Проблема диагностики и лечения эпилептического статуса (ЭС) у детей является актуальной в силу многообразия приводящих к нему причин, тяжести течения и высокой частоты неблагоприятных исходов. ЭС страдают 18—23 ребенка на 100 тыс. детей в год, смертность при оказании специализированной помощи достигает 2—7%, а без оказания — более 50% [1]. Причинами ЭС могут быть инфекционные заболевания, в первую очередь нейроинфекции, метаболические нарушения, различные формы эпилепсии, в том числе фебрильно-индуцированная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия (англ.: febrile infection responsive encephalopathy, FIRES).
Синдром FIRES относится к тяжелым эпилептическим синдромам детства со статусным течением эпилептических приступов, резистентных к терапии, и выраженными когнитивными нарушениями. Встречается в основном у детей школьного возраста, но может возникать и в дошкольном возрасте, и у взрослых [2]. Синдром FIRES характеризуется развитием эпилептических приступов у ранее здоровых детей на фоне лихорадки или через несколько дней после ее начала. Триггерами, как правило, являются инфекционные агенты, в частности аденовирусные и герпесвирусные (вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), аденовирусы, парвовирус B19, энтеровирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, клещевые вирусы, ретровирусы) [2, 3]. Прямого инфекционного повреждения структур головного мозга при синдроме FIRES не происходит. Продолжительность лихорадки от момента начала заболевания до развития судорог составляет 2—14 дней (в среднем — 5 дней) [4]. Развившиеся судороги быстро прогрессируют и переходят в ЭС [5]. По данным литературы, синдром FIRES встречается с частотой 1—9/100 тыс. детского населения [6]. Дебют заболевания приходится на возраст 2—17 лет, однако в большинстве случаев чаще страдают дети школьного возраста (в среднем — 6—8 лет), преимущественно мальчики. Семейный анамнез пациентов по эпилепсии и фебрильным судорогам не отягощен [7, 8].
Этиология и патогенез синдрома FIRES не установлены. Существуют различные гипотезы возникновения данного заболевания: иммунологическая, генетическая, инфекционная. Большинство исследователей считают, что в основе развития рефрактерного эпилептического состояния лежит повреждение медиальной височной коры [9]. В патогенезе предполагается участие аутоиммунных механизмов, воспалительно-опосредованной каналопатии, приводящих к формированию устойчивых эпилептических очагов [10], метаболических расстройств, а также поломки в гене PCDH19 на X-хромосоме, связанным с нарушением функции GLUT-транспортера, что отчасти объясняет положительное влияние на течение заболевания кетогенной диеты [11, 12].
Клинически синдром FIRES проявляется изменениями психического статуса, а также полиморфными эпилептическими приступами, возникающими на фоне лихорадки в структуре переносимого инфекционного заболевания или через несколько дней после него, что часто имитирует клиническую картину энцефалита. Приступы резистентны к противоэпилептической терапии, быстро прогрессируют вплоть до ЭС, который требует проведения интенсивного лечения и ведения в условиях реанимационного отделения. Наблюдается постепенное прогрессирование приступов с переходом в хроническое рефрактерное эпилептическое состояние.
Отклонения от нормы при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) обнаруживаются у 38% пациентов при первом обследовании и у 87% — при катамнестическом наблюдении. В исходе состояния у 87% пациентов развивается структурная эпилепсия, у 48% — грубые когнитивные нарушения с задержкой или регрессом психического и двигательного развития, или развитием вегетативного состояния, еще у 26% — отмечаются трудности в обучении и коммуникации [13]. При проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ) регистрируется генерализованная эпилептиформная активность: билатеральные вспышки острых волн, комплексы «острая—медленная волна» (КОМВ) [14]. Интериктально отмечается общее дельта-тета замедление ЭЭГ, отдельные эпилептиформные паттерны различной локализации — в лобных, теменных и височных отведениях [15].
Для постановки диагноза синдрома FIRES используют следующие критерии: развитие заболевания у ранее здоровых детей в возрасте от 3 до 17 лет; острое начало в виде лихорадки и симптомов инфекционного эндотоксикоза; развитие фокальных эпилептических приступов с серийным течением, чаще через несколько дней после острого лихорадочного периода; отсутствие изменений в клиническом анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и отсутствие инфекционного возбудителя при исследовании ЦСЖ, крови или других жидкостей и тканей организма; в хронической стадии в 90% случаев развивается фармакорезистентная эпилепсия; у большинства больных после окончания острого периода развиваются стойкие неврологические нарушения (поведения, памяти, внимания) [6].
Специфическое лечение синдрома FIRES не разработано. В терапии применяют высокие дозы глюкортикорстероидов, в/в иммуноглобулины, плазмаферез, различные комбинации противоэпилептических препаратов (ПЭП), а при их неэффективности назначается барбитуровая кома с переводом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). В ряде исследований описана эффективность кетогенной диеты [16]. В хронической стадии прибегают к нейрохирургическому лечению, аналогичному таковому при фармакорезистентных формах эпилепсии [6, 17].
Выживаемость при синдроме FIRES составляет 85—90%, летальность даже при проведении адекватного специализированного лечения достигает 7—9%, полное выздоровление наступает у 10% детей. Во всех случаях длительно сохраняются расстройства вегетативной нервной системы. В 90% случаев сразу после ЭС развивается фармакорезистентная эпилепсия [6].
Представляем клинический пример синдрома FIRES, развившегося у ребенка 4 лет, находившегося на лечении в Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней (ДНКЦИБ).
Клиническое наблюдение
Ребенок С., 4 лет, поступил экстренно в стационар на 2-е сутки заболевания с жалобами на лихорадку до фебрильных цифр и появление сыпи на туловище. Анамнез жизни: ребенок от 3-й физиологически протекавшей беременности, самостоятельных срочных родов, без осложнений. Масса тела при рождении 3560 г, длина тела 51 см. Выписан домой на 5-е сутки. Период новорожденности без особенностей. Рос и развивался по возрасту. Привит в соответствии с графиком прививок. В анамнезе аллергическая реакция на сумамед в виде аллергической сыпи, частые респираторные инфекции (до 12 раз в год).
Из анамнеза заболевания известно, что ребенок из семейного контакта по острой респираторной инфекции. Данное заболевание дебютировало за 2 дня до поступления в стационар с подъема температуры до фебрильных цифр, насморка, болей в горле. На 2-е сутки лихорадка прогрессировала до 40 °C, катаральный синдром сохранялся, на щеках и туловище появились элементы мелкопятнистой сливной сыпи, в связи с чем была вызвана бригада скорой медицинской помощи, и ребенок был госпитализирован в ДНКЦИБ с диагнозом «острая респираторная инфекция, инфекционная экзантема».
На момент поступления состояние средней тяжести из-за общеинфекционного и катарального синдромов. Температура тела 38,0 °C. Сознание ясное. Менингеальных симптомов нет. Артериальное давление 96/60 мм рт.ст., пульс 136 в 1 мин, частота дыхания 26 в 1 мин. Внутренние органы без патологических изменений; обращала на себя внимание мелкопятнистая сыпь на щеках, груди, животе и спине. В анализах крови нейтрофильный сдвиг (палочкоядерные нейтрофилы — 21%, сегментоядерные — 57%), лимфопения (15%), на фоне нормоцитоза (7,2·109/л), повышенный уровень С-реактивного белка (51,2 мг/л). Выставлен предварительный диагноз «острая респираторная инфекция, синдром экзантемы». С учетом вероятности бактериальной природы инфекции (наличие палочкоядерного сдвига в клиническом анализе крови и увеличение содержания С-реактивного белка) с момента поступления была назначена антибактериальная (азитромицин 10 мг/кг), а также противовирусная (интерферон альфа-2 бета с антиоксидантами — виферон по 150 тыс МЕ 2 раза в сутки, per rectum) и симптоматическая терапия.
В течение последующих 2 сут ребенок получал назначенную терапию и находился в профильном отделении. Состояние оставалось стабильным, сохранялись катаральный синдром и фебрильная лихорадка, самочувствие было удовлетворительным, аппетит хороший. К вечеру 5-х суток от начала заболевания у ребенка появилась сонливость, плохо спал ночью. На 6-е сутки сохранялись выраженная вялость, сонливость, днем на фоне нормальной температуры с интервалом 1—3 ч развились 3 приступа судорог с цианозом губ, фиксацией взора вверх, слюнотечением, самопроизвольным мочеиспусканием, длительностью до 1—2 мин, купировавшиеся в/в введением диазепама. В связи с повторными приступами ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, начата медикаментозная седация тиопенталом натрия с переводом на ИВЛ.
Проводился дифференциальный диагноз между энцефалитом и дебютом эпилепсии, в связи с чем в терапию был добавлен ацикловир 30 мг/кг/сут, усилена антибактериальная терапия (цефтриаксон 100 мг/кг/сут), глюкокортикостероиды (дексазон 1 мг/кг/сут), назначены ПЭП (вальпроевая кислота 10 мг/кг болюсно, затем 1 мг/кг/ч), нейрометаболическая терапия (Цитофлавин 10 мл/кг/сут).
На 7-е сутки от начала заболевания проведена мультипараметрическая МРТ головного мозга [18] — при проведении структурных МР-последовательностей острых ишемических изменений, травматических повреждений, инфекционного поражения и объемного образования головного мозга не обнаружено. При выполнении многовоксельной плоскостной МР-спектроскопии пики метаболитов выражены, отношения не изменены; пик лактата, свидетельствующий о клеточной гипоксии, на момент исследования не выражен — данные о наличии острых метаболических изменений в веществе головного мозга не выявлены. При оценке перфузии (режим МРТ МР Т2*) значимых отклонений скорости и объема церебрального кровотока нет. По данным многонаправленной тензорной диффузионной томографии (DTI) признаков значимого снижения фракционной анизотропии, свидетельствующих о структурных изменениях, не получено (рис. 1 на цв. вклейке).
Рис. 1. Мультипараметрическая МРТ на 7-е сутки болезни.
а — режим FLAIR, аксиальная плоскость; б — МР-спектроскопия; в — T1-взвешенные изображения в сагиттальной плоскости; г — режим ADC (измеряемый коэффициент диффузии молекул воды); д — состояние перфузии (контрастная T2* МРТ); е — DTI с измерением фракционной анизотропии.
При ЭЭГ (7-й день болезни): на фоне доминирующего тета-ритма и выраженных диффузных нарушений биоэлектрической активности регистрируется эпилептиформная активность в виде острых волн, КОМВ в правых лобно-центральных отделах.
В крови методом ИФА обнаружены IgG к ВГЧ-6 с коэффициентом позитивности 4,6 (норма: до 0,8). ДНК ВГЧ-6 в крови и слюне методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружено.
На 8-й день болезни на фоне стабилизации состояния была проведена диагностическая люмбальная пункция — ЦСЖ прозрачная, показатели цитоза, концентрации белка в пределах нормы. Результаты этиологического исследования ЦСЖ методом ПЦР на герпесвирусы и энтеровирусы отрицательные.
В последующем у ребенка, находящегося на ИВЛ, имел место субфебрилитет, при попытках снижения седации возникали судорожные приступы, сохраняющиеся с 6-го по 42-й день болезни с частотой приступов до 7 раз в сутки. Проводился дифференциальный диагноз между энцефалитом инфекционной или аутоиммунной природы, медикаментозно резистентной формой эпилепсии (возможно, генетически детерминированной) со злокачественным течением. Контрольные исследования ЦСЖ и крови (на 14-й день болезни) вновь не выявили патологических изменений, поиск в ЦСЖ маркеров инфекционных (ПЦР) и аутоиммунных (определение антинейрональных антител) маркеров дал отрицательный результат, контрольная мультипараметрическая МРТ (на 14-й день болезни) — без патологических изменений (рис. 2 на цв. вклейке).
Рис. 2. Мультипараметрическая МРТ на 14-е сутки болезни.
а — режим FLAIR, аксиальная плоскость; б — T1-взвешенные изображения, сагиттальная плоскость; в — T1-взвешенные изображения, аксиальная плоскость, с внутривенным контрастированием, г — измеряемый коэффициент диффузии молекул воды (ADC); д — состояние перфузии (контрастная T2* МРТ); е — DTI с измерением фракционной анизотропии.
На ЭЭГ на 14 и 21-й дни сохранялась эпилептиформная активность в виде спайков, КОМВ в правых лобно-центральных и центрально-височных отделах, изолированно КОМВ в левых затылочных и задневисочных отделах, с формированием паттерна «вспышка—подавление» (рис. 3).
Рис. 3. Электроэнцефалограмма пациента на 21-е сутки заболевания.
Пояснения в тексте.
С учетом клинической картины и данных лабораторных и инструментальных исследований состояние больного расценено как генерализованная вирусно-бактериальная инфекция с поражением ЦНС, верхних дыхательных путей, тяжелое течение, осложненная отеком головного мозга, симптоматическим судорожным синдромом в виде сверхрефрактерного эпилептического статуса — синдрома FIRES. Сопутствующий диагноз «герпесвирусная инфекция (ВГЧ-6)». Проводилась коррекция противоэпилептической терапии (увеличена доза вальпроевой кислоты до 40 мг/кг/сут, последовательно добавлялись леветирацетам до 40 мг/кг/сут, паглюферал (дозировка по фенобарбиталу 10—15 мг/кг/сут), клоназепам (3 мг/сут), лакосамид (12 мг/кг/сут). Была изменена противовирусная терапия, назначен препарат, оказывающий специфическое этиотропное действие, в том числе на ВГЧ-6, — ганцикловир (10 мг/кг/сут, 14 сут), проведен курс пульс-терапии метилпреднизолоном (10 мг/кг/сут, 5 сут), в/в иммуноглобулин человека (2 г/кг/курс). Ввиду неэффективности проводимой терапии пациент был переведен на кетогенную диету, продолжена нейрометаболическая терапия (Цитофлавин до 10 мл/сут в/в капельно, витамины группы B).
При выведении ребенка на 28-й день наблюдались эквиваленты судорог в виде ритмичных подергиваний век, пальцев, сокращений оперкулярной мускулатуры, беспокойства языка, слюнотечение, на 30-й день развились 2 генерализованных приступа с остановкой дыхания, снижением сатурации, клоническими сокращениями в конечностях. На ЭЭГ сохранялась эпилептиформная активность прежних характеристик, паттерн «вспышка—подавление», с относительным укорочением периодов подавления. На фоне коррекции проводимой терапии (достижения дозировки лакосамида 12 мг/кг/сут, кетоацидоза вследствие кетогенной диеты, нейрометаболической терапии) отмечались положительная динамика в виде снижения частоты генерализованных приступов до 1—2 в сутки, улучшение показателей ЭЭГ к 40-му дню (снижение индекса эпилептиформной активности — сохранялись единичные острые волны без генерализации, уменьшение амплитуды тета-волн, отсутствие паттерна «вспышка—подавление»).
На 41-й день у ребенка отмечено геморрагическое отделяемое по зонду, в связи с чем он был переведен в хирургический стационар, где проведено консервативное лечение желудочного кровотечения. Ребенок продолжал получать ПЭП без отчетливой динамики состояния.
В катамнезе, несмотря на проводимую терапию (вальпроаты, левитирацетам, топирамат), отмечено фармакорезистентное течение эпилепсии, эпилептические приступы повторялись 10—15 раз в месяц, прогрессировали умственная отсталость, утрата имеющихся навыков.
Обсуждение
Представлено клиническое наблюдение синдрома FIRES у ранее неврологически здорового дошкольника. Заболевание манифестировало на фоне острой респираторной инфекции, сопровождавшейся респираторными проявлениями, лихорадкой и экзантемой, и по клиническим признакам соответствовало критериям постановки данного диагноза. Трудность диагностики была обусловлена необходимостью исключения прежде всего острых нейроинфекций, а также поражения мозга аутоиммунной природы, что потребовало комплексного обследования. Значимым представляется наличие у пациента маркеров герпесвирусной инфекции (ВГЧ-6), проявлением которой является сочетание стойкой лихорадки и экзантемы; наблюдается преимущественно у детей раннего возраста. В последнее время ВГЧ-6 типа (преимущественно подтипа A) привлекает пристальное внимание в связи с доказанной нейротропностью и предполагаемой патогенетической ролью в развитии различных патологических состояний нервной системы, его способностью встраиваться в геном человека и пожизненно персистировать в организме. ВГЧ-6 обладает прямым цитопатогенным действием, на его долю приходится >2% всех первичных инфекционных энцефалитов, характеризующихся полиморфизмом клинико-инструментальных проявлений [19]. Помимо прямого действия на клетки нервной системы, широко обсуждается роль ВГЧ-6 в развитии различных, в том числе аутоиммунных, заболеваний нервной системы, таких как диссеминированные энцефалиты, синдром Гийена—Барре, рассеянный склероз, острая некротизирующая энцефалопатия [20—26]. Не вызывает сомнения роль ВГЧ-6 в патогенезе судорожных состояний у детей, прежде всего фебрильных судорог, при которых частота данной инфекции достигает 25—35% [27]. Его роль в развитии височной эпилепсии и гиппокампального склероза подтверждена результатами морфологических исследований [28, 29]. В приведенном наблюдении синдром FIRES манифестировал на фоне экзантемы, возможно, вызванной ВГЧ-6, либо реактивации вируса на фоне интеркуррентной инфекции. Не исключено, что позднее назначение этиотропных противогерпетических препаратов явилось одним из факторов неблагоприятного течения заболевания. Считается, что развитие тяжелых форм ВГЧ-6-инфекций характерно лишь для пациентов с иммунодефицитными состояниями разной природы [30]. В рассматриваемом наблюдении о наличии косвенных признаков иммунодефицитного состояния у пациента позволяет говорить факт частых (до 10—12 раз в год) острых респираторных инфекций.
Особенностями данного наблюдения являются тяжелое течения заболевания, резистентность к проводимой комплексной терапии, включая 4 ПЭП. Лишь применение метаболической терапии (Цитофлавин), кетогенной диеты и относительно нового противоэпилептического препарата (лакосамида), действующего на медленные потенциал-зависимые каналы, позволило добиться некоторой положительной динамики в виде уменьшения количества приступов и угнетения эпилептиформной активности на ЭЭГ. Следует отметить, что с целью минимизации вторичных повреждений нервных клеток, наряду с медикаментозной седацией, особое место отводится церебропротективной терапии. Известно, что судорожные состояния, особенно ЭС, сопровождаются гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, повреждением нейронов и глии [31—33]. В связи с этим применение препаратов с антиоксидантным, антигипоксантным и церебропротективным действием является обоснованным и необходимым. Одним из наиболее эффективных и хорошо зарекомендовавших себя в педиатрической практике препаратов подобного действия является комбинированный препарат Цитофлавин, активирующий клеточное дыхание и стимулирующий синтез АТФ, благодаря чему повышается устойчивость мембран нейронов и глиальных клеток к ишемии [34]. Препарат может вводиться парентерально, что делает возможным его применение у пациентов в крайне тяжелом состоянии. В описываемом клиническом случае Цитофлавин длительно применялся у пациента, начиная с острейшего периода заболевания, что внесло свой вклад в минимизацию структурных повреждений головного мозга по данным МРТ.
Заключение
Таким образом, синдром FIRES является редкой и крайне тяжелой патологией, развивающейся на фоне инфекционного заболевания у ранее здоровых детей. Сложность диагностики этого состояния обусловлена отсутствием патогномоничных клинических, лабораторных и инструментальных симптомов. Синдром FIRES характеризуется крайне тяжелым течением, резистентным к проводимой терапии, что свидетельствует о необходимости настороженности врачей-инфекционистов, неврологов, педиатров, реаниматологов в отношении его развития. Выраженность и стойкость лихорадки, сочетающейся с появлением экзантемы у детей раннего возраста, ее связь с инфекцией, вызванной ВГЧ-6, должны являться основанием для раннего применения специфических этиотропных препаратов в сочетании с рекомбинантными интерферонами с антиоксидантами. Своевременное сочетанное применение этиотропной и метаболической церебропротективной терапии позволяет минимизировать органическое поражение ЦНС, способствует уменьшению выраженности резидуальных неврологических нарушений.
Информированное согласие: при проведении исследования было получено информированное согласие пациентов или их родителей либо законных представителей.
Informed consent: in carrying out the study, written informed consent was obtained from all patients or their parents or legal representatives.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.