Brain damage in sleep-disordered breathing: the role of glia (clinical aspects)

Filchenko I.A.; Korostovtseva L.S.; Bochkarev M.V.; Sviryaev Yu.V.

doi:https://doi.org/10.17116/jnevro202212203132

Нарушения дыхания во сне (НДС) включают широкий спектр состояний, связанных с патологией дыхания. Согласно Международной классификации нарушений сна, по патогенезу НДС разделяются на обструктивное апноэ во сне (ОАС), центральное апноэ во сне (ЦАС) и сон-ассоциированные гиповентиляцию и гипоксемию [1]. Помимо симптомов апноэ и гипопноэ во сне, клинические проявления НДС включают трудности поддержания сна, ноктурию, утреннюю гипертензию и избыточную дневную сонливость [2].

НДС занимают одну из лидирующих позиций в структуре нарушений сна. A. Benjafield и соавт. [3] провели метаанализ распространенности ОАС в разных странах и установили, что ОАС с индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) 5/ч встречается примерно у 1 млрд. людей в возрасте 36—69 лет, у 45% из которых регистрируется среднетяжелый ОАС с ИАГ 15/ч. В России, согласно популяционному исследованию ЭССЕ-РФ, субъективные жалобы на храп и остановки дыхания во сне предъявляли 54 и 9% общей популяции соответственно [4].

НДС являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, нарушение толерантности к глюкозе, инфаркт миокарда и инсульт [5]. НДС также сопровождаются повреждением головного мозга, которое может способствовать развитию когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний [6], однако точные механизмы развития повреждения головного мозга при НДС до конца непонятны.

Предполагается, что глиоциты (астроциты, микроглиоциты, олигодендроциты и NG2-глия) играют важную роль в реализации повреждения головного мозга при НДС. Таким образом, цель данного обзора состоит в описании роли глии в патогенезе повреждения тканей головного мозга при НДС.

Повреждение головного мозга при НДС

Повреждение головного мозга при НДС было описано в различных клинических исследованиях и включает целый спектр как структурных, так и функциональных нарушений.

В недавно опубликованном метаанализе X. Huang и соавт. [7] изучили результаты 16 кросс-секционных клинических исследований, сравнивающих пациентов с ОАС с контрольной группой. Авторы описали двустороннее уменьшение объема серого вещества орбитофронтальной коры и снижение ее функционального ответа, а также двустороннее снижение объема серого вещества передней поясной извилины, гиппокампа/парагиппокампа и левого полушария мозжечка при ОАС. Кроме того, авторы отметили функциональную гипоактивацию дорсолатеральной префронтальной коры и гиперактивацию островной коры у пациентов с ОАС по сравнению с контрольной группой.

НДС также может сопровождаться изменениями целостности белого вещества, включая снижение фракционной анизотропии и средней диффузивности волокон верхнего продольного пучка билатерально, фракционной анизотропии дугообразного пучка справа, крючковидного пучка слева и функциональных взаимосвязей задней поясной извилины с левым хвостатым ядром и левым таламусом [8, 9].

Когнитивные нарушения при НДС рассмотрены в недавно опубликованном обзоре M. Olaithe и соавт. [10] и характеризуются патологическими изменениями практически всех когнитивных функций, включая внимание, память, исполнительные функции. Когнитивные нарушения, определяемые как отклонение результатов когнитивных тестов от стандартизированных величин в худшую сторону, встречаются у 36—78% пациентов с ОАС по сравнению с 2% контрольной группы, сопоставимой по полу и возрасту, без ОАС [11, 12].

Особую ценность представляют клинические исследования, описывающие связь структурных и функциональных нарушений у пациентов с НДС. Зоны локализации структурных изменений, выявленные в этих исследованиях, и ассоциированные с ними функциональные нарушения выборочно отражены на рисунке на цв. вклейке. В контролируемом исследовании с участием 17 пациентов с НДС N. Canessa и соавт. [13] описали у них дефицит кратко- и долгосрочной памяти, внимания и исполнительных функций по сравнению с 15 участниками контрольной группы, сопоставимыми по полу и возрасту. При этом авторы установили взаимосвязь улучшения результатов тестов Digit-Span Forward (вербальная краткосрочная память), Corsi (визуальная краткосрочная память) и Stroop (исполнительные функции) на фоне CPAP-терапии (от англ.: continuous positive airway pressure — постоянное положительное давление в дыхательных путях) с увеличением объема серого вещества левой передней парагиппокампальной извилины (энторинальная кора) [13]. Аналогично V. Castronovo и соавт. описали взаимосвязь между характеристиками внимания и исполнительных функций (тесты Stroop, PASAT) с МРТ характеристиками таламуса, хвостатого ядра и мозолистого тела слева, внимания (тест Trial making A and B) с МРТ характеристиками дугообразного пучка и верхнего и нижнего продольных пучков справа, краткосрочной памяти (тесты Digit forward and Corsi test) с МРТ характеристиками хвостатого ядра слева и долгосрочной памяти с МРТ характеристиками дугообразных пучков [8]. Кроме того, Y. Xiong и соавт. [14] описали связь результатов теста на психомоторную бдительность с фракционной анизотропией внутренней капсулы слева и средней диффузивности сагиттального стриатума слева.

Повреждение головного мозга при НДС. Зоны локализации структурных изменений и ассоциированные с ними нарушения когнитивных функций.

Указанные когнитивные нарушения могут определяться как избыточной дневной сонливостью при НДС [13], так и структурными изменениями головного мозга у пациентов с ОАС, указывая на необходимость ранней диагностики и лечения данной патологии. В ряде исследований, объединенных в метаанализе Y. Xia и соавт. [15], с помощью МР спектроскопии показано изменение соотношения метаболитов головного мозга, особенно выраженное в гиппокампе, у пациентов с ОАС. Эти изменения касаются таких метаболитов, как холин, креатин, N-ацетиласпартат, глутамат, миоинозитол, являющихся в том числе маркерами состояния и функционирования глии. Согласно высказанному авторами предположению, дисбаланс в соотношении этих метаболитов в определенных областях головного мозга (лобные, височные, затылочные доли, таламус, гиппокамп и др.) может коррелировать с нарушениями тех или иных когнитивных функций.

В отдельных исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с использованием различных радиофармпрепаратов у пациентов с ОАС выявлено более выраженное отложение амилоида (в задней поясной извилине и височной коре) [16, 17] и тау-протеина (в коре нижневисочной доли и энторинальной области) [18], что может быть ассоциировано с более высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний и деменции у этой группы больных.

Тем не менее необходимо отметить, что в большинстве исследований с применением нейровизуализационных методов включались относительно небольшие выборки пациентов, а также они характеризуются достаточно высокой гетерогенностью результатов.

Роль глии в патогенезе повреждения головного мозга при НДС

Описанные структурные и когнитивные нарушения могут иметь мультифакториальную природу, обусловленную сложным патогенезом НДС. Ключевым звеном патогенеза НДС является интермиттирующая гипоксия, обусловленная эпизодами повторяющегося коллапса дыхательных путей при ОАС, или снижение чувствительности респираторного центра к гипоксии при ЦАС [19]. Хроническая интермиттирующая гипоксия вызывает хроническую интермиттирующую гипоксемию и гиперкапнию, приводя к манифестации «патогенетической триады» при НДС, включающей тесно взаимосвязанные оксидативный стресс, активацию воспалительного ответа и симпатическую активацию. Симпатическая активация также взаимосвязана с фрагментацией сна, которая оказывает негативное влияние на метаболизм нервной ткани и усугубляет повреждение головного мозга при НДС [20].

Влияние терапии НДС на снижение повреждения головного мозга при НДС за счет модуляции глии

Стандартным подходом к лечению НДС является неинвазивная вентиляция легких, в частности ее вариант — CPAP-терапия, заключающаяся в создании постоянного положительного давления в верхних дыхательных путях, препятствующего их коллапсу [21].

Имеются сведения о возможном снижении НДС-опосредованного повреждения головного мозга при CPAP-терапии. Краткосрочная CPAP-терапия оказывает ограниченное влияние на повреждение головного мозга у пациентов с НДС [13]. Однако V. Castronovo и соавт. [8] описали нарушение целостности белого вещества у пациентов с тяжелым НДС, которое полностью регрессировало после 12 мес CPAP-терапии у комплаентных пациентов. C. Tonon и соавт. [22] описали снижение уровня N-ацетиласпартата, который опосредует сообщение между нейронами и глией, у пациентов с ОАС даже после 6 мес CPAP-терапии, что может свидетельствовать об ограниченных возможностях CPAP-терапии влиять на функцию глии при НДС.

С другой стороны, наравне с хирургическими способами лечения НДС и подходами к модификации образа жизни в настоящее время исследуются подходы к фармакологической терапии НДС с использованием антиоксидантов или модуляторов апоптоза, направленные на снижение повреждения головного мозга при данном заболевании. Многие из этих экспериментальных исследований свидетельствуют о благотворном влиянии веществ, моделирующих функции глии, на исход повреждения головного мозга при НДС (см. таблицу).

Экспериментальные исследования с использованием подходов к модуляции функции глии

Автор	Модель интермиттирующей гипоксии	Оценка повреждения	Вещество	Режим введения	Механизм действия	Тип глии
Dong и соавт., 2018 [23]	Крысы, 30 циклов/ч (снижение уровня кислорода с 21 до 5% за 50 с, с быстрым восстановлением до 21% за 40 с) в течение 8 ч, 4 нед	Оценка пространственного обучения и памяти с помощью водного лабиринта Морриса, уровня TNF-α и IL-1β в гиппокампе, активации микроглии	Севофлуран 2,6%	Подача севофлурана 2,6% с увлажненным 30% кислородом из калиброванного испарителя в течение 4 ч	Противовоспалительный: контроль экспрессии и активности рецепторов, активирующих пролифераторы пероксисом гамма (PPARγ), в гиппокампе под действием севофлурана	Микроглия
Lam и соавт., 2015 [24]	Крысы, снижение концентрации кислорода в течение 8 ч с 21% до 5+0,5% каждую минуту	Гибель клеток	Полисахарид дерезы обыкновенной (ягоды годжи, LBP)	Пероральное введение раствора LBP (1 мг/кг) ежедневно за 2 ч до воздействия	Противовоспалительный (уменьшение активации сигнального пути NF-кВ) и антиоксидантный (снижение уровня малонового диальдегида), снижение стресса эндоплазматического ретикулума, аутофагии, внешнего и внутреннего каспазозависимого апоптоза в гиппокампе, вызванного гипоксией	Микроглия
Yin и соавт., 2015 [25]	Крысы, снижение концентрации кислорода до 6,5—7% через 25—30 с путем введения 99,99% азота в течение 30—35 с. Затем, при ингаляции 99,50% кислорода в течение следующих 10 с, повышение концентрации О₂ до 21% в течение 50 с	Гибель клеток	Протокате́ховая кислота	Внутрибрюшинное введение протокате́ховой кислоты в суточной дозе 15 мг/кг в течение 7 дней и также в течение всего периода воздействия гипоксией	Антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса, апоптоза и глиальной пролиферации, уровня IL-1β в мозге и повышение экспрессии BDNF и SYN	Микроглия
Al-Qahtani и соавт., 2014 [26]	Крысы, снижение концентрации кислорода до 5,7% и повышение до 21% каждые 90 с в течение 12 ч в дневное время	Гибель клеток	Эритропоэтин	Внутрибрюшинное введение эритропоэтина 500 и 1000 МЕ/кг/день в течение 6 нед	Антиоксидантный: дозозависимое ингибирование индуцированного гипоксией увеличения уровня глиального кислого фибриллярного протеина (GFAP), FAS-рецептора и каспазы-3 в гиппокампе	Астроглия
Wang и соавт., 2018 [27]	Мыши, гипоксия 8 ч в день: циклы по 180 с каждый, снижение уровня кислорода до 5% в течение 50 с, реоксигенация: 21% О₂ в течение 50 с) в течение 10 нед	Гибель клеток	Куркумин	Внутрижелудочное введение куркумина 50, 100 или 200 мг/кг	Противовоспалительный: ингибирование аквапорина 4 и p38 митоген-активированной протеинкиназы	Астроглия
Deng и соавт., 2015 [28]	Мыши, 8 ч с 9:00 до 17:00 снижение уровня кислорода с 21±1% до 6±1% каждые 90 с	Гибель клеток	Аторвастатин	Аторвастатин, 5 мг/кг/сут в 10% этиловом спирте, разведенном в водопроводной воде, 200 мкл	Противовоспалительный: уменьшение повреждения нервной системы и снижение уровней TLR4, MyD88, TRIF, провоспалительных цитокинов	Астроглия и микроглия
Gong и соавт., 2020 [29]	Крысы: снижение уровня кислорода с 21 до 5% каждые 60 с в течение 8 ч с 8:00 до 16:00	Гибель клеток	Пиноцембрин	Внутрибрюшинное введение 40 мг/кг пиноцембрина каждые 2 дня в 8:00 с 1-го дня по 21-й день во время эксперимента	Противовоспалительный: ингибирование повреждения митохондрий и апоптоза клеток путем функциональной активации BNIP3, блокирование NLRP3-опосредованного воспаления	Микроглия
Deng и соавт., 2015 [30]	Крысы: снижение уровня кислорода с 21 до 6% каждые 90 с в течение 8 ч с 9:00 до 17:00	Гибель клеток	Селективный антагонист P2X7R рецептора Бриллиантовый синий (Brilliant Blue G)	Внутрибрюшинное введение (50 мг/кг) препарата, разбавленного фосфатно-буферным солевым раствором, за 3 дня до и в течение 4 нед воздействия гипоксии	Противовоспалительный: ингибирование активации сигнального пути транскрипционного фактора NF-kB и белка NOX2	Микроглия
Liu и соавт., 2017 [31]	In vitro: клеточная культура микроглии BV2, подвергнутая гипоксии циклами изменения уровня кислорода с 1 до 21% (400 с/цикл) в течение 8 ч	Гибель клеток	Пропофол	Воздействие пропофолом в концентрациях 25, 50 и 100·10^–6 за 0,5 ч до индукции интермиттирующей гипоксии	Противовоспалительный: ингибирование активации сигнального пути NF-kB/p38 MAPK	Микроглия
Burckhardt и соавт., 2008 [32]	Крысы, циклы по 240 с, включая 90 с 10% кислорода в течение 12 ч	Гибель клеток	Катехины зеленого чая	Пероральное введение катехина зеленого чая — 60% экстракт в питьевой воде в концентрации 0,05% в течение 3 дней до и во время воздействия	Противовоспалительный: уменьшение индуцированного гипоксией увеличения экспрессии гена НАДФН-оксидазы, увеличение экспрессии GFAP в коре больших полушарий крыс	Микроглия
Yuan и соавт. 2015 [33]	Крысы, 8 нед в течение 8 ч циклы по 10 мин: снижение уровня кислорода с 21 до 8% в течение 120 с, поддержание на этом уровне 120 с, возврат до 21% кислорода за 50 с, поддержание на этом уровне в течение 300 с	Гибель клеток	Телмисартан	Пероральное введение телмисартана (10 мг/кг), растворенного в двойной дистиллированной воде, 1 раз в день в течение 8 нед до воздействия гипоксии	Антиоксидантный: уменьшение апоптоза в гиппокампе за счет регулирования активности синтазы оксида азота и ингибирования избыточной выработки оксида азота, а также снижения перекисного окисления липидов и воспалительных реакций	Астроглия и микроглия

Кроме того, для многих веществ возможности модуляции функции глии при реализации нейропротективного эффекта при гипоксии не были показаны напрямую. Например, эритропоэтин, экспрессия которого возрастает при интермиттирующей гипоксии в нейронах и астроцитах [34], способен снижать тревожность и дефицит пространственного обучения на модели интермиттирующей гипоксии у мышей за счет снижения экспрессии NADPH-оксидазы и малондиальдегида 8-OHDG [26], что косвенно свидетельствует о вовлечении глии в реализацию защитного эффекта эритропоэтина. Аналогично ингибирование HIF-1α, стабильно высокие уровни которого наблюдаются при интермиттирующей гипоксии [35], также влияет на синаптическую пластичность и когнитивный дефицит при НДС у крыс [36]. Более того, на экспериментальной модели интермиттирующей гипоксии были описаны защитные свойства ловастатина по отношению к тканям головного мозга [37]. Известно, что ловастатин способен снижать экспрессию iNOS в астроцитах и выработку оксида азота [38], что может опосредовать его защитный эффект при интермиттирующей гипоксии.

Заключение

Таким образом, полученные к настоящему времени результаты клинических исследований подтверждают экспериментальные данные о значимой роли глии в развитии повреждения головного мозга при НДС. Учитывая, что стандартные методы терапии НДС сопряжены с рядом трудностей (невысокая комплаентность и частая непереносимость таких видов лечения, как неинвазивная вентиляция легких и внутриротовые устройства, их низкая доступность во многих регионах и др.), представляют интерес альтернативные подходы, направленные на снижение и профилактику повреждения головного мозга, ассоциированного с НДС. В этом аспекте фармакологическая модуляция глии (в качестве мишеней могут выступать микроглия, астроглия, олигодендроглия и другие компоненты) представляется одним из перспективных направлений, в том числе в комбинированной терапии.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 20-115-50512.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

International Classification of Sleep Disorders, 3d Ed. American Academy of Sleep Medicine. Darien, IL, 2014.
Stansbury RC, Strollo PJ. Clinical manifestations of sleep apnea. J Thorac Dis. 2015;7(9):298-310. https://doi.org/10.3978/j.issn.2072-1439.2015.09.13
Benjafield AV, Ayas NT, Eastwood PR, Heinzer R, Ip MSM, Morrell MJ, Nunez CM, Patel SR, Penzel T, Pépin JLD, Peppard PE, Sinha S, Tufik S, Valentine K, Malhotra A. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Lancet Respir Med. 2019;7(8):687-698. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30198-5
Бочкарев М.В., Коростовцева Л.С., Фильченко И.А., Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Жернакова Ю.В., Шальнова С.А., Конради А.О., Чазова И.Е., Бойцов С.А., Шляхто Е.В. Жалобы на нарушения дыхания во сне и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в регионах России: данные исследования ЭССЕ-РФ. Российский кардиологический журнал. 2018;23(6):152-158. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-6-152-158
Lévy P, Bonsignore MR, Eckel J. Sleep, sleep-disordered breathing and metabolic consequences. Eur Respir J. 2009;34(1):243-260. https://doi.org/10.1183/09031936.00166808
Liguori C, Maestri M, Spanetta M, Placidi F, Bonanni E, Mercuri NB, Guarnieri B. Sleep-disordered breathing and the risk of Alzheimer’s disease. Sleep Med Rev. 2021;55:101375. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101375
Huang X, Tang S, Lyu X, Yang C, Chen X. Structural and functional brain alterations in obstructive sleep apnea: a multimodal meta-analysis. Sleep Med. 2019;54:195-204. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2018.09.025
Castronovo V, Scifo P, Castellano A, Aloia MS, Iadanza A, Marelli S, Cappa SF, Strambi LF, Falini A. White matter integrity in obstructive sleep apnea before and after treatment. Sleep. 2014;37(9):1465-1475. https://doi.org/10.5665/sleep.3994
Qin Z, Kang D, Feng X, Kong D, Wang F, Bao H. Resting-state functional magnetic resonance imaging of high altitude patients with obstructive sleep apnoea hypopnoea syndrome. Sci Rep. 2020;10(1):1-10. https://doi.org/10.1038/s41598-020-72339-2
Olaithe M, Bucks RS, Hillman DR, Eastwood PR. Cognitive deficits in obstructive sleep apnea: Insights from a meta-review and comparison with deficits observed in COPD, insomnia, and sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2018;38:39-49. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2017.03.005
Tamilarasan V, Mohan M, Ramanjaneya R, Sadana D, Malapaka RC, Annapandian VM, Tousheed SZ, Manjunath PH, Sagar C, Kumar H. Prevalence of cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea. ERJ Open Res. 2019;5:P115.
Bilyukov RG, Nikolov MS, Pencheva VP, Petrova DS, Georgiev OB, Mondeshki TL, Milanova VK. Cognitive impairment and affective disorders in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Front Psychiatry. 2018;9(AUG):1-11. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00357
Canessa N, Castronovo V, Cappa SF, Aloia MS, Marelli S, Falini A, Alemanno F, Ferini-Strambi L. Obstructive sleep apnea: Brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(10):1419-1426. https://doi.org/10.1164/rccm.201005-0693OC
Xiong Y, Zhou XJ, Nisi RA, Martin KR, Karaman MM, Cai K, Weaver TE. Brain white matter changes in CPAP-treated obstructive sleep apnea patients with residual sleepiness. J Magn Reson Imaging. 2017;45(5):1371-1378. https://doi.org/10.1002/jmri.25463
Xia Y, Fu Y, Xu H, Guan J, Yi H, Yin S. Changes in cerebral metabolites in obstructive sleep apnea: A systemic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:1-8. https://doi.org/10.1038/srep28712
Yun CH, Lee HY, Lee SK, Kim H, Seo HS, Bang SA, Kim SE, Greve DN, Au R, Shin C, Thomas RJ. Amyloid Burden in Obstructive Sleep Apnea. J Alzheimer’s Dis. 2017;59(1):21-29. https://doi.org/10.3233/JAD-161047
Jackson ML, Cavuoto M, Schembri R, Dore V, Villemagne VL, Barnes M, O’Donoghue FJ, Rowe CC, Robinson SR. Severe Obstructive Sleep Apnea Is Associated with Higher Brain Amyloid Burden: A Preliminary PET Imaging Study. J Alzheimer’s Dis. 2020;78(2):611-617. https://doi.org/10.3233/JAD-200571
Carvalho DZ, StLouis EK, Schwarz CG, Lowe VJ, Boeve BF, Przybelski SA, Reddy A, Mielke MM, Knopman DS, Petersen RC, Jack CR, Vemuri P. Witnessed apneas are associated with elevated tau-PET levels in cognitively unimpaired elderly. Neurology. 2020;94(17):1793-1802. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009315
Ventura E, Davis J, Byrd-williams C, Alexander K, Mcclain A, Lane CJ, Spruijt-metz D, Goran M, Ms A, Mcclain A, Joy C, Ms L. Hypoxia, Not the Frequency of Sleep Apnea, Induces Acute Hemodynamic Stress in Patients with Chronic Heart Failure. 2010;54(18):1706-1712. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.08.016
Baud MO, Parafita J, Nguyen A, Magistretti PJ, Petit JM. Sleep fragmentation alters brain energy metabolism without modifying hippocampal electrophysiological response to novelty exposure. J Sleep Res. 2016;25(5):583-590. https://doi.org/10.1111/jsr.12419
Spicuzza L, Caruso D, Maria G. Obstructive sleep apnoea syndrome and its management. Ther Adv Chronic Dis. 2015;6(5):273-285. https://doi.org/10.1177/2040622315590318
Tonon C, Vetrugno R, Lodi R, Gallassi R, Provini F, Iotti S, Plazzi G, Montagna P, Lugaresi E, Barbiroli B. Proton magnetic resonance spectroscopy study of brain metabolism in obstructive sleep apnoea syndrome before and after continuous positive airway pressure treatment. Sleep. 2007;30(3):305-311. https://doi.org/10.1093/sleep/30.3.305
Dong P, Zhao J, Li N, Lu L, Li L, Zhang X, Yang B, Zhang L, Li D. Sevoflurane exaggerates cognitive decline in a rat model of chronic intermittent hypoxia by aggravating microglia-mediated neuroinflammation via downregulation of PPAR-γ in the hippocampus. Behav Brain Res. 2018;347:325-331. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2018.03.031
Lam CS, Tipoe GL, So KF, Fung ML. Neuroprotective mechanism of lycium barbarum polysaccharides against hippocampal-dependent spatial memory deficits in a rat model of obstructive sleep apnea. PLoS One. 2015;10(2):1-26. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117990
Yin X, Zhang X, Lv C, Li C, Yu Y, Wang X, Han F. Protocatechuic acid ameliorates neurocognitive functions impairment induced by chronic intermittent hypoxia. Sci Rep. 2015;5(August):1-14. https://doi.org/10.1038/srep14507
Al-Qahtani JM, Abdel-Wahab BA, Abd El-Aziz SM. Long-term moderate dose exogenous erythropoietin treatment protects from intermittent hypoxia-induced spatial learning deficits and hippocampal oxidative stress in young rats. Neurochem Res. 2014;39(1):161-171. https://doi.org/10.1007/s11064-013-1201-2
Wang B, Li W, Jin H, Nie X, Shen H, Li E, Wang W. Curcumin attenuates chronic intermittent hypoxia-induced brain injuries by inhibiting AQP4 and p38 MAPK pathway. Respir Physiol Neurobiol. 2018;255(February):50-57. https://doi.org/10.1016/j.resp.2018.05.006
Deng Y, Yuan X, Guo XL, Zhu D, Pan YY, Liu HG. Efficacy of atorvastatin on hippocampal neuronal damage caused by chronic intermittent hypoxia: Involving TLR4 and its downstream signaling pathway. Respir Physiol Neurobiol. 2015;218:57-63. https://doi.org/10.1016/j.resp.2015.07.006
Gong LJ, Wang XY, Gu WY, Wu X. Pinocembrin ameliorates intermittent hypoxia-induced neuroinflammation through BNIP3-dependent mitophagy in a murine model of sleep apnea. J Neuroinflammation. 2020;17(1):1-17. https://doi.org/10.1186/s12974-020-02014-w
Deng Y, Guo XL, Yuan X, Shang J, Zhu D, Liu HG. P2X7 receptor antagonism attenuates the intermittent hypoxia-induced spatial deficits in a murine model of sleep apnea via inhibiting neuroinflammation and oxidative stress. Chin Med J (Engl). 2015;128(16):2168-2175. https://doi.org/10.4103/0366-6999.162495
Liu S, Sun JY, Ren LP, Chen K, Xu B. Propofol attenuates intermittent hypoxia induced up-regulation of proinflammatory cytokines in microglia through inhibiting the activation of NF-κB/p38 MAPK signalling. Folia Neuropathol. 2017;55(2):124-131. https://doi.org/10.5114/fn.2017.68579
Burckhardt IC, Gozal D, Dayyat E, Cheng Y, Li RC, Goldbart AD, Row BW. Green Tea Catechin Polyphenols Attenuate Behavioral and Oxidative Responses to Intermittent Hypoxia. 2008;1135-1141. https://doi.org/10.1164/rccm.200701-110OC
Yuan X, Guo X, Deng Y, Zhu D, Shang J, Liu H. Chronic intermittent hypoxia-induced neuronal apoptosis in the hippocampus is attenuated by telmisartan through suppression of iNOS/NO and inhibition of lipid peroxidation and inflammatory responses. Brain Res. 2015;1596:48-57. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.11.035
Weidemann A, Kerdiles YM, Knaup KX, Rafie CA, Boutin AT, Stockmann C, Takeda N, Scadeng M, Shih AY, Haase VH, Simon MC, Kleinfeld D, Johnson RS. The glial cell response is an essential component of hypoxia-induced erythropoiesis in mice. J Clin Invest. 2009;119(11):3373-3383. https://doi.org/10.1172/JCI39378
Semenza GL, Prabhakar NR. HIF-1-dependent respiratory, cardiovascular, and redox responses to chronic intermittent hypoxia. Antioxidants Redox Signal. 2007;9(9):1391-1396. https://doi.org/10.1089/ars.2007.1691
Carney RSE. Neurocognitive and Synaptic Potentiation Deficits Are Mitigated by Inhibition of HIF1a Signaling following Intermittent Hypoxia in Rodents. eNeuro. 2020;7(6):1-5. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0449-20.2020
Huo XL, Min JJ, Pan CY, Zhao CC, Pan LL, Gui FF, Jin L, Wang XT. Efficacy of lovastatin on learning and memory deficits caused by chronic intermittent hypoxia-hypercapnia: Through regulation of NR2B-containing NMDA receptor-ERK pathway. PLoS One. 2014;9(4).34-39. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094278
Pahan K, Sheikh FG, Namboodiri MS, Singh I. Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages. J Clin Invest. 1997;100(11):2671-2679. https://doi.org/10.1172/JCI119812