Нарушения дыхания во сне (НДС) включают широкий спектр состояний, связанных с патологией дыхания. Согласно Международной классификации нарушений сна, по патогенезу НДС разделяются на обструктивное апноэ во сне (ОАС), центральное апноэ во сне (ЦАС) и сон-ассоциированные гиповентиляцию и гипоксемию [1]. Помимо симптомов апноэ и гипопноэ во сне, клинические проявления НДС включают трудности поддержания сна, ноктурию, утреннюю гипертензию и избыточную дневную сонливость [2].
НДС занимают одну из лидирующих позиций в структуре нарушений сна. A. Benjafield и соавт. [3] провели метаанализ распространенности ОАС в разных странах и установили, что ОАС с индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) 5/ч встречается примерно у 1 млрд. людей в возрасте 36—69 лет, у 45% из которых регистрируется среднетяжелый ОАС с ИАГ 15/ч. В России, согласно популяционному исследованию ЭССЕ-РФ, субъективные жалобы на храп и остановки дыхания во сне предъявляли 54 и 9% общей популяции соответственно [4].
НДС являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, нарушение толерантности к глюкозе, инфаркт миокарда и инсульт [5]. НДС также сопровождаются повреждением головного мозга, которое может способствовать развитию когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний [6], однако точные механизмы развития повреждения головного мозга при НДС до конца непонятны.
Предполагается, что глиоциты (астроциты, микроглиоциты, олигодендроциты и NG2-глия) играют важную роль в реализации повреждения головного мозга при НДС. Таким образом, цель данного обзора состоит в описании роли глии в патогенезе повреждения тканей головного мозга при НДС.
Повреждение головного мозга при НДС
Повреждение головного мозга при НДС было описано в различных клинических исследованиях и включает целый спектр как структурных, так и функциональных нарушений.
В недавно опубликованном метаанализе X. Huang и соавт. [7] изучили результаты 16 кросс-секционных клинических исследований, сравнивающих пациентов с ОАС с контрольной группой. Авторы описали двустороннее уменьшение объема серого вещества орбитофронтальной коры и снижение ее функционального ответа, а также двустороннее снижение объема серого вещества передней поясной извилины, гиппокампа/парагиппокампа и левого полушария мозжечка при ОАС. Кроме того, авторы отметили функциональную гипоактивацию дорсолатеральной префронтальной коры и гиперактивацию островной коры у пациентов с ОАС по сравнению с контрольной группой.
НДС также может сопровождаться изменениями целостности белого вещества, включая снижение фракционной анизотропии и средней диффузивности волокон верхнего продольного пучка билатерально, фракционной анизотропии дугообразного пучка справа, крючковидного пучка слева и функциональных взаимосвязей задней поясной извилины с левым хвостатым ядром и левым таламусом [8, 9].
Когнитивные нарушения при НДС рассмотрены в недавно опубликованном обзоре M. Olaithe и соавт. [10] и характеризуются патологическими изменениями практически всех когнитивных функций, включая внимание, память, исполнительные функции. Когнитивные нарушения, определяемые как отклонение результатов когнитивных тестов от стандартизированных величин в худшую сторону, встречаются у 36—78% пациентов с ОАС по сравнению с 2% контрольной группы, сопоставимой по полу и возрасту, без ОАС [11, 12].
Особую ценность представляют клинические исследования, описывающие связь структурных и функциональных нарушений у пациентов с НДС. Зоны локализации структурных изменений, выявленные в этих исследованиях, и ассоциированные с ними функциональные нарушения выборочно отражены на рисунке на цв. вклейке. В контролируемом исследовании с участием 17 пациентов с НДС N. Canessa и соавт. [13] описали у них дефицит кратко- и долгосрочной памяти, внимания и исполнительных функций по сравнению с 15 участниками контрольной группы, сопоставимыми по полу и возрасту. При этом авторы установили взаимосвязь улучшения результатов тестов Digit-Span Forward (вербальная краткосрочная память), Corsi (визуальная краткосрочная память) и Stroop (исполнительные функции) на фоне CPAP-терапии (от англ.: continuous positive airway pressure — постоянное положительное давление в дыхательных путях) с увеличением объема серого вещества левой передней парагиппокампальной извилины (энторинальная кора) [13]. Аналогично V. Castronovo и соавт. описали взаимосвязь между характеристиками внимания и исполнительных функций (тесты Stroop, PASAT) с МРТ характеристиками таламуса, хвостатого ядра и мозолистого тела слева, внимания (тест Trial making A and B) с МРТ характеристиками дугообразного пучка и верхнего и нижнего продольных пучков справа, краткосрочной памяти (тесты Digit forward and Corsi test) с МРТ характеристиками хвостатого ядра слева и долгосрочной памяти с МРТ характеристиками дугообразных пучков [8]. Кроме того, Y. Xiong и соавт. [14] описали связь результатов теста на психомоторную бдительность с фракционной анизотропией внутренней капсулы слева и средней диффузивности сагиттального стриатума слева.
Повреждение головного мозга при НДС. Зоны локализации структурных изменений и ассоциированные с ними нарушения когнитивных функций.
Указанные когнитивные нарушения могут определяться как избыточной дневной сонливостью при НДС [13], так и структурными изменениями головного мозга у пациентов с ОАС, указывая на необходимость ранней диагностики и лечения данной патологии. В ряде исследований, объединенных в метаанализе Y. Xia и соавт. [15], с помощью МР спектроскопии показано изменение соотношения метаболитов головного мозга, особенно выраженное в гиппокампе, у пациентов с ОАС. Эти изменения касаются таких метаболитов, как холин, креатин, N-ацетиласпартат, глутамат, миоинозитол, являющихся в том числе маркерами состояния и функционирования глии. Согласно высказанному авторами предположению, дисбаланс в соотношении этих метаболитов в определенных областях головного мозга (лобные, височные, затылочные доли, таламус, гиппокамп и др.) может коррелировать с нарушениями тех или иных когнитивных функций.
В отдельных исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с использованием различных радиофармпрепаратов у пациентов с ОАС выявлено более выраженное отложение амилоида (в задней поясной извилине и височной коре) [16, 17] и тау-протеина (в коре нижневисочной доли и энторинальной области) [18], что может быть ассоциировано с более высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний и деменции у этой группы больных.
Тем не менее необходимо отметить, что в большинстве исследований с применением нейровизуализационных методов включались относительно небольшие выборки пациентов, а также они характеризуются достаточно высокой гетерогенностью результатов.
Роль глии в патогенезе повреждения головного мозга при НДС
Описанные структурные и когнитивные нарушения могут иметь мультифакториальную природу, обусловленную сложным патогенезом НДС. Ключевым звеном патогенеза НДС является интермиттирующая гипоксия, обусловленная эпизодами повторяющегося коллапса дыхательных путей при ОАС, или снижение чувствительности респираторного центра к гипоксии при ЦАС [19]. Хроническая интермиттирующая гипоксия вызывает хроническую интермиттирующую гипоксемию и гиперкапнию, приводя к манифестации «патогенетической триады» при НДС, включающей тесно взаимосвязанные оксидативный стресс, активацию воспалительного ответа и симпатическую активацию. Симпатическая активация также взаимосвязана с фрагментацией сна, которая оказывает негативное влияние на метаболизм нервной ткани и усугубляет повреждение головного мозга при НДС [20].
Влияние терапии НДС на снижение повреждения головного мозга при НДС за счет модуляции глии
Стандартным подходом к лечению НДС является неинвазивная вентиляция легких, в частности ее вариант — CPAP-терапия, заключающаяся в создании постоянного положительного давления в верхних дыхательных путях, препятствующего их коллапсу [21].
Имеются сведения о возможном снижении НДС-опосредованного повреждения головного мозга при CPAP-терапии. Краткосрочная CPAP-терапия оказывает ограниченное влияние на повреждение головного мозга у пациентов с НДС [13]. Однако V. Castronovo и соавт. [8] описали нарушение целостности белого вещества у пациентов с тяжелым НДС, которое полностью регрессировало после 12 мес CPAP-терапии у комплаентных пациентов. C. Tonon и соавт. [22] описали снижение уровня N-ацетиласпартата, который опосредует сообщение между нейронами и глией, у пациентов с ОАС даже после 6 мес CPAP-терапии, что может свидетельствовать об ограниченных возможностях CPAP-терапии влиять на функцию глии при НДС.
С другой стороны, наравне с хирургическими способами лечения НДС и подходами к модификации образа жизни в настоящее время исследуются подходы к фармакологической терапии НДС с использованием антиоксидантов или модуляторов апоптоза, направленные на снижение повреждения головного мозга при данном заболевании. Многие из этих экспериментальных исследований свидетельствуют о благотворном влиянии веществ, моделирующих функции глии, на исход повреждения головного мозга при НДС (см. таблицу).
Экспериментальные исследования с использованием подходов к модуляции функции глии
|
Автор |
Модель интермиттирующей гипоксии |
Оценка повреждения |
Вещество |
Режим введения |
Механизм действия |
Тип глии |
|
Dong и соавт., 2018 [23] |
Крысы, 30 циклов/ч (снижение уровня кислорода с 21 до 5% за 50 с, с быстрым восстановлением до 21% за 40 с) в течение 8 ч, 4 нед |
Оценка пространственного обучения и памяти с помощью водного лабиринта Морриса, уровня TNF-α и IL-1β в гиппокампе, активации микроглии |
Севофлуран 2,6% |
Подача севофлурана 2,6% с увлажненным 30% кислородом из калиброванного испарителя в течение 4 ч |
Противовоспалительный: контроль экспрессии и активности рецепторов, активирующих пролифераторы пероксисом гамма (PPARγ), в гиппокампе под действием севофлурана |
Микроглия |
|
Lam и соавт., 2015 [24] |
Крысы, снижение концентрации кислорода в течение 8 ч с 21% до 5+0,5% каждую минуту |
Гибель клеток |
Полисахарид дерезы обыкновенной (ягоды годжи, LBP) |
Пероральное введение раствора LBP (1 мг/кг) ежедневно за 2 ч до воздействия |
Противовоспалительный (уменьшение активации сигнального пути NF-кВ) и антиоксидантный (снижение уровня малонового диальдегида), снижение стресса эндоплазматического ретикулума, аутофагии, внешнего и внутреннего каспазозависимого апоптоза в гиппокампе, вызванного гипоксией |
Микроглия |
|
Yin и соавт., 2015 [25] |
Крысы, снижение концентрации кислорода до 6,5—7% через 25—30 с путем введения 99,99% азота в течение 30—35 с. Затем, при ингаляции 99,50% кислорода в течение следующих 10 с, повышение концентрации О2 до 21% в течение 50 с |
Гибель клеток |
Протокате́ховая кислота |
Внутрибрюшинное введение протокате́ховой кислоты в суточной дозе 15 мг/кг в течение 7 дней и также в течение всего периода воздействия гипоксией |
Антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса, апоптоза и глиальной пролиферации, уровня IL-1β в мозге и повышение экспрессии BDNF и SYN |
Микроглия |
|
Al-Qahtani и соавт., 2014 [26] |
Крысы, снижение концентрации кислорода до 5,7% и повышение до 21% каждые 90 с в течение 12 ч в дневное время |
Гибель клеток |
Эритропоэтин |
Внутрибрюшинное введение эритропоэтина 500 и 1000 МЕ/кг/день в течение 6 нед |
Антиоксидантный: дозозависимое ингибирование индуцированного гипоксией увеличения уровня глиального кислого фибриллярного протеина (GFAP), FAS-рецептора и каспазы-3 в гиппокампе |
Астроглия |
|
Wang и соавт., 2018 [27] |
Мыши, гипоксия 8 ч в день: циклы по 180 с каждый, снижение уровня кислорода до 5% в течение 50 с, реоксигенация: 21% О2 в течение 50 с) в течение 10 нед |
Гибель клеток |
Куркумин |
Внутрижелудочное введение куркумина 50, 100 или 200 мг/кг |
Противовоспалительный: ингибирование аквапорина 4 и p38 митоген-активированной протеинкиназы |
Астроглия |
|
Deng и соавт., 2015 [28] |
Мыши, 8 ч с 9:00 до 17:00 снижение уровня кислорода с 21±1% до 6±1% каждые 90 с |
Гибель клеток |
Аторвастатин |
Аторвастатин, 5 мг/кг/сут в 10% этиловом спирте, разведенном в водопроводной воде, 200 мкл |
Противовоспалительный: уменьшение повреждения нервной системы и снижение уровней TLR4, MyD88, TRIF, провоспалительных цитокинов |
Астроглия и микроглия |
|
Gong и соавт., 2020 [29] |
Крысы: снижение уровня кислорода с 21 до 5% каждые 60 с в течение 8 ч с 8:00 до 16:00 |
Гибель клеток |
Пиноцембрин |
Внутрибрюшинное введение 40 мг/кг пиноцембрина каждые 2 дня в 8:00 с 1-го дня по 21-й день во время эксперимента |
Противовоспалительный: ингибирование повреждения митохондрий и апоптоза клеток путем функциональной активации BNIP3, блокирование NLRP3-опосредованного воспаления |
Микроглия |
|
Deng и соавт., 2015 [30] |
Крысы: снижение уровня кислорода с 21 до 6% каждые 90 с в течение 8 ч с 9:00 до 17:00 |
Гибель клеток |
Селективный антагонист P2X7R рецептора Бриллиантовый синий (Brilliant Blue G) |
Внутрибрюшинное введение (50 мг/кг) препарата, разбавленного фосфатно-буферным солевым раствором, за 3 дня до и в течение 4 нед воздействия гипоксии |
Противовоспалительный: ингибирование активации сигнального пути транскрипционного фактора NF-kB и белка NOX2 |
Микроглия |
|
Liu и соавт., 2017 [31] |
In vitro: клеточная культура микроглии BV2, подвергнутая гипоксии циклами изменения уровня кислорода с 1 до 21% (400 с/цикл) в течение 8 ч |
Гибель клеток |
Пропофол |
Воздействие пропофолом в концентрациях 25, 50 и 100·10–6 за 0,5 ч до индукции интермиттирующей гипоксии |
Противовоспалительный: ингибирование активации сигнального пути NF-kB/p38 MAPK |
Микроглия |
|
Burckhardt и соавт., 2008 [32] |
Крысы, циклы по 240 с, включая 90 с 10% кислорода в течение 12 ч |
Гибель клеток |
Катехины зеленого чая |
Пероральное введение катехина зеленого чая — 60% экстракт в питьевой воде в концентрации 0,05% в течение 3 дней до и во время воздействия |
Противовоспалительный: уменьшение индуцированного гипоксией увеличения экспрессии гена НАДФН-оксидазы, увеличение экспрессии GFAP в коре больших полушарий крыс |
Микроглия |
|
Yuan и соавт. 2015 [33] |
Крысы, 8 нед в течение 8 ч циклы по 10 мин: снижение уровня кислорода с 21 до 8% в течение 120 с, поддержание на этом уровне 120 с, возврат до 21% кислорода за 50 с, поддержание на этом уровне в течение 300 с |
Гибель клеток |
Телмисартан |
Пероральное введение телмисартана (10 мг/кг), растворенного в двойной дистиллированной воде, 1 раз в день в течение 8 нед до воздействия гипоксии |
Антиоксидантный: уменьшение апоптоза в гиппокампе за счет регулирования активности синтазы оксида азота и ингибирования избыточной выработки оксида азота, а также снижения перекисного окисления липидов и воспалительных реакций |
Астроглия и микроглия |
Кроме того, для многих веществ возможности модуляции функции глии при реализации нейропротективного эффекта при гипоксии не были показаны напрямую. Например, эритропоэтин, экспрессия которого возрастает при интермиттирующей гипоксии в нейронах и астроцитах [34], способен снижать тревожность и дефицит пространственного обучения на модели интермиттирующей гипоксии у мышей за счет снижения экспрессии NADPH-оксидазы и малондиальдегида 8-OHDG [26], что косвенно свидетельствует о вовлечении глии в реализацию защитного эффекта эритропоэтина. Аналогично ингибирование HIF-1α, стабильно высокие уровни которого наблюдаются при интермиттирующей гипоксии [35], также влияет на синаптическую пластичность и когнитивный дефицит при НДС у крыс [36]. Более того, на экспериментальной модели интермиттирующей гипоксии были описаны защитные свойства ловастатина по отношению к тканям головного мозга [37]. Известно, что ловастатин способен снижать экспрессию iNOS в астроцитах и выработку оксида азота [38], что может опосредовать его защитный эффект при интермиттирующей гипоксии.
Заключение
Таким образом, полученные к настоящему времени результаты клинических исследований подтверждают экспериментальные данные о значимой роли глии в развитии повреждения головного мозга при НДС. Учитывая, что стандартные методы терапии НДС сопряжены с рядом трудностей (невысокая комплаентность и частая непереносимость таких видов лечения, как неинвазивная вентиляция легких и внутриротовые устройства, их низкая доступность во многих регионах и др.), представляют интерес альтернативные подходы, направленные на снижение и профилактику повреждения головного мозга, ассоциированного с НДС. В этом аспекте фармакологическая модуляция глии (в качестве мишеней могут выступать микроглия, астроглия, олигодендроглия и другие компоненты) представляется одним из перспективных направлений, в том числе в комбинированной терапии.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 20-115-50512.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.