Синдром Ангельмана (СА) — генетическое заболевание, возникающее в результате 4 вариантов мутаций материнской копии гена UBE3A, характеризующееся задержкой психического развития, чертами аутизма, шаткостью при ходьбе, приступами смеха, эпилепсией и специфическими изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Цель исследования — изучение неврологического статуса, клинико-ЭЭГ картины, течения эпилепсии у детей с генетически подтвержденным синдромом СА.

Материал и методы

В Институте детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки в период 2000—2020 гг. обследованы 47 пациентов (26 мальчиков и 21 девочка в возрасте от 2 до 20 лет, средний возраст 8,5 года) с генетически верифицированным СА. Случаев с наследственной отягощенностью не зарегистрировано. Патологии беременности не выявляли. От первых родов родились 22 (46,8%) ребенка, от повторных — 25 (53,2%). Роды произошли в срок самопроизвольно без осложнений у 36 (76,6%) женщин. У 6 (15,38%) роды осложнились слабостью родовой деятельности, экстренным кесаревым сечением. Недоношенными родились 5 (11,72%) детей. Масса тела при рождении 2900 г и более отмечалась у 38 (80,85%) детей; 9 (19,15%) детей родились маловесными — менее 2900 г. Оценка по шкале Апгар при рождении составила от 5 до 8 баллов, средний показатель — 7/8 баллов. Различные осложнения в родах получили 22 (46,8%) ребенка. При выписке этим детям поставлены диагнозы: последствие гипоксически-ишемического поражения — 29,7%, нарушение вскармливания, патологическая потеря массы, гипотрофия (отказ от сосания) — 2,7%, недоношенность — 8,1%, язвенный некротический энтероколит — 2,7%. Таким образом, почти каждый 2-й ребенок с СА имел отягощенный перинатальный анамнез. Эти факторы могут усугублять синдромально обусловленную задержку развития и эпилепсию.

В связи с отягощенным соматическим фоном получили отвод от профилактических прививок до 1 года 25 детей. Из оставшихся 22 (46,8%) детей 15 были привиты без каких-либо осложнений. У остальных 7 детей отмечался подъем температуры выше 37,5°, у 5 из них на этом фоне развились первые фебрильно-провоцируемые судороги с последующим усугублением задержки развития.

Обследования пациентов в ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки» проводились с письменного информированного согласия пациентов (или их законных представителей).

Результаты

У всех пациентов отмечалась задержка психомоторного развития до 1 года. По мере взросления пациентов темпы психического и речевого развития отставали от нормативных с формированием к 5 годам тотального недоразвития всех психических функций (умственной отсталости).

Самостоятельная ходьба сформировалась у 70% пациентов: в возрасте от 2 до 3 лет — у 13%, от 3 до 4 лет — у 18%, от 4 до 5 лет — у 26%, от 5 до 6 лет — у 13%. Таким образом, навык самостоятельной ходьбы в исследовании формировался только до 5 лет включительно. Остальные 30% — пациенты старше 6 лет, самостоятельно не ходят, причем 10% передвигаются ползанием или вдоль опоры, 20% самостоятельно не передвигаются. У всех пациентов имеет место атонически-астатический синдром, степень тяжести двигательных нарушений по шкале GMFCS составила: 1-й уровень — 70%, 2-й уровень — 10%, 3-й уровень — 20%.

Подавляющее большинство (45 из 47) пациентов вербальную коммуникацию не использовали. У 2 пациенток (девочки с нуклеотидной заменой UBEA3) был развит активный словарный запас до 20 слов и простая фраза из 2 слов.

У всех 47 обследованных пациентов отмечалось нарушение сна и аутистическое поведение разной степени выраженности.

МРТ у пациентов проводили в процессе диагностического поиска до того, как был установлен диагноз СА. По данным МРТ были выявлены постгипоксические изменения (перивентрикулярная лейкомаляция у 11,9% пациентов, корково-подкорковая атрофия в сочетании с гипомиелинизацией и вторичной вентрикуломегалией у 19,05%, глиоз теменно-затылочных областей у 4,76%), которые в сумме составили 35,7% от всех пациентов (в том числе тех, которым не проводили МРТ). Примерно столько же пациентов получили те или иные осложнения при рождении. У 7,14% были выявлены фокальные кортикальные дисплазии, но целесообразность хирургического лечения неопределенная, и, учитывая основной диагноз СА, оперативное лечение не проводилось.

Генетическая диагностика была проведена всем пациентам. Методом метилирования ДНК в области 15q11.2—q13 выявлено 34 (72,3%) случая СА; из них лишь 2 пациента прошли дальнейшую генетическую диагностику методом секвенирования. Остальные семьи отказались от определения типа мутации, несмотря на то, что им была разъяснена важность этого исследования. Секвенирование (хромосомный микроматричный анализ/эпилептическая панель/панель аутизма и умственной отсталости) проведено 15 пациентам с СА: делеция выявлена в 12 случаях, мутация в виде нуклеотидной замены — в 3. Протяженность делеции составила: 5—6 Mb — у 7 пациентов, 7—8 Mb — у 3, >8 Mb — у 2. Клиническая картина (задержка, аутистические проявления, эпилептические приступы) была тяжелее у пациентов с более протяженной мутацией.

У 45 (95,7%) из 47 пациентов в исследовании отмечалась эпилепсия. Лишь у 2 пациентов (девочка 15 лет и мальчик 14 лет, у обоих мутация гена UBE3A) никогда не было приступов. Возраст дебюта эпилептических приступов до 1 года был у 8 пациентов, в 1—2 года — у 19, в 2—3 года — у 16, в 5 лет — у 2. Максимальное количество (75,6%) случаев дебютирует в возрастном интервале с 1 года до 3 лет. Старше 5 лет дебюта приступов в группе не отмечено.

Первый приступ был фебрильно-провоцируемым у 27 пациентов, причем у 5 — после вакцинации, у остальных 22 — на фоне ОРВИ. У остальных 18 пациентов первый приступ развился без повышения температуры на фоне внешнего благополучия.

Течение эпилепсии характеризовалось повторными фебрильно-провоцируемыми приступами. Так, у 38 (84,4%) из 45 пациентов приступы провоцировала лихорадка. У каждого 3-го пациента отмечались приступы с фокальным началом (фокальные моторные с версивным компонентом — 35,9%, асимметричные тонические приступы — 17,9%). У 12,8% зарегистрированы приступы по типу инфантильных спазмов. Помимо них, у большинства пациентов отмечались приступы с генерализованным началом (генерализованные тонико-клонические приступы, атипичные абсансы, миоклонические приступы).

Катамнез составил от 2 до 20 лет и известен у 40 из 47 пациентов. В период подбора противоэпилептической терапии (ПЭТ) пациенты принимали различные препараты в монотерапии в комбинациях, а также кетогенную диету. ПЭТ включала вальпроаты у 36 (90%) пациентов с СА, этосуксимид — у 19 (47,5%), леветирацетам — у 23 (75,5%), фенобарбитал — у 1 (2,5%), вигабатрин — у 1 (2,5%), окскарбазепин — у 3 (7,5%), карбамазепин — у 2 (5%), топирамат — у 7 (17,5%), ламотриджин — у 4 (10%), клоназепам — у 2 (5%), зонасамид — у 1 (2,5%), перампанел — у 1 (2,5%), глюкокортикоиды — у 1 (2,5%), кетогенную диету — у 1 (2,5%). В некоторых случаях приступы купировались с первого препарата, а в других — медикаментозный анамнез включал до 10 назначаемых последовательно препаратов. Первым препаратом в 75% случаев являлся вальпроат, ремиссии на нем удалось достичь в 17,5% случаев. У 25% пациентов первым препаратом назначался леветирацетам, ремиссии на нем достигли 5% пациентов, у 1 (2,5%) пациента на фоне леветирацетама произошла аггравация, он был переведен на монотерапию этосуксимидом, приступы сразу купировались. Остальным пациентам не удалось купировать приступы на монотерапии, и был продолжен подбор противоэпилептических препаратов (ПЭП).

Ремиссии удалось достичь у 34 из 40 пациентов. На фоне монотерапии ремиссия достигнута у 25% пациентов суммарно (из них 17,5% принимали препарат вальпроевой кислоты, 5% — леветирацетам и 2,5% — этосуксимид). В остальных 75% случаев ремиссия достигнута на дуотерапии (вальпроат + леветирацетам — 22,5%, вальпроат+этосуксимид — 20%, вальпроат + клоназепам — 2,5%, леветирацетам + этосуксимид — 25%, леветирацетам+топирамат — 2,5%).

Пациенты с заболеванием, диагностированным метилированием, вышли в ремиссию по приступам в 21 (76%) случае из 26. У пациентов, диагностированных секвенированием, катамнез известен у 14, из которых эпилепсия отмечалась у 12. Из них удалось достичь ремисссии у 11 пациентов (зависимость между типом мутации и терапией ремиссии представлена в таблице). У 1 пациента с делецией протяженностью 5—6 Mb на момент исследования ремиссии достичь не удалось.

Терапия ремиссии у 11 пациентов в зависимости от типа мутации

Таким образом, для пациентов с протяженностью делеции 7—8 Mb эффективной оказалась комбинация вальпроат+этосуксимид (другие варианты терапии без эффекта), для пациентов с протяженностью делеции 5—6 Mb — комбинация вальпроата с леветирацетамом, в меньшей степени леветирацетама с этосуксимидом, и в 1 случае ремиссия достигнута на монотерапии леветирацетамом. Делеция протяженностью >8Mb в исследовании выявлена лишь у 1 пациента, вышедшего в ремиссию на дуотерапии вальпроат+леветирацетам. Мутация гена UBE3A нуклеотидной замены сопровождалась редкими фокальными приступами, которые быстро купировались на монотерапии леветирацетамом. Суммируя результаты относительно влияния типа мутации на эффективность терапии, можно заключить, что ремиссия не зависит от протяженности делеции и неврологического статуса. Так, приступы у пациента с делецией >8 Mb и более тяжелой неврологической картиной в виде отсутствия самостоятельной ходьбы) купированы, а у пациента с делецией 5—6 Mb (который самостоятельно ходит с 3 лет и на занятиях выполняет простые просьбы) оказались резистентными к терапии.

Абсолютная фармакорезистентность приступов отмечалась у 6 пациентов из 40. Несмотря на подбор ПЭП в моно-, дуо- и политерапии, отмечалось урежение приступов (с десятков в сутки до 1—2 раза в неделю), но полной ремиссии по приступам достичь не удалось (независимо от типа мутации). Мы попытались проанализировать причины возникновения случаев, когда ремиссия по приступам не была достигнута: синдром Веста (двойная генетическая патология) — 1 случай; некомплаентность (самостоятельное снижение доз, изменение схемы или отмена терапии, нерегулярность наблюдения у эпилептолога и контроля ЭЭГ и т.д.) — 4; поздний старт терапии с связи с поздним установлением диагноза эпилепсии — 3; длительный прием карбамазепина и окскарбазепина — 1; поздняя генетическая диагностика — 6. Из перечисленных причин следует отметить «позднее установление диагноза СА». Здесь получена прямая зависимость с эффективностью лечения: чем раньше диагностирован СА, тем более точно назначалась ПЭТ и тем более мотивированы были родители пациентов точно выполнять предписания эпилептолога.

Из 34 пациентов, вышедших в ремиссию, у 24 произошел срыв — вернулись и стали постепенно учащаться эпилептические приступы. Причем срыв ремиссии достоверно не коррелировал с принимаемой ПЭТ или типом мутации. Провоцирующих факторов для срыва ремиссии было два: 1) фебрильная провокация и 2) снижение терапевтической дозы. Первый фактор связан с генетическими основами СА, и его нельзя модифицировать. А у второго фактора есть следующие причины: недооценка врачом или родителями степени тяжести эпилепсии, когда была сознательно снижена доза ПЭП (например, после длительного периода отсутствия приступов) и несистематическое наблюдение пациента с СА эпилептологом, когда ребенок прибавляет в массе и «вырастает» из терапевтической дозы.

Несмотря на генетический характер эпилепсии, при СА можно добиться отсутствия эпилептических приступов, но только на фоне адекватных доз ПЭП и при отсутствии фебрильной провокации. В отличие от подбора терапии при дебюте, терапия после рецидива назначается раньше и более целенаправленно. Проводили повышение ранее сниженной дозы, а если это было неэффективно, то замену препарата на ранее не принимавшийся, например леветирацетам меняли на вальпроат или с монотерапии переводили на дуотерапию. Лишь у 1 из 23 пациентов со срывом ремиссии не удалось повторно купировать приступы. Таким образом, из 40 пациентов с эпилепсией (и наблюдением в катамнезе) не удалось купировать приступы у 6 (15%), а после срыва ремиссии еще — у 2 (5%), т.е. суммарно абсолютно фармакорезистентны 20% пациентов.

Из 47 пациентов у 34 удалось проанализировать данные ЭЭГ. Всего было проанализировано 92 видео-ЭЭГ-мониторинга (у каждого пациента было от 1 до 10 обследований). ЭЭГ бодрствования при СА выявило следующее:

— альфа-ритм или его онтогенетический предшественник выявлены у 13 из 34 пациентов;

— паттерн диффузной тета-волновой активности (Тета-паттерн) выявлен у 24 из 34 пациентов;

— высокоамплитудные дельта-волны в лобных областях (паттерн Дельта-F) выявлены у 23 из 34 пациентов;

— дельта-тета-волновая активность в задних областях (паттерн Дельта-Тета-ОРТ) выявлена у 26 (96%) пациентов; с латерализацией в одной гемисфере и билатеральным распространением;

— периодическое замедление в задних отделах выявлено у 24 пациентов, в передних — у 16, диффузное — у 25.

Эпилептиформная активность была представлена включением низкоамплитудных спайков в структуру медленных волн (паттерн зубчатых медленных волн, Notched) у 25 (92%) пациентов; региональной эпилептиформной активностью вне замедления — у 12 (48%).

На ЭЭГ сна при СА (см. рисунок) феномен гипнагогической гиперсинхронизации был выявлен у 9 (37,5%) пациентов. Веретена сна отмечались у 18 (75%). Отсутствие веретен сна сопровождалось высоким индексом дельта-волновой активности у 16 (67%) пациентов. Отмечается тенденция к снижению индекса дельта-замедления с возрастом. Патологическая дельта-волновая активность во сне отсутствовала только на одном (1,2%) видео-ЭЭГ-мониторинге у пациента с отсутствием эпилепсии (пациент с мутацией в UBE3A). Эпилептиформная активность во сне была представлена включением низкоамплитудных спайков в структуру дельта-волн (зубчатые медленные волны) и региональной эпилептиформной активностью вне замедления. Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства во сне выявлялись у 15% пациентов в возрасте от 3 до 7 лет. У 3 пациентов во сне отмечалось появление ЭЭГ-паттерна гипсаритмии. Индекс эпилептиформной активности во сне (включая зубчатые медленные волны): менее 5% — у 8 пациентов, 5—30% — у 13, 30—70% — у 10, более 70% — у 2.

ЭЭГ сна при СА.

Обсуждение

По данным Всемирной ассоциации СА, частота встречаемости синдрома в общей популяции составляет 1 на 10—20 тыс. человек, у пациентов с умственной отсталостью — 4,8%, а у пациентов с эпилепсией — 7% [1—4]. Мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой [5], в исследовании соотношение полов было М:Ж=26:21.

СА развивается в результате 4 типов мутаций: материнская делеция 15q11.2—q13 de novo (70%), мутация материнской копии гена убиквитина UBE3A (11%), дисомия отцовской хромосомы (3—7%), дефект центра импринтинга (2—3%) [5]. Метилирование ДНК выявляет около 80% СА. Если этот анализ в норме, далее генетики рекомендуют секвенирование (хромосомный микроматричный анализ). Риск повторного рождения ребенка с СА зависит от генетического механизма [2, 6, 7]. В исследовании диагноз СА установлен методом метилирования ДНК у 34 пациентов и современными методами секвенирования у 15 (при этом выявлено 12 случаев делеции и 3 — нуклеотидной замены). На степень тяжести заболевания влияют характер мутации и протяженность делеции. Самая благоприятная клиническая картина отмечается у детей с нуклеотидной заменой. Напротив, при наличии делеции чем более протяженная делеция, тем более грубая задержка развития с отсутствием навыков самостоятельного передвижения и тяжелее течение эпилепсии. Степень задержки развития зависит не только от мутации, но и от тяжести течения эпилепсии. По данным литературы, СА обычно диагностируют в 3 года или позже, причем ранней диагностике способствуют дебют эпилепсии и поиск ее причин [2, 4, 6].

Распространенность эпилепсии у пациентов с СА составляет 80% и более [3, 8]. В исследовании у 45 из 47 пациентов отмечается эпилепсия. Приступы дебютировали до 5 лет включительно. По данным литературы, дебют эпилептических приступов происходит в возрасте от 3 мес до 20 лет (максимум в 2—3 года), в первые 3 года жизни эпилепсия встречается у 85% пациентов [9]. Провоцирующий фактор для первого приступа — повышение температуры. В 50% случаев эпилептические приступы продолжают носить фебрильно-провоцируемый характер в течение всей жизни [9]. У детей старшего возраста даже при небольшом субфебрилитете учащаются приступы. Отмечается склонность к эпилептическому статусу в 35% случаев [9, 10].

При СА могут развиваться все типы приступов, приступы с генерализованным началом (атипичные абсансы и эпилептический миоклонус) встречаются в 100% случаев, реже отмечаются фокальные моторные приступы из коры затылочной доли и гемиклонические приступы [9—11]. В ряде публикаций описаны инфантильные спазмы [12—14], но синдром Веста (инфантильные спазмы+гипсаритмия на ЭЭГ) при СА нехарактерен [15].

Длительный катамнез по эпилепсии удалось проследить у 40 из 47 пациентов, у 36 из 40 — достигнута медикаментозная ремиссия. Пациенты получали различные ПЭП. Через несколько лет ремиссии у 24 из 36 пациентов произошел рецидив, который удалось быстро купировать у 23. Причины отсутствия неэффективности ПЭП: 1) некомплаентность родителей, 2) поздняя генетическая диагностика, 3) назначение карбамазепина и окскарбазепина. Максимально эффективными ПЭП у пациентов в исследовании являются в монотерапии вальпроевая кислота, леветирацетам, этосуксимид; в дуотерапии вальпроевая кислота в сочетании с леветирацетамом или этосуксимидом, реже леветирацетам с этосуксимидом.

По данным литературы, вальпроаты, клоназепам, этосуксимид как по отдельности, так и в сочетании друг с другом или другими лекарственными средствами наиболее эффективны для контроля эпилепсии. Бензодиазепины показаны при миоклонических приступах, а также при развитии статуса атипичных абсансов [12, 16, 17]. При атипичных абсансах и бессудорожном эпилептическом статусе эффективен этосуксимид [17], а также комбинация вальпроатов (30—50 мг/кг/сут) и этосуксимида (20—30 мг/кг/сут), монотерапия топираматом (2—5 мг/кг/сут), комбинация топамакса с этосуксимидом [18].

Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и вигабатрин в монотерапии могут приводить к аггравации эпилептических приступов при СА. Вместе с тем при фокальных моторных приступах возможна комбинация вальпроатов (30—50 мг/кг/сут) с карбамазепином (10—20 мг/кг/сут) или окскарбазепином (15—25 мг/кг/сут) в низких и средних дозах [9, 19—21]. Бессудорожный ЭС реагирует на бензодиазепины и кортикостероиды [22]. В единичных случаях показана эффективность кетогенной диеты при СА [23, 24].

Заключение

Задержка психоречевого и моторного развития при СА является синдромальной. Некупированные эпилептические приступы и выраженные изменения на ЭЭГ негативно влияют на развитие и поведение. Для улучшения качества ПЭТ необходимо знать основной диагноз СА как можно раньше, так как лечение эпилепсии при СА имеет специфические особенности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.