Судорожный синдром является патологическим состоянием, проявляющимся непроизвольными сокращениями поперечнополосатой мускулатуры, встречающимся при ряде токсических отравлений, а также заболеваний, связанных с нарушением деятельности ЦНС [1]. До 10% жителей планеты хотя бы раз в жизни испытывали судорожный приступ, эпилепсия как болезнь регистрируется у 1% людей в мире [2].

Судорожный синдром может развиваться на фоне интоксикаций при отравлении бытовыми и агрохимическими инсектицидами и пестицидами, появление клинических признаков отравления карбаматами отмечается практически сразу после всасывания [3]. Подобные отравления составляют 15—44% профессиональной патологии в сельской местности, поражают преимущественно население трудоспособного возраста, часто приводят либо к продолжительной утрате трудоспособности, либо к инвалидности, чем наносят значительный социально-экономический ущерб [4]. Математическое моделирование позволяет предположить от 1 до 2 млн случаев подобных отравлений ежегодно [5].

Существует большое количество ксенобиотиков, вызывающих судороги: это компоненты лекарственных средств, нейростимуляторы, растительные и животные яды, некоторые вредные факторы производства и экотоксиканты, продукты бытовой химии, боевые отравляющие вещества [6—9]. Независимо от тяжести острой интоксикации, у лиц, перенесших острые отравления, впоследствии часто наблюдаются нарастающая картина поражения ЦНС [6, 7], формирование психоневрологических, в частности, вегетативных расстройств [10] вследствие инициации нейродегенеративных процессов, вызванных эксайтотоксическими и нейровоспалительными реакциями [11].

Помимо отравления ксенобиотиками, судорожный синдром может развиваться при инфекционных поражениях ЦНС, включая бактериальные менингиты и вирусные энцефалиты, а также при внутричерепных кровоизлияниях и ишемическом инсульте, при паразитарной инфекции (нейроцистикоз), алкогольном абстинентном синдроме и эклампсии.

И все же наиболее частой причиной развития судорожного синдрома является эпилепсия. Данное заболевание требует длительной терапии (не менее 3 лет после прекращения приступов), при этом все лекарственные средства не лишены побочных эффектов — в настоящее время частота медикаментозных осложнений составляет 7—25%, по данным разных авторов [12]. Возможны как побочные эффекты со стороны ЦНС, включая когнитивные функции и психическую сферу, так и негативное влияние препаратов на внутренние органы [13]. Эпилепсия имеет весомые экономические последствия с точки зрения удовлетворения потребностей в медицинских услугах, преждевременной смертности и утраченной трудоспособности [14]. Идеальный препарат для купирования эпилептического статуса должен обладать высокой эффективностью по отношению к различным типам приступов при низком риске развития нежелательных явлений, быстро достигать терапевтической концентрации в сыворотке крови и ЦНС, обладать линейной фармакокинетикой и минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими препаратами, иметь широкий терапевтический интервал в сыворотке крови. В соответствии со стандартами медицинской помощи больным с эпилептическим статусом при оказании скорой медицинской помощи в числе средств, влияющих на ЦНС, используются противоэпилептические средства [15]. Поскольку далеко не всегда можно точно определить форму эпилепсии и идентифицировать все типы приступов у каждого конкретного пациента при первом визите в лечебно-профилактическое учреждение, выбор первого варианта терапии должен основываться на принципе подбора лекарственного препарата с максимально широким спектром действия.

Введение препаратов бензодиазепинового ряда (мидазолама, лоразепама иди диазепама) позволяет купировать судорожный синдром при эпилептическом статусе. Если судороги продолжаются или рецидивируют, часто применяют леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, вальпроевую кислоту и ее производные (вальпроаты). Четких данных по сравнительной эффективности этих лекарственных средств нет, считается, что она примерно одинакова и составляет около 50%. При рефрактерном эпилептическом статусе применяется введение общих анестетиков, таких как кетамин, пентобарбитал или пропофол [16].

Необходимо учитывать, что около ¹/₃ случаев судорожного синдрома нечувствительна к применению бензодиазепинов. Одной из причин считается нарушение функции гематоэнцефалического барьера из-за продолжительной эпилептической активности, приводящее к проникновению лейкоцитов и альбумина, с последующей активацией альбумином астроцитов и увеличением продукции провоцирующего судороги цитокина IL-1β, влиянием TGFβ на передачу сигналов. Развивающееся воспаление действует на нейромодуляторы, регуляторно-транспортные белки и способствует возникновению приступов, не поддающихся контролю при применении бензодиазепинов [17].

Фенитоин (фосфенитоин) стабилизирует неактивную форму нейрональных потенциал-зависимых натриевых каналов, но имеет побочные эффекты в виде аритмогенности и несовместим с некоторыми лекарствами. Фенобарбитал влияет на ГАМКергические и ионотропные рецепторы глутамата (AMPA-рецепторы), ингибирует высвобождение нейромедиаторов, однако может избыточно угнетать функции ЦНС. Леветирацетам подавляет высвобождение нейротрансмиттеров за счет связывания с белком синаптических везикул (SV2A) и, вероятно, модуляции рецепторов глутамата, однако повышает возбудимость и раздражительность. Лакозамид усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов, но может вызвать нарушение сердечной проводимости [17]. Помимо этого, применяются инфузии тиопентала, пентобарбитала или пропофола, используется прегабалин, тиагабин для блокирования кальциевых каналов [18]. Проводятся исследования по воздействию на синаптические и внесинаптические рецепторы ГАМКа с использованием аллопрегнанолона.

В качестве альтернативных методов лечения в доклинических исследованиях тестировался бриварацетам, ингибировавший высвобождение нейротрансмиттеров, однако последующее ограниченное тестирование на людях дало неоднозначные результаты. Доклинические исследования свидетельствуют о потенциальной эффективности перампанела при эпилептическом статусе. Буметанид, способствующий накоплению хлора в нейронах, оказывал противосудорожное действие на экспериментальных моделях, однако клиническое исследование на детях было приостановлено вследствие низкой эффективности и повышения риска потери слуха. Разрабатываются и другие препараты для улучшения контроля над приступами [17].

Одними из наиболее изученных препаратов выбора при разных вариантах как парциальной, так и генерализованной форм эпилепсии являются вальпроаты. Они имеют многолетний опыт применения и включены во все международные и российские клинические рекомендации, стандарты лечения и протоколы ведения больных [14].

Показана высокая эффективность вальпроатов при лечении эпилепсии — по многочисленным данным литературы, достигается контроль над приступами в 66—88% случаев [15]. Помимо антиэпилептических, описаны стабилизирующие настроение и нейропротективные свойства вальпроатов. Один из основных механизмов действия вальпроевой кислоты состоит в пре- и постсинаптической модуляции ГАМКергической передачи (вальпроаты повышают ингибирующую активность гамма-аминомасляной кислоты, облегчают опосредованные ГАМК ответы, непосредственно воздействуют на рецепторы ГАМК). Кроме того, вальпроевая кислота модулирует активность глутамата. Вальпроаты могут повышать внеклеточный уровень серотонина и дофамина в гиппокампе и стриатуме, прямой связи с противоэпилептическим эффектом не выявлено, но описан антидепрессивный эффект. Противосудорожное действие вальпроевой кислоты ассоциировано с модуляцией натриевых, кальциевых и калиевых каналов. Высказываются предположения, что именно эпигенетическое воздействие вальпроевой кислоты, помимо прямой модуляции синаптической активности, является определяющим для противосудорожного действия, нейропротективных эффектов и способности модулировать нейрогенез. В результате рандомизированных контролируемых исследований продемонстрирована эффективность вальпроевой кислоты как при фокальных, так и при генерализованных приступах [19, 20].

Описаны нейропротективные свойства вальпроатов. Вальпроаты не проявляют фермент-индуцирующего действия, не вызывают привыкания (в отличие от фенобарбитала и бензодиазепинов). При генерализованных приступах не наблюдается ухудшения гемодинамики, угнетения дыхания, уровня бодрствования на фоне применения вальпроатов [12, 19, 20].

Однако вальпроаты, неизменно удерживающие позицию препаратов первого выбора, имеющие многочисленные доказательства эффективности и позволяющие достигнуть стойкой многолетней ремиссии у 45—52% пациентов при монотерапии, имеют ряд нежелательных побочных эффектов: алопеция, тошнота, увеличение массы тела, тромбоцитопения, тремор, дисменорея, токсический гепатит [13, 19]. Применение вальпроатов сопряжено с риском развития острого панкреатита, лейкопении, лимфоцитоза, гипонатриемии, ингибированием вторичной фазы агрегации тромбоцитов, повышением риска развития поликистоза яичников и системной красной волчанки [21]. Важной проблемой переносимости и безопасности вальпроатов являются потенциальные нейроэндокринные репродуктивные нарушения и тератогенный эффект. Риск пороков развития плода при применении вальпроатов во время беременности превышает 5,4%; при этом риск значительно повышен при применении суточной дозы >600 мг/сут и особенно высок при использовании дозы >1000 мг/сут [13, 22]. Применение вальпроатов во время беременности влияет на дальнейшее умственное и физическое развитие детей, этот риск дозозависим. Несколько исследований, посвященных отдаленным исходам применения препаратов вальпроевой кислоты во время беременности, показывают 3-кратное увеличение частоты расстройств аутистического круга и 4-кратное — аутизма по сравнению с популяционными показателями [23]. Попытки минимизировать риски путем разработки предложений и алгоритмов по применению вальпроатов у женщин детородного возраста и беременных, страдающих эпилепсией [22, 23], не устраняют проблему. Необходимо подчеркнуть, что врожденные аномалии обычно развиваются при применении высоких доз вальпроатов и одновременном употреблении большого количества разных препаратов, при этом важную роль играют генетические факторы [24].

Учитывая, что одни из основных причин нежелательных эффектов вальпроатов — высокая пиковая доза и необходимость частых повторных введений при быстром выведении из организма, были разработаны препараты пролонгированного действия. Большое количество выпускаемых различными компаниями лекарственных препаратов регулируемого высвобождения на основе вальпроевой кислоты (предполагающих одинаковое фармакологическое и терапевтическое действие), ставит вопрос о биоэквивалентности этих лекарств, обусловленной фармакокинетикой препаратов. Опубликовано сравнительное исследование зарегистрированных таблетированных препаратов Конвулекс («Gerot Pharmazeutika GmbH»), Энкорат хроно («Sun Pharmaceutical Industries Ltd»), Вальпарин ХР («Torrent Pharmaceuticals Ltd.»), Депакин хроно («Sanofi-Aventis») [25]. По данным рандомизированного двойного перекрестного исследования, основанного на однократном приеме дозы препарата здоровыми, препарат достаточно продолжительное время всасывается в организме. Однако значения и время достижения максимальной концентрации достоверно различаются. В случае применения препаратов Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР время достижения максимального содержания (Cmax) препаратов в крови составляло 10,2; 5,6; 6,9 и 7,7 ч соответственно. Достоверно различались и величины максимальных концентраций: 21,8; 31,6; 38,8 и 41,9 мкг/мл соответственно, а также такие важные фармакокинетические параметры, как MRT (22,5; 18,7; 19,6; 15,5 ч) и AUC (751,3; 697,5; 957,9; 1130,0 мкг*мл/ч соответственно). Полученные различия основных фармакокинетических параметров дают основание считать, что исследованные препараты могут обладать различной фармакодинамикой, и применять эти препараты по одной и той же схеме без риска побочных эффектов нельзя. Препараты Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР, по данным проведенного исследования, значительно быстрее всасываются из лекарственной формы, максимальная концентрация вальпроата в крови при их применении существенно выше, чем при применении препарата Депакин хроно, и соответственно быстрее выводятся из организма [25]. По данным другого исследования, у препарата Депакин хроно (таблетки пролонгированного действия), по сравнению с препаратами Энкорат хроно, Вальпарин ХР, Конвулекс, высвобождение активного вещества происходит с большей скоростью, что также указывает на отличия и в терапевтическом действии [26].

Различия в фармакокинетике неизбежно приводят к отличию в результатах лечения. При переводе с препарата Депакин Хроносфера на таблетированные дженерики вальпроевой кислоты (Конвулекс, Энкорат, Вальпарин ХР) уменьшается число больных фокальной эпилепсией старше 18 лет, находящихся в ремиссии. После перевода на Конвулекс абсолютный риск приступов растет на 16,5%, относительный — на 27,7%, увеличивается количество амбулаторных посещений на 47,2%, возникает необходимость в госпитализациях, во временной нетрудоспособности, (в среднем 3,35 дня нетрудоспособности за 180 дней), установлено возрастание общих расходов после перевода на Конвулекс. В случаях перевода с оригинального препарата на другие дженерики наблюдаются схожие результаты — снижение эффективности и возрастание стоимости лечения [27]. Некоторые исследователи, напротив, настаивают на фармакоэкономическом преимуществе препарата Конвулекс по сравнению с другими лекарственными препаратами вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии в режиме монотерапии [14], однако в исследованиях было задействовано меньшее количество показателей, определяющих экономическую эффективность. Большинство исследователей все же склоняются к выводу о том, что оригинальные препараты превосходят дженерики по эффективности и безопасности [22]. Безопасность зависит и от индивидуальной восприимчивости организма: при анализе образцов плазмы пациентов с эпилепсией, использующих препараты вальпроевой кислоты по стандартным схемам, у 58% обнаружен терапевтический уровень вальпроевой кислоты, у 29% — субтерапевтический, а у 13% — токсический [28].

Для уменьшения нежелательных побочных эффектов вальпроаты пытаются сочетать с другими препаратами, в частности добавляют карнитин [17]. Сочетание мидазолама, кетамина и вальпроата значительно уменьшало количество и продолжительность приступов по сравнению с монотерапией более высокими дозами препаратов в эксперименте [29]. Сочетание вальпроатов с диазепамом способствовало более активному нейрогенезу [30]. Высказано предположение, что каннабиноиды, в том числе каннабидиол, могут усиливать действие вальпроатов, однако прямое противосудорожное действие не имеет убедительных доказательств [17].

Обращает на себя внимание, что большинство используемых в клинической практике препаратов на основе вальпроевой кислоты и ее производных закупается за рубежом. Исключение составляет выпускаемая в России непролонгированная форма Конвулекс (в форме таблеток, сиропа и раствора для в/в введения) и отсутствующие в настоящее время в продаже таблетки вальпроевой кислоты с пролонгированным высвобождением. Необходимо учитывать, что таблетированные формы препаратов не позволяют применять их при тяжелом судорожном синдроме (как при острых отравлениях, так и при эпилепсии). При этом в списки льготных препаратов включены не оригиналы, а дженерики, обрекающие многих пациентов подчас на пожизненное неэффективное лечение, что в конечном счете ведет к неоправданным экономическим затратам [22]. В связи с этим актуальной представляется разработка отечественных препаратов пролонгированного действия, которые можно будет применять как для купирования судорожного синдрома при отравлениях веществами холиномиметического ряда, так и при терапии эпилепсии.

Перспективной альтернативой пролонгированным препаратам с контролируемым высвобождением активного вещества являются лекарственные средства, содержащие проактивные компоненты, активируемые в процессе метаболизма — так называемые пролекарства (вещества, приобретающие целевую фармакологическую активность после биотрансформации в условиях in vivo). В 1994 г. была подтверждена гипотеза о том, что противосудорожная активность вальпроевой кислоты связана с ее аминокислотными метаболитами [31]. В 1998 г. опубликована работа, описывающая блокирование (маскировку) полярных функциональных групп производных вальпроевой кислоты растворимыми в липидах фрагментами, которые расщепляются ферментами при пероральном применении, способствуя генерации активного компонента из пролекарства уже в тканях. Показано, что изменяя маскирующую группу, можно изменять физико-химические свойства, относящиеся к биодоступности, такие как растворимость или липофильность [32]. Продемонстрированы устойчивость N-замещенных вальпромидов к биотрансформации и их эффективность при предотвращении электрически индуцированных судорог [20]. В эксперименте на животных продемонстрировано, что аминокислотное пролекарство на основе вальпроевой кислоты способно селективно связываться с белком-транспортером L-аминокислот типа 1 (LAT1), что способствует более эффективному поглощению из системного кровообращения в мозг, данное вещество также отличается медленным высвобождением активного компонента [33]. Некоторые проактивные варианты солей вальпроевой кислоты были запатентованы [34], однако пролонгированный препарат на их основе так и не был создан.

Проводятся разработки новых производных вальпроевой кислоты, демонстрирующих более высокую противоэпилептическую активность и меньшую нейротоксичность. Например, в экспериментах на животных продемонстрирована эффективность вальпразоламида [35]. Валноктамид более эффективен и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с вальпроатом натрия. Фтор-бутилпропилацетамид является более мощным гомологом валноктамида [17].

В ФГБУ «НКЦТ им. С.Н. Голикова» ФМБА России разработано и запатентовано оригинальное производное 2-пропилпентановой (вальпроевой) кислоты, а именно сложный эфир: гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью¹. Соединение содержит фрагмент, способный взаимодействовать с анионным центром M-холинорецепторов в ЦНС, блокируя рецепторы от перевозбуждения избытком ацетилхолина, высвобождающегося в результате угнетения ацетилхолинэстеразы ингибиторами этого фермента. Эта часть молекулы ответственна за антидотный эффект вещества при его использовании в условиях острых отравлений антихолинэстеразными веществами. Другой фрагмент, расщепляясь при гидролизе сложноэфирной связи в условиях in vivo, образует вальпроевую кислоту, обеспечивая противосудорожный эффект. Сочетание в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов позволяет достигать высокой эффективности соединения как антидота при острых отравлениях антихолинэстеразными ядами за счет комплексного характера фармакологической активности, а также рассматривать его как перспективный препарат для купирования приступов при эпилепсии. В эксперименте на животных продемонстрировано, что субстанция обеспечивает снижение летальности при острых отравлениях ингибиторами ацетилхолинэстеразы, продолжительность судорожного приступа практически в 3 раза меньше, чем в группе животных без лечения и достоверно (более, чем в 2 раза) меньше, чем в группе животных, пролеченных атропином [36]. Препарат предполагается вводить в/м, что важно как при острых отравлениях, не позволяющих применять таблетированные формы лекарств, так и при других вариантах тяжелого судорожного синдрома. Запланировано изучение эффективности субстанции в сравнении с Депакином. Проводятся разработка и усовершенствование моделей для оценки препаратов противосудорожного действия и моделирования эпилепсии. При получении положительного результата возможно дальнейшее развитие и внедрение отечественных препаратов на основе солей вальпроевой кислоты, отличающихся пролонгированным действием за счет не контролируемого высвобождения, а более безопасного механизма действия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Беспалов А.Я., Прокопенко Л.И., Горчакова Т.Л., Козлов В.К., Петров А.Н., Зайцева М.А., Мелехова А.С., Бельская А.В., Мельникова М.В., Иванов М.Б. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата,обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент РФ на изобретение №2714135/12.02.20. Бюл. №5. Ссылка активна 15.02.22. https://patents.google.com/patent/RU2714135C1