирусную активность за счет агонистического взаимодействия с сигма-1-рецепторами, обладает значимым противовоспалительным и иммунномодулирующим действием, ослабляющим негативные последствия системного воспаления и уменьшающим выраженность «цитокинового шторма» [32].
Учитывая важность своевременной коррекции и профилактики развития КН при ПКС, необходимо согласовывать терапевтические действия с имеющимися данными о патогенезе поражения ЦНС. Сложность и многокомпонентность механизмов развития КН у пациентов, перенесших COVID-19, диктуют необходимость рассматривать назначение медикаментозной терапии с позиции максимально возможного влияния на патогенетические аспекты данных нарушений. Положительный эффект могут оказывать препараты, обеспечивающие восстановление нейропластичности и нейротрансмиттерных функций, работу гематоэнцефалического барьера и микроглии, а также способные предотвратить развитие преждевременного старения на клеточном уровне. Данные эффекты могут быть опосредованы стабилизацией энергетического статуса нейронов, защитой от окислительного стресса, восстановлением структуры и функции клеточных мембран, снижением активации микроглии, обеспечением нейротрансмиттерным субстратом и активацией нейротрофического потенциала ЦНС. Необходимо подчеркнуть актуальность восстановления холинергической нейротрансмиссии в ЦНС, поскольку она отвечает за коррекцию памяти, внимания и способности к обучению [32].
Принимая во внимание вышеперечисленное, возможным оптимальным вариантом в изучаемой ситуации может быть назначение препарата холина альфосцерат (ХА, Церетон, «Сотекс», Россия). Описана способность ХА предотвращать развитие КН, в первую очередь ухудшения памяти, связанного в том числе с экспериментально вызванным ускоренным старением нейронов головного мозга. На моделях естественного старения (старые животные) было продемонстрировано достоверное уменьшение выраженности возрастных микроструктурных нарушений в ЦНС при приеме ХА, особенно в таких областях мозга, как лобная кора и гиппокамп, связанных с развитием КН [33]. Также отмечено положительное влияние ХА на функцию микроглии и улучшение холинергической нейротрансмиссии посредством активации синтеза ацетилхолина, стимуляции его высвобождения из пресинаптических терминалей и увеличения количества рецепторов [34]. Важным аспектом действия ХА является его включение в синтез фосфотидилхолина — основного структурного элемента фосфолипидного комплекса мембран нейронов, что также улучшает функциональную активность сосудисто-нейрональных комплексов. ХА способствует восстановлению межнейронных связей и за счет роста и ветвления дендритов и дендритных шипиков, что обусловлено его прямым нейротрофическим действием, связанным с увеличением секреции нейротрофинов и рецепторов к ним, что в целом может улучшать аксональный спроутинг и нормализацию синаптической функции [35]. Учитывая, что в развитии КН при ПКС принимают участие активация преждевременного и ускоренного клеточного старения, поддержание хронического воспаления, микроструктурная дезорганизация ЦНС (особенно в лобных долях и гиппокампе), нарушение процессов нейропластичности и синаптической функции, применение ХА (Церетон) является обоснованным. Также необходимо принять во внимание, что в клинических исследованиях последних лет было показано, что курсовое назначение ХА пациентам, проходящим восстановительное лечение после различных заболеваний ЦНС, продемонстрировало высокую эффективность, в том числе у пациентов с сопутствующими заболеваниями [34—39]. В результате терапии ХА отмечено ускорение процессов восстановления после перенесенных нарушений мозгового кровообращения, в том числе улучшение состояния когнитивных и двигательных функций, в сочетании с общим профилем безопасности и переносимости [40].
Терапию препаратом Церетон рекомендуется начинать с парентерального введения в виде внутривенных или внутримышечных инъекций в суточной дозе 1000 мг в течение 10—14 дней с последующим переходом на пероральный прием — 2 капсулы утром и 1 капсула днем. Рекомендованная длительность непрерывной терапии составляет от 3 до 6 мес, после проведения которой возможен повторный курс терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.