Глазная форма заболевания выявляется примерно у 15—20% пациентов с миастенией [1—4]. Постановка диагноза глазной формы миастении, как правило, сталкивается со значительными затруднениями, которые связаны с тем, что дебют генерализованной формы заболевания в 90% случаев проявляется птозом и глазодвигательными расстройствами. Принято считать, что если в течение 2 лет двигательные нарушения у больных миастенией локализуются только в экстраокулярной мускулатуре, то только тогда речь может идти об окулярной форме заболевания, хотя и из этого правила существуют исключения [1—4]. Объективные сложности в постановке диагноза глазной формы заболевания связаны с тем, что все четыре критерия постановки диагноза миастении при глазной форме болезни могут быть неинформативны.
Клиническим критерием является диплопия, выявляющаяся практически у всех больных глазной формой миастении. Выраженность двоения зависит от степени ограничения подвижности глазных яблок и характеризуется офтальмопарезом. Очень важным фактором является динамичность двоения, которое может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от отдыха и нагрузки. Птоз у больных миастенией, как правило, асимметричный, часто односторонний и может сопровождаться ретракцией века с противоположной стороны. Но самое главное то, что птоз, так же как и диплопия, является динамичным, он уменьшается после отдыха и нарастает при нагрузке или фиксации взора. Именно динамичность птоза и диплопии являются клиническими критериями миастении. Однако при глазной форме заболевания как раз динамичность симптомов может быть выражена незначительно [5].
Фармакологический критерий проявляется отчетливым «драматическим» улучшением функции экстраокулярной мускулатуры с регрессом птоза и уменьшением выраженности диплопии через 40 мин после введения адекватной дозы неостигмина метилсульфата (прозерин) (2,0 мл 0,05% раствора), т.е. положительной прозериновой пробой. Вместе с тем у больных с глазной формой заболевания улучшение может быть незначительным и проба может характеризоваться как сомнительная или даже негативная.
Электромиографический критерий: исследование состояния нервно-мышечной передачи (декремент-тест) в лицевой мускулатуре у больных миастенией выявляет снижение амплитуды последующих электрических ответов мышцы (М-ответов) при непрямой стимуляции мышцы сериями импульсов низкой частоты (3 имп/с) — декремент. У пациентов с глазной формой заболевания декремент может быть выявлен только при наличии слабости мимической мускулатуры. Нарушения нервно-мышечной передачи не выявляются при изолированном поражении экстраокулярной мускулатуры, поскольку тестирование этих мышц невозможно.
Иммунологический критерий: у 80% больных генерализованной миастенией выявляются антитела к ацетилхолиновому рецептору [6—11]. Это обстоятельство связано с тем, что при окулярной форме миастении антитела направлены к гамма-субъединице рецептора, а при генерализованной форме — к альфа-субъединице. Поскольку стандартный тест на определение уровня антител к ацетилхолиновому рецептору предназначен для тестирования альфа-субъединицы, частота выявления этого иммунологического показателя у больных с глазной формой миастении вдвое ниже.
Таким образом, ни один из представленных критериев не является абсолютными для постановки диагноза окулярной миастении. В этой связи целью настоящего исследования является изучение анамнестических и клинических признаков, оптимизирующих постановку правильного диагноза у пациентов с глазной формой миастении.
Анализ анамнестических данных у больных глазной миастенией показал, что имеющая место симптоматика в виде диплопии и птоза появилась в относительно недавнее время и характеризуется динамичностью. Выраженность птоза и диплопии значительно меньше в утренние часы по сравнению с вечерними. Даже кратковременный отдых приводит к улучшению состояния, тогда как нагрузка — к усугублению симптомов. В процессе опроса выясняется, что аналогичные состояния с птозом и глазодвигательными нарушениями уже отмечались, однако регрессировали в течение от 2 нед до 1—2 мес самостоятельно, без лечения или на фоне неспецифической терапии. Важным обстоятельством является то, что локализация птоза и преимущественная направленность диплопии, так же как и офтальмопареза, если таковой выявляется, как правило, отличаются, т.е. если птоз ранее был справа, то позже он наблюдается слева, если двоение было при взгляде вправо, то теперь — влево. Именно такая изменчивость типична для глазной миастении. Не бывает миастении левого или правого глаза.
Клинические проявления глазной миастении характеризуются в первую очередь диплопией и офтальмопарезом и во вторую очередь — птозом век. Выраженность диплопии зависит от офтальмопареза, т.е. степени ограничения подвижности глазных яблок. Птоз век у больных миастенией, как правило, асимметричный, часто сопровождающийся компенсаторной ретракцией контралатерального века. Птоз носит динамичный характер: усугубляется при фиксации взора и физической нагрузке и уменьшается после отдыха.
В дифференциальной диагностике глазной миастении наиболее часто встречается односторонний птоз века неизвестной этиологии, который отличается стабильностью и не изменяется в зависимости от отдыха и нагрузки, может сопровождаться отечностью века и болевыми ощущениями в глазнице. Птоз не изменяется и при проведении прозеринового теста. Не выявляются нарушения нервно-мышечной передачи в круговой мышце глаза.
Вторыми по частоте являются различные виды косоглазия, иногда сопровождающиеся офтальмопарезом и диплопией. Офтальмологическое исследование этой группы пациентов часто выявляет изменение диаметра экстраокулярных мышц, определяющих формирование того или иного вида косоглазия. Клинические проявления также характеризуются стабильностью и отсутствием изменений при проведении функциональных нагрузочных тестов.
Третью позицию занимает окулярная форма миопатии. Это заболевание характеризуется равномерным, медленно прогрессирующим птозом, как правило, без офтальмопареза и диплопии. Анамнез болезни длительный, более 10 лет, хотя пациенты утверждают, что опущение век развилось относительно недавно. Просто причиной позднего обращения является дискомфорт, вызванный опущением век ниже уровня зрачка. Птоз не динамичный. Прозериновая проба негативная. Декремента параметров М-ответов при исследовании нервно-мышечной передачи в круговой мышце глаз не выявляется.
Эндокринная офтальмопатия иногда может сочетаться с глазной формой миастении и проявляться наряду с характерными симптомами птозом, офтальмопарезом и диплопией. В таком случае дифференциация этого сочетания значительно затруднена, поскольку единственным подтверждением этого сочетания является положительная прозериновая проба. Традиционные клинические проявления эндокринной офтальмопатии характеризуются экзофтальмом, ограничением подвижности глазных яблок, некоторой слабостью верхней мимической мускулатуры, вероятнее всего обусловленной экзофтальмом.
Надъядерная офтальмоплегия также проявляется экстраокулярными нарушениями движений глазных яблок в виде симптома «кукольных глаз» без птоза и диплопии. Сопровождается экстрапирамидными расстройствами.
Блефароспазм, проявляющийся насильственными зажмуриваниями век и затруднением их открытия, в связи с этим может быть расценен как глазная миастения, хотя ни диплопии, ни офтальмопареза, ни птоза у больных не выявляется.
Лечение глазной миастении включает несколько групп препаратов. Применение антихолинэстеразных препаратов (пиридостигмина бромид, неостигмина метилсульфат) приводит к уменьшению выраженности птоза, при этом крайне редко изменяет выраженность диплопии и офтальмопареза. Анализ эффективности использования антихолинэстеразных препаратов у пациентов с окулярной формой миастении показал, что адекватное восстановление функции экстраокулярной мускулатуры отмечается примерно у 10% пациентов. Применение препаратов калия (хлорид калия) существенно улучшает функциональное состояние глазных мышц и приводит к уменьшению выраженности офтальмопареза и диплопии. Сочетанное применение антихолинэстеразных препаратов и препаратов калия увеличивает эффективность лечения у 15% больных.
Основу лечения глазной формы заболевания составляет использование глюкокортикоидных препаратов перорально. Доза преднизолона (метилпреднизолона) варьирует от 0,5 до 1,0 мг на 1 кг массы тела. Лечение проводится по схеме — через день с однократным приемом всей дозы препарата. По мере достижения клинического эффекта доза глюкокортикоидных препаратов уменьшается. Снижение дозы целесообразно проводить порционно, т.е. доза снижается на 8 мг, затем пациент продолжает принимать уменьшенную дозу на протяжении 1—2 мес. Чем меньше доза препарата, тем большее время целесообразно принимать уменьшенную дозу. Например, при снижении дозы с 48 мг до 40 мг уменьшенную дозу можно принимать 1 мес, тогда как при снижении дозы с 16 мг до 8 мг — 3—4 мес. Такой вариант снижения дозы глюкокортикоидных препаратов является наиболее правильным, поскольку позволяет выявить границу, т.е. дозу, при которой возможен возврат симптомов болезни. При ухудшении состояния на низкой дозе препарата увеличение дозы осуществляется сразу и в дозировке, превышающей предшествующую. Например, если ухудшение состояния произошло на фоне приема 12 мг, то увеличение до 16 мг будет неэффективным. Доза должна быть увеличена до 32 мг. Важным обстоятельством является то, что при сочетанном применении глюкокортикоидных и антихолинэстеразных препаратов сначала отменяется прием антихолинэстеразных препаратов и только при отсутствии ухудшения уменьшается доза глюкокортикоидных препаратов. Эффективность применения глюкокортикоидных препаратов у больных глазной формой миастении составляет 80%.
Анализ представленных клинических наблюдений показал, что глазная миастения проявляется чередой повторяющихся глазодвигательных нарушений, сопровождающихся наличием птоза или без такового. Число таких эпизодов может достигать 10—15. В дебюте клинических проявлений болезни симптомы могут регрессировать самостоятельно. В последующем эпизоды экзацербации болезни, как правило, проявляются при снижении дозы глюкокортикоидных препаратов или их отмене.
Клиническое наблюдение 1
Больная Ш., 65 лет, амбулаторно наблюдается в Миастеническом центре с 2001 г. Больна с 1997 г., когда впервые появился птоз правого века, который самостоятельно регрессировал через 2 нед. В апреле 1999 г. возобновился птоз левого века и появилось двоение, симптомы также регрессировали без специального лечения в течение месяца от момента их возникновения. Диагноз миастении установлен в 2001 г. на основании данных клинической картины и результатов положительного прозеринового теста. Электромиография (ЭМГ) не выявила признаков нарушения нервно-мышечной передачи в круговой мышце глаза. Повышения уровня антител к ацетилхолиновому рецептору также не отмечалось. Начат курс лечения преднизолоном в дозе 60 мг через день — с положительным эффектом. На фоне приема препарата птоз и диплопия регрессировали. В последующем уменьшение дозы преднизолона не приводило к появлению клинических симптомов миастении. В июле 2010 г. полностью отменила прием преднизолона. Через 2 мес после отмены препарата возник рецидив глазодвигательных нарушений. Вновь начат курс лечения глюкокортикоидными препаратами (40 мг метилпреднизолона через день). На фоне приема метилпреднизолона отмечен положительный эффект, однако при снижении дозы до 12 мг отметила ухудшение состояния с появлением птоза, офтальмопареза и диплопии. Доза метилпреднизолона вновь увеличена до 24 мг через день — с регрессом глазодвигательных расстройств, однако с середины марта 2017 г. при очередном уменьшении дозы до 12 мг вновь произошло ухудшение, которое к концу сентября 2017 г. проявлялось офтальмопарезом и диплопией при взгляде влево. На фоне приема большой дозы метилпреднизолона отмечен регресс глазодвигательной симптоматики. При снижении дозы до 10 мг вновь отметила появление птоза и диплопии. С начала сентября 2020 г. вновь увеличила дозу — до 16 мг. В настоящее время принимает 16 мг метилпреднизолона через день с относительной стабилизацией течения болезни.
Клиническое наблюдение 2
Пациент Д., 62 года, болен с августа 2019 г., когда стал эпизодически отмечать нарушение зрения и двоение, затем появилось опущение век. Пациент отмечал динамичный характер опущения век и диплопии. Было выполнено МРТ головного мозга — патологии не выявлено. В ноябре 2019 г. амбулаторно консультирован в Миастеническом центре, во время осмотра в неврологическом статусе выявлен офтальмопарез и асимметричный птоз, нарастающий при фиксации взгляда. При ЭМГ круговой мышцы глаза и дельтовидной мышцы нарушений нервно-мышечной передачи не выявлено. Спустя 40 мин после подкожного введения 2,0 мл раствора прозерина у пациента отмечались регресс птоза и уменьшение диплопии. Концентрация антител к ацетилхолиновому рецептору составила 1,21 нмоль/л (при норме не более 0,45 нмоль/л). На основании клинической картины, положительной прозериновой пробы и данных лабораторных исследований установлен диагноз глазной формы миастении. Назначен пиридостигмина бромид 180 мг в сутки — с положительным эффектом, но с неполной компенсацией двигательных расстройств (сохранялась диплопия на фоне утомления). В январе 2020 г. начата терапия метилпреднизолоном по схеме 48 мг через день. Спустя 2 мес птоз и диплопия регрессировали, потребность в приеме пиридостигмина бромида отсутствовала. Начато постепенное снижение дозы до поддерживающей. В настоящий момент принимает 8 мг метилпреднизолона через день, состояние стабильное, птоза и глазодвигательных нарушений за период наблюдения не отмечалось.
Обсуждение
Глазодвигательные мышцы являются наиболее высокоорганизованными, они обеспечивают мобильность и точность движения глазных яблок. Одно из важных отличий экстраокулярной мускулатуры — сочетание монотерминальной и мультитерминальной иннервации мышечных волокон [4, 11—16]. Одиночный синаптический контакт, частота выявления которого составляет около 70%, образуют толстые (быстрые) мышечные волокна, и по своей организации концевая пластинка не отличается в глазных и туловищных мышцах. Мультитерминальный синаптический контакт создают тонкие (медленные) мышечные волокна в виде мелких синапсов, расположенных вдоль мышечного волокна «бусинок» или «виноградных гроздей». Такой тип иннервации выявляется в 30% мышечных волокон [15, 17]. Различные типы иннервации быстрых и медленных мышечных волокон связаны с отличием их функционального назначения. Так, быстрые мышечные волокна осуществляют саккадические движения, тогда как медленные определяют позицию и визуальный контроль. Таким образом, в экстраокулярной мускулатуре существуют два типа синаптических контактов, что и определяет клинические особенности глазной формы миастении.
В диагностике миастении определяющим является фактор утомления, нарастания клинических проявлений болезни при физической нагрузке, а также уменьшения степени выраженности птоза и диплопии после введения прозерина. ЭМГ и иммунологические показатели могут быть недостоверными. Клинические проявления глазной формы миастении, как правило, не связаны с патологией вилочковой железы, тимэктомия неэффективна. Опухоли тимуса выявляются менее чем у 1% больных.
Таким образом, изолированное поражение экстраокулярных мышц при глазной миастении можно объяснить наличием специфических аутоантител, направленных к гамма-субъединице ацетилхолинового рецептора, которая локализована только в экстраокулярной мускулатуре [15]. Это обстоятельство позволило разработать иммунологический экспресс-метод диагностики окулярной миастении, а также прогнозировать генерализацию патологического процесса. Посредством иммуноблоттинга проведен скрининг популяции антител сыворотки крови у больных с различными формами миастении, который показал, что при генерализованной миастении аутоантитела связываются с альфа-1-субъединицей или с альфа-1-субъединицей и гамма-субъединицей, а при глазной форме — только с гамма-субъединицей. В контрольной группе больных (с эндокринной офтальмопатией) антитела ко всем субъединицам отсутствовали [18].
Основной причиной ошибочной диагностики глазной миастении является фиксация врача на отдельном симптоме, птозе века или диплопии, вне зависимости от данных анамнеза и клинических проявлений болезни, в основе которых лежит их динамичность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.