Введение

Миастения гравис (МГ) — аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой антител к ацетилхолиновым рецепторам нервно-мышечного синапса и клинически проявляющееся патологической мышечной утомляемостью. Из патогенетических лечебных опций при этой патологии хорошо себя зарекомендовала расширенная тимэктомия (ТЭ), а торакоскопический и роботический варианты ее исполнения показали существенные преимущества [1—5]. Выбор тактики и оценка предоперационного статуса пациента при подготовке к оперативному вмешательству при МГ остаются предметом активной дискуссии [6—9]. В рекомендациях Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (ФАР) прописаны условия периоперационного ведения пациентов с МГ [10, 11]. Важная роль отводится предоперационной подготовке, направленной на коррекцию клинических проявлений МГ. Несмотря на предложенные программы периоперационного ведения пациентов с МГ, даже после малоинвазивной тимэктомии есть риск развития послеоперационного миастенического криза (ПОМК) [12, 13]. Миастенический криз является наиболее тяжелым жизнеугрожающим проявлением МГ, служит показанием к лечению в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), проведению неинвазивной и/или инвазивной искусственной вентиляции легких и поддерживающего питания [14, 15]. Частота этого грозного осложнения при генерализованной МГ достигает 15—20% с летальностью, варьирующей от 5% до 16% [16]. Поэтому представляется актуальным поиск триггеров, предикторов и эффективных шкал прогноза ПОМК.

К настоящему времени предложены разные прогностических шкалы для определения риска развития ПОМК после ТЭ [17—19], но отсутствуют исследования сравнения их эффективности. В связи с этим проведение сравнительного анализа прогностической значимости шкал ПОМК при ТЭ имеет существенное значение. В данной работе представлена сравнительная характеристика прогностических шкал в рамках одной выборки для оценки диагностической эффективности, а также в качестве независимого параметра применена наиболее известная шкала оценки тяжести течения МГ — Quantitative Myasthenia Gravis Score (QMGS).

Цель исследования — провести сравнительный анализ эффективности прогностических шкал в оценке риска развития миастенического криза после тимэктомии у пациентов с миастенией.

Материал и методы

С апреля 2017 г. по апрель 2024 г. в хирургическом торакальном отделении Регионального миастенического центра г. Томска проведено одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование. За отчетный период оценивали периоперационное сопровождение 44 пациентов с миастенией, из них 7 клинических случаев исключили из анализа на основании критериев исключения (рис. 1).

Рис. 1. Блок-схема включения пациентов в исследование и исключения из исследования.

Диагноз МГ устанавливали на основании характерных клинических и электромиографических признаков, положительного прозеринового теста и наличия у пациентов повышенной концентрации антител к ацетилхолинэстеразе. Всем пациентам выполнена трехпортовая расширенная торакоскопическая тимэктомия. Анестезиологическое обеспечение операций осуществляли в согласии с методическими рекомендациями ФАР [11].

Критерии включения в исследование: наличие серопозитивной МГ и возраст пациентов старше 18 лет обоего пола.

Критерии исключения: серонегативная МГ, отказ пациента подписать информированное добровольное согласие на предлагаемое лечение, неполная информация для оценки с помощью прогностических шкал, наличие осложнений в послеоперационном периоде, не связанных с МГ, анестезией или оперативным вмешательством.

В конечную выборку вошли 37 пациентов, из них у 5 (13,5%) наблюдали МК (см. рис. 1). У всех пациентов до операции оценивали индекс массы тела (ИМТ), тяжесть МГ по классификации Оссермана и QMGS с отдельной оценкой наличия или отсутствия бульбарных симптомов, длительность заболевания, суточную дозу пиридостигмина, наличие респираторных заболеваний и показатели спирометрии: абсолютную жизненную емкость легких (ЖЕЛ), относительную жизненную емкость легких (ЖЕЛ%), относительную форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ%).

После сбора необходимых данных их оценивали с помощью прогностических шкал, основанных на балльной системе градирования. Шкала T. Kanai и соавт. оценивает наличие бульбарных симптомов, ЖЕЛ% или ФЖЕЛ% и длительность течения миастении [17] (табл. 1), при этом считали риском развития ПОМК наличие 3 и более суммированных баллов.

Таблица 1. Прогностическая шкала миастенического криза по T. Kanai и соавт. [17]

Примечание. ЖЕЛ% — относительная жизненная емкость легких; ФЖЕЛ% — относительная форсированная жизненная емкость легких.

Шкала, предложенная S.R. Leventhal и соавт., содержит четыре показателя: длительность течения миастении, наличие бронхолегочных заболеваний, спирометрический показатель ЖЕЛ и суточную дозу пиридостигмина [18] (табл. 2). Согласно этой шкале, риск ПОМК появляется при наличии 10 баллов и более.

Таблица 2. Прогностическая шкала миастенического криза по S.R. Leventhal и соавт. [18]

Примечание. ЖЕЛ — абсолютная жизненная емкость легких.

Прогностическая шкала ПОМК, предложенная G. Leuzzi и соавт., учитывает помимо длительности заболевания также ее стадию по классификации Оссермана, симультанную резекцию легкого и ИМТ [19] (табл. 3).

Таблица 2. Прогностическая шкала миастенического криза по S.R. Leventhal и соавт. [18]

Примечание. ЖЕЛ — абсолютная жизненная емкость легких.

На основе балльно-рейтингового принципа в этой прогностической шкале вероятность развития ПОМК градируется на 4 уровня: низкая — менее 2,5 балла, средняя — 2,5—3,0 балла, высокая — 3,5—4,0 балла, крайне высокая — более 4,0 балла. В свою очередь, шкала QMGS дает характеристику неврологического статуса при миастении [20].

Статистическую обработку проводили с использованием пакетов Microsoft Office Excel 2019, StatSoft Statistica 8, MedCalc 13.0.6.0. В случае нормального распределение для сравнения количественных переменных применяли t-критерий Стьюдента, данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратического отклонения (M±σ). При распределении, отличном от нормального, применяли критерий Манна—Уитни для количественных и ранговых переменных с указанием медианы, нижнего и верхнего квартилей: Me (Q₁; Q₃). Критерий хи-квадрат Пирсона применяли для оценки качественных признаков, описанных в виде доли от общего числа участников в процентах. Проводили ROC-анализ с расчетом чувствительности и специфичности оценки вероятности развития ПОМК с помощью указанных шкал. Затем результаты попарно сравнивали с помощью критерия Делонга для определения статистической значимости описываемых моделей.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов составил 37 (33; 60) лет, преобладали женщины (59,5%). Суммированные значения параметров представлены в табл. 4.

Таблица 4. Сводная характеристика прогностических параметров у пациентов при послеоперационном миастеническом кризе и без него

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ЖЕЛ — абсолютная жизненная емкость легких; ЖЕЛ% — относительная жизненная емкость легких; ФЖЕЛ% — относительная форсированная жизненная емкость легких. * — при оценке шкалы Оссермана применяли ранговый критерий Манна—Уитни в соответствии со стадией, где 1 — I, 2 — IIa, 3 — IIb, 4 — IIIa, 5 — IIIb, 6 — IVa, 7 — IVb.

У пациентов группы ПОМК параметры ЖЕЛ, ЖЕЛ%, ФЖЕЛ% были статистически значимо ниже, а тяжесть по QMGS и стадия по Оссерману были статистически значимо выше по сравнению с таковыми у пациентов группы без осложнений. Прочие сравниваемые параметры не имели статистически значимых различий. Медианы оценок по шкалам S.R. Leventhal и G. Leuzzi для группы ПОМК не отличались от таковых для группы без осложнений. При оценке по шкалам T. Kanai и QMGS получено статистически значимо большее число баллов у пациентов группы ПОМК (табл. 5).

Таблица 5. Сравнение медиан прогностических шкал послеоперационного миастенического криза

Примечание. ЖЕЛ% — относительная жизненная емкость легких; ФЖЕЛ% — относительная форсированная жизненная емкость легких.

Проведенный ROC-анализ указанных шкал оценки ПОМК показал очевидное отставание все тех же прогностических моделей S.R. Leventhal и G. Leuzzi (табл. 6, рис. 2).

Таблица 6. ROC-анализ эффективности моделей прогнозирования послеоперационного миастенического криза

Примечание. ЖЕЛ — относительная жизненная емкость легких; ФЖЕЛ — относительная форсированная жизненная емкость легких.

Рис. 2. ROC-кривые прогностических шкал при оценке риска развития послеоперационного миастенического криза.

По оси абсцисс представлена разность «100 – специфичность», по оси ординат — чувствительность. На графике представлены ROC-кривые: — шкала T. Kanai и соавт. с расчетом по ФЖЕЛ%; — шкала T. Kanai и соавт. с расчетом по ЖЕЛ%; — шкала S.R. Leventhal и соавт.; — шкала G. Leuzzi и соавт.; — QMGS.

Однако при проведении статистического сравнения результатов ROC-анализа значимые различия между прогностическими шкалами не обнаружены (табл. 7).

Таблица 7. Попарное сравнение прогностических шкал оценки вероятности развития послеоперационного миастенического криза

Примечание. ЖЕЛ% — относительная жизненная емкость легких; ФЖЕЛ% — относительная форсированная жизненная емкость легких.

В нашем исследовании прогностические шкалы S.R. Leventhal и G. Leuzzi продемонстрировали наименьшие параметры AUC и наихудшее соотношение чувствительности и специфичности для оценки развития ПОМК после ТЭ у пациентов с МГ. Медианы оценок по указанным шкалам не различались между группами с ПОМК и без осложнений. Для всех остальных шкал это различие было статистически значимым. Чувствительность, специфичность и AUC были выше у шкал T. Kanai и QMGS. Тем не менее данные различия не достигли статистически значимых результатов, но приближались к значимому p-уровню, что, вероятно, может быть выявлено в большей выборке.

Все указанные шкалы прогнозирования имеют ряд сходных черт. Респираторные нарушения признаны независимым фактором риска в метаанализе 25 исследований [21]. При комплексной многофакторной оценке исследователи в основном опираются на спирометрические параметры, в частности ЖЕЛ. При МГ у пациентов может наблюдаться рестриктивный тип дыхательной недостаточности в связи с нарушением биомеханики дыхания на фоне мышечной слабости. Абсолютное значение ЖЕЛ, предлагаемое S.R. Leventhal и соавт. в качестве предиктора ПОМК, не может рассматриваться в качестве универсального критерия, поскольку не описывает индивидуальных особенностей в отличие от ЖЕЛ% [18]. Тем не менее даже в результате такого обобщения достигнута статистическая значимость различий. Более персонализированные параметры ЖЕЛ% и ФЖЕЛ%, предложенные T. Kanai и соавт., продемонстрировали более высокий уровень статистической значимости различий [17]. Однако авторы не отдают предпочтение одному из параметров — ЖЕЛ% или ФЖЕЛ%. Последний параметр может быть приоритетным при предоперационной оценке пациентов с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями, что означает необходимость дальнейших исследований в подгруппах с большей выборкой. Рассматриваемый G. Leuzzi и соавт. показатель ИМТ также представляется нам одним из параметров, оказывающих ключевое воздействие на респираторный статус пациентов. Наличие обширного жирового депо приводит к меньшей контролируемости анестетиков, что влияет на вероятность возникновения ПОМК [19]. Тем не менее значения ИМТ в нашей выборке статистически значимо не различались между группами, что также должно быть изучено в дальнейшем.

Самой противоречивой характеристикой, внесенной в прогностические шкалы, является длительность течения МГ. В отличие от прочих параметров T. Kanai и соавт. указывают на повышение частоты ПОМК в раннем периоде заболевания [17]. Прочие шкалы указывают на большую вероятность ПОМК при более длительном течении миастении [18, 19]. Проведенный нами статистический анализ не выявил статистически значимых различий. Предполагаем, что указанная характеристика зависит от степени компенсации и может по-разному себя проявлять. С одной стороны, МГ с коротким анамнезом характеризуется менее контролируемым течением в силу подбора на тот момент лечебной тактики и оптимальной дозы медикаментозного средства. С другой стороны, длительное течение часто характеризуется большей резистентностью миастенического синдрома и отсутствием эффекта от ТЭ. На это факт указывают отечественные и зарубежные авторы, в том числе в рамках метаанализа [2, 3, 22, 23]. К тому же ранний период МГ более перспективен с точки зрения стабилизации тяжести состояния медикаментозными методами. Наконец, опухолевая природа заболевания вынуждает использовать активную хирургическую тактику [24, 25]. Вероятно, в нашей выборке указанные факторы оказались взаимно уравновешивающими, в силу чего не было статистически значимых различий.

Общей областью интереса в прогностических шкалах ПОМК является оценка периоперационной тяжести течения МГ. T. Kanai и соавт. рассматривают только наличие бульбарных симптомов [17]. G. Leuzzi и соавт. предлагают проводить такую оценку по шкале Оссермана [19]. Эта шкала оказывается статистически значимой при сравнении вероятности ПОМК. Кроме того, она удобна в применении, поскольку не требуется глубокая оценка неврологического статуса. Прогностическая ценность шкалы Оссермана демонстрирует высокую прогностическую значимость и на большей выборке выступает как независимый фактор риска, в том числе в метаанализе [21, 26, 27]. Однако эта шкала является ранговой и дает очень грубую оценку симптоматики. В силу указанных ограничений шкалы Оссермана в соответствии с дизайном нашего исследования также использована шкала QMGS для формирования у пациентов прогноза ПОМК после ТЭ [20]. Эта шкала дает более полную количественную оценку неврологического статуса пациента, что позволяет отслеживать динамику симптомов в рамках предоперационной подготовки. Независимая оценка с помощью QMGS показала хорошие результаты.

Представленное исследование показало значительное снижение прогностической эффективности шкалы G. Leuzzi и соавт. у пациентов без выполнения резекции легкого. Это показывает наличие объективных ограничений в условиях современного развития малоинвазивных технологий в торакальной хирургии и онкологии, однако свидетельствует о необходимости дальнейшего исследования.

Заключение

Предложенные S.R. Leventhal и соавт. и G. Leuzzi и соавт. шкалы оказались наименее предпочтительными для прогнозирования послеоперационного миастенического криза после тимэктомии. Шкалы T. Kanai и соавт. и QMGS продемонстрировали лучшие значения чувствительности и специфичности, а также AUC, однако статистически значимых различий не было. Прогностические шкалы послеоперационного миастенического криза должны быть тщательно изучены. В реальной клинической практике нам представляются предпочтительными шкала, предложенная T. Kanai и соавт., и шкала оценки тяжести течения миастении QMGS.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.