Современным подходом к профилактике и терапии хронических цереброваскулярных заболеваний (ХЦВЗ) является контроль традиционных факторов риска с помощью фармакологического лечения и изменения образа жизни. Признаки болезни мелких сосудов выявляются при нейровизуализационном исследовании даже при отсутствии явных неврологических проявлений. Данная патология широко распространена среди стареющего населения и увеличивает риск последующего инсульта, деменции или смерти [1—3]. Пандемия COVID-19 показала, что пациенты с ХЦВЗ находятся в группе риска тяжелого течения заболевания, что явилось основанием для проведения ряда исследований, посвященных изучению причин развития, прогрессирования и декомпенсации сосудистой патологии мозга у данной категории больных [4—9]. Хотя COVID-19, вызванный вирусом SARS-CoV-2, является в первую очередь респираторным заболеванием, он может привести к разрушительным последствиям, обусловленным поражением многих систем организма, включая ЦНС [8, 9].
Установлены следующие факторы, ухудшающие течение ХЦВЗ при COVID-19: нарушение реологических свойств крови, коагулопатии, цитокиновый шторм, гипоперфузия и гипоксия мозга. На фоне коронавирусной инфекции развиваются макро- и микроангиопатии, эндотелиальная дисфункция, что приводит к тромбообразованию не только в сосудах легких, но и в сосудах головного мозга. Интенсивный воспалительный ответ, известный как цитокиновый шторм, может быть опосредован окислительным стрессом, вызванным повышенным уровнем активных форм кислорода. Глобальный энергодефицит, развивающийся на фоне COVID-19, является важным патогенетическим механизмом неврологических и нейрометаболических нарушений у пациентов с ХЦВЗ [7, 10, 11].
Наряду с проявлениями острой коронавирусной инфекции, все больший интерес привлекает постковидный синдром (ПКС), который характеризуется стойкими клиническими проявлениями. Данные нарушения появляются после перенесенного COVID-19, сохраняются более 12 нед и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. Симптомы могут носить непостоянный характер, течение ПКС может принимать рецидивирующий характер. ПКС — гетерогенное состояние, наиболее распространенными симптомами которого являются утомляемость, одышка, тревога, депрессия, нарушение внимания, концентрации, памяти и сна. Биологические механизмы развития ПКС неизвестны, наиболее вероятно, что важную роль могут играть аномальные или чрезмерные аутоиммунные и воспалительные реакции [5—7, 10].
Применение антиоксидантов при таких патологических состояниях, как сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, острое повреждение легких, способствует регрессу части симптомов. Антиоксиданты улучшают скорость оксигенации, повышают уровень глутатиона, стабилизируют иммунный ответ. Астения, одно из наиболее частых проявлений ПКС, по данным большинства авторов, является следствием энергетического дисбаланса, причина которого — дисфункция митохондрий. Данное нарушение стимулирует образование свободных радикалов, которые оказывают прямое повреждающее действие на клетки организма [5, 6, 8—12]. Описана важная особенность препарата Мексидол — мультимодальное воздействие при гипоксии и ишемии. Препарат обладает выраженным мембранопротективным эффектом, улучшает реологические свойства крови, восстанавливает энергетические процессы в цикле Кребса [12—16]. При выборе терапевтической стратегии для пациентов с ХЦВЗ с ПКС необходимо оценивать потенциальную пользу и риски в аспекте лечебного эффекта, вероятности развития нежелательных эффектов и побочного лекарственного взаимодействия.
Цель исследования — оценить эффективность последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в коррекции ПКС у пациентов с ХЦВЗ.
Материал и методы
Проведен анализ результатов обследования и лечения 110 пациентов с ХЦВЗ, перенесших COVID-19 не более 6 мес назад. Диагноз ХЦВЗ был подтвержден данными нейровизуализации (табл. 1). Пациенты, участвовавшие в исследовании, методом случайной выборки были разделены на две группы: 55 больных основной группы (ОГ) получали терапию антиоксидантами (препарат Мексидол вводился по 5 мл в/в капельно в течение 14 дней с последующим переходом на таблетированную форму Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 2 мес); 55 пациентов группы сравнения (ГС) антиоксидантов не получали. Группы сопоставимы по полу, возрасту, тяжести ПКС, клиническим проявлениям ХЦВЗ, характеру базисной терапии.
Критерии включения: наличие ХЦВЗ; возраст от 45 до 80 лет; подтвержденная перенесенная новая коронавирусная инфекция не позднее 6 мес до включения в исследование; подписанное информированное согласие на участие пациента в исследовании.
Критерии невключения: любые другие неврологические заболевания в настоящее время либо в анамнезе; выраженные когнитивные нарушения; тяжелые (декомпенсированные) соматические заболевания, а также заболевания, диагностированные анамнестически, при клиническом и/или лабораторно-инструментальном обследовании, которые могли препятствовать участию пациентов в исследовании и оказать влияние на его результаты.
Дополнительно к стандартному инструментальному и лабораторному исследованию всем пациентам дважды с интервалом 45 дней проводилось расширенное нейропсихологическое тестирование с помощью следующих методик: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), шкалы оценки астении (MFI-20), Питтсбургского индекса качества сна (PSQI), шкалы астенического состояния (ШАС), шкалы Шпигеля. МРТ головного мозга проводилась на аппарате Philips Achieva 1,5 Тл. Качественную и количественную оценку результатов проводили по шкале Fazekas: 0 баллов — нет гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ); 1 балл — мягкая ГИБВ; 2 балла — умеренная сливающаяся ГИБВ; 3 балла — тяжелая ГИБВ.
Обследование больных осуществлялось на двух визитах — до начала лечения и спустя 65 дней.
Статистическая обработка результатов исследования. Для математического и статистического анализа полученных результатов использовались пакеты компьютерных программ Statistica v. 10.0 («StatSoft Inc.», США) и SPSS 13.0 forWindows («SPSS Inc.», США). Применялись методы непараметрического анализа, включая вычисление медианы (Me) и межквартильного размаха (25-й и 75-й квартили — Q25—Q75). При проверке статистических гипотез использовали критерий Манна—Уитни при сравнении двух независимых групп и непараметрический аналог дисперсионного анализа (критерий Краскела—Уоллиса). Критический уровень значимости p для всех используемых процедур статистического анализа принимали равным 0,05.
Результаты
Общая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1. Пациенты ОГ и ГС не отличались по возрасту, в ОГ преобладали женщины (63,6 против 36,4%). Артериальная гипертензия (АГ) диагностирована у 98% пациентов, фибрилляция предсердий (ФП) — у 12, сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) — у 22. В неврологическом статусе у всех обследованных отмечалась рассеянная неврологическая симптоматика в виде повышения сухожильных и периостальных рефлексов, мозжечкового, экстрапирамидного синдромов, рефлексов орального автоматизма. У 34% больных отмечено нарушение вкусовой чувствительности, у 40% — нарушение обоняния.
Таблица 1. Общая характеристика обследованных пациентов
| Параметр | Все больные (n=110) | ОГ (n=55) | ГС (n=55) |
| Возраст, годы | 68 [45; 83] | 70 [45; 81] | 69 [50; 83] |
| Пол | |||
| мужчины, n (%) | 52 (47,3) | 20 (36,4) | 32 (58,2) |
| женщины, n (%) | 58 (52,7) | 35 (63,6) | 23 (41,8) |
| Фоновые заболевания: | |||
| АГ, n (%) | 98 (89) | 45 (81,8) | 43 (78,2) |
| СД 2-го типа, n (%) | 22 (20) | 12 (21,8) | 10 (18,2) |
| ФП, n (%) | 12 (10,9) | 8 (14,5) | 4 (7,3) |
| Ожирение, n (%) | 34 (30,9) | 21 (38,2) | 13 (23,6) |
| ГИБВ | |||
| 0 баллов, n (%) | 2 (1,8) | 0 (0) | 2 (1,8) |
| 1 балл, n (%) | 62 (56,4) | 30 (54,5) | 32 (58,2) |
| 2 балла, n (%) | 38 (34,5) | 20 (36,4) | 18 (32,7) |
| 3 балла, n (%) | 8 (7,3) | 5 (9,1) | 3 (5,5) |
| Степень тяжести перенесенного COVID-19: | |||
| легкая, n (%) | 35 (31,8) | 16 (29,1) | 19 (34,5) |
| средняя, n (%) | 58 (52,7) | 28 (50,9) | 30 (54,5) |
| тяжелая, n (%) | 17 (15,5) | 10 (18,2) | 7 (12,7) |
По результатам МРТ преобладали пациенты с ГИБВ 1 и 2 балла, у 5 больных — 3 балла, группы не отличались по выраженности поражения белого вещества головного мозга. Большая часть пациентов, участвовавших в исследовании, перенесли COVID-19 средней степени тяжести; больные ОГ и ГС были сопоставимы по тяжести COVID-19, 10 пациентов ОГ и 7 — ГС были госпитализированы с явлениями дыхательной недостаточности (тяжелая форма).
На момент включения в исследование все пациенты ОГ и ГС имели астенический синдром, что подтверждается анализом жалоб больных и результатами, полученными в ходе нейропсихологического тестирования. После курса терапии все больные ОГ и ГС отмечали улучшение самочувствия. Показатели по шкале MFI-20 перед началом лечения были сопоставимы в обеих группах. При повторном тестировании после окончания курса терапии показатели по всем субшкалам опросника MFI-20 были достоверно ниже в ОГ по сравнению с ГС (p<0,05). Пациенты ОГ отмечали уменьшение выраженности умственной и физической утомляемости, повышение общей активности, мотивации (рис. 1).
Рис. 1. Показатели по шкале MFI-20 до и после лечения в ОГ и ГС, баллы.
Согласно оценке по шкале ШАС, перед курсом терапии у пациентов обеих групп отмечалась выраженная астения. После лечения более заметная положительная динамика была выявлена в ОГ, что соответствовало легкой астении, тогда как в ГС после проведенной терапии преобладала умеренная астения (p<0,05). Вероятно, поддержание энергетических процессов на определенном уровне обусловлено мощным антиоксидантным эффектом Мексидола, его защитным действием в отношении митохондрий за счет ингибирования перекисного окисления. Больные ОГ отмечали прилив сил, повышение концентрации внимания, снижение утомляемости в течение дня (рис. 2).
Рис. 2. Показатели по шкале ШАС до и после лечения в ОГ и ГС, баллы.
Анализ результатов по опроснику MoCA демонстрирует наличие когнитивного расстройства легкой и умеренной степени в ОГ и ГС до начала терапии. При повторном исследовании пациенты ОГ более уверенно выполняли задания, отмечалась активация запоминания и воспроизведения информации, уменьшилось количество допустимых ошибок при выполнении тестов. У пациентов ГС в когнитивном статусе зафиксирована менее значимая положительная динамика (рис. 3).
Рис. 3. Результаты обследования пациентов ОГ и ГС по опроснику MoCA до и после лечения, баллы.
Тестирование по шкале MMSE до и после лечения продемонстрировало сопоставимые результаты с данными обследования при помощи опросника MoCA, при этом важно отметить, что в ОГ результат на визите 2 достиг нормы (рис. 4).
Рис. 4. Результаты обследования по опроснику MMSE до и после лечения в ОГ и ГС, баллы.
Значения индекса PSQI до лечения свидетельствовали о нарушении сна как по отдельным компонентам, так и по суммарному показателю в обеих группах. Повторное тестирование показало, что у пациентов ОГ показатели качества сна нормализовались (p<0,05). В ОГ отмечалось увеличение продолжительности сна, больные реже имели проблемы с засыпанием и поддержанием сна, характеризовали качество сна как достаточно хорошее, реже наблюдалась дневная сонливость. В ГС не отмечалось достоверного повышения качества сна (табл. 2).
Таблица 2. Показатели обследования больных ОГ и ГС до и после лечения, баллы, Me [Q25—Q75]
| Шкала | ОГ | ГС | ||
| 1-й день | 65-й день | 1-й день | 65-й день | |
| MMSE | 25 [23; 28] | 28 [27; 29]* | 25 [23; 28] | 26 [25; 28]*$ |
| MoCA | 23 [22; 24] | 28 [28; 29]* | 23 [22; 24] | 26 [25; 29]* $ |
| PSQI | 7 [5; 9] | 5 [3; 8]* | 7 [5; 10] | 6 [5; 9] |
| Шкала Шпигеля | 21 [19; 24] | 24 [23; 27]* | 21 [18; 24] | 22 [20; 25]* $ |
| MFI-20 | 30 [26; 33] | 22 [15; 30]* | 31 [26; 35] | 26 [18; 37] |
| ШАС | 42 [36; 46] | 39 [34; 45] | 41 [32; 43] | 40 [32; 48] |
Примечание. * — отличия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем, p<0,05; $ — отличия статистически значимы между ОГ и ГС, p<0,05.
Таким образом, у пациентов ОГ была отмечена более высокая эффективность терапии по сравнению с ГС, что подтверждается полученными результатами исследования (см. табл. 2).
Заключение
Полученные в результате исследования данные достоверно свидетельствуют о целесообразности применения антиоксидантов у пациентов с ХЦВЗ и ПКС, что позволяет нивелировать последствия перенесенной новой коронавирусной инфекции, оказывая многофакторное влияние на функциональную активность мозговых структур. За период наблюдения не было отмечено нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с приемом препарата Мексидол. Назначение препарата не требует возрастной коррекции дозы и хорошо сочетается с базисной терапией. Рекомендованная терапия, продемонстрировавшая свою эффективность: Мексидол по 5 мл в/в или в/м в течение 14 дней с последующим переходом на таблетированную форму Мексидола ФОРТЕ 250 в дозе по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 2 мес.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.