Причины комы и посткоматозных расстройств сознания при разных формах патологии мозга находятся в центре внимания многих исследований [28, 29, 31, 45, 51]. Их актуальность высока, поскольку для полноценного восстановления психической деятельности прогностически неблагоприятны наличие в анамнезе не только глубокой комы длительностью более 1 нед, а также длительных (более 1 мес) посткоматозных расстройств сознания [4, 43].
Известно, что в норме существует три принципиально различных состояния активности головного мозга: бодрствование, медленно-волновой сон (SWS) и сон с быстрыми движениями глаз (REM). Переход от одного состояния к другому обеспечивается активацией или торможением строго определенных нейромедиаторных систем. Так, в поддержании состояния бодрствования принимают участие моноаминергические системы ствола, холинергическая система передних отделов мозга, гистамин- и орексинергическая системы. Погружение в состояние медленно-волнового сна происходит на фоне активации ГАМК-ергической и галанинергической систем гипоталамуса, а дальнейший переход в стадию REM-сна связан с активацией холин-, глутамат- и ГАМК-ергических ядер ствола. В реализации состояний нарушенного сознания при разных формах патологии также участвуют нейромедиаторные системы, однако до сих пор остается неясным, дисфункция какой/каких систем обеспечивает поддержание того или иного варианта бессознательного состояния у конкретного пациента. Таким образом, этот вопрос является принципиальным для разработки рекомендаций по подбору индивидуальной нейромодуляторной терапии пациентов, находящихся в состояниях нарушенного сознания [3, 5]. Одним из способов разрешения проблемы является поиск клинических, биохимических и нейровизуализационных биомаркеров дисфункции различных нейромедиаторных систем мозга на основе механизмов их тесного структурно-функционального взаимодействия.
Нейромедиаторные основы поддержания уровня сознания
По современным данным, поддержание уровня сознания обеспечивается восходящей ретикулярной активирующей системой (ВРАС) мозга, которая по большей части является субстратом физиологической концепции, чем анатомическим образованием. Анатомически она представляет собой часть ретикулярной формации ствола от моста до таламуса, дополнительно в нее включены некоторые ядра различных нейромедиаторных систем [73]. Ряд авторов [18] выделяют отдельно вентральный путь, который проходит через гипоталамус и передний мозг, и дорсальный путь, активирующий кору через таламус. По дорсальному пути стимуляция ВРАС осуществляется через спиноталамические сенсорные тракты, которые оканчиваются на специфических ядрах таламуса. Последние в свою очередь активируют кору и неспецифические ядра таламуса, которые также посылают импульсы в кору (см. рисунок).
Холинергические ядра базальных отделов переднего мозга более активны в состоянии бодрствования, чем во сне, в то время как холинергические нейроны педункулопонтийного ядра (PPN) активируются преимущественно во время REM-сна и ответственны за появление на ЭЭГ понтийно-геникуло-окципитальных комплексов. Около 85-90% афферентов холинергических ядер ствола иннервируют различные (специфичные и неспецифичные) ядра таламуса. Наиболее богатую холинергическую иннервацию (от PPN, латерального и дорсального тегментарного (LDT) ядер моста) получают передние интраламинарные ядра и дополнительные параламинарные области таламуса, которые играют ключевую роль в поддержании уровня бодрствования [8, 57]. Холинергические проекции к ядрам таламуса оказывают двойное влияние на их активность. С одной стороны, они через М-холинорецепторы ингибируют ГАМК-ергические нейроны ретикулярного ядра, которые тормозят возбуждающие нейроны передних интраламинарных ядер. С другой стороны, прямые холинергические проекции к передним интраламинарным ядрам оказывают на них активирующее влияние через никотиновые М-холинорецепторы [57]. Таким образом, совместная активация холинергических проекций ствола и переднего мозга, отмечающаяся во время бодрствования и REM-сна, обеспечивает поддержание интегративной функции таламуса и может являться механизмом модуляции осознаваемых процессов в состоянии бодрствования. Об этом свидетельствуют результаты ряда работ, показавших, что холинергические нейроны основания переднего мозга ответственны за формирование когнитивных вызванных потенциалов Р300 [49].
Кроме таламуса, холинергические нейроны ствола иннервируют другие отделы мозга, участвующие в обеспечении бодрствования, в частности, глутаматергические (ядра ретикулярной формации среднего мозга, парабрахиальное, оральное ядра моста), холинергические (ядра базальных отделов переднего мозга) структуры и префронтальную кору [18]. Важно, что холинергическая система способна поддерживать активное состояние коры в отсутствие активации моноаминергических (катехоламин-, серотонинергической систем) [10], но при обязательном наличии активности глутаматергической системы [49].
Не исключено, что наибольший вклад в поддержание уровня бодрствования вносят глутаматсодержащие нейроны, находящиеся в составе ретикулярной формации ствола (см. рисунок). Так, глутаматергические волокна от парабрахиального ядра ретикулярной формации моста и ретикулярной формации среднего мозга оказывают активирующее влияние на неспецифические ядра таламуса [26, 55, 65] и холинергические нейроны основания переднего мозга [24]. Кроме того, существует гипотеза, что активность пятого слоя крупных глутаматергических пирамидных нейронов является ключевой для поддержания уровня сознания [14].
Важна роль в поддержании бодрствования гистаминергических нейронов туберомамиллярного ядра заднего гипоталамуса (см. рисунок), которое оказывает активирующее влияние на кору, таламус, холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга и ствола, перифорникальную область [23, 42] и ингибирующее - на преоптическое ядро гипоталамуса, участвующее в поддержании сна. Туберомамиллярное ядро в свою очередь получает тормозные (ГАМК-ергические) афферентные входы из вентролатеральной преоптической области (ВЛПО), которая наиболее активна в состоянии SWS.
Роль норадренергических нейронов голубоватого пятна (Locus Coeruleus, LC) в обеспечении бодрствования подвергается сомнению, поскольку животные с повреждением более 90% нейронов LC могли сохранять бодрствование. Тем не менее показано, что активность этих нейронов увеличивается в период бодрствования. Их активация приводит к торможению вентролатерального преоптического ядра гипоталамуса (VLPO), которое оказывает ингибирующее влияние на системы бодрствования [40, 55]. Учитывая наличие двух режимов активности LC, предполагается, что тоническая активность опосредует поддержание уровня бодрствования в целом, а фазическая - настраивает уровень внимания. LC через α1- и β1-рецепторы оказывает стимулирующее влияние на некоторые возбуждающие структуры мозга. Так, показано, что норадреналин повышает активность холинергических нейронов переднего мозга через активацию β-рецепторов. Кроме того, LC ингибирует через α2-рецепторы ГАМК-ергические нейроны основания переднего мозга [38] и преоптической области [13, 20], поддерживающие состояние сна. Также LC активирует кору через таламус, дополнительно иннервируя неспецифические (срединные и интраламинарные) и специфические его ядра [26, 32]. Норадренергические нейроны латеральной области покрышки (вентральная система) имеют большое число реципрокных связей с другими нейронами ствола, вовлеченными в гомеостаз (регуляцию артериального давления, сердечного ритма), и, вероятно, модулируют активность вегетативной нервной системы в различных фазах сна и состоянии бодрствования. Таким образом, основные функции норадренергической системы заключаются не в прямом воздействии на те или иные процессы, а в регуляции различных нейрональных функциональных сетей. Кроме того, предполагается, что LC может оказывать влияние на ЦНС нейросекреторным путем благодаря наличию обильного кровоснабжения и непосредственных контактов норадренергических нейронов с капиллярами.
Дофаминергические нейроны вентральной покрышечной области среднего мозга могут влиять на уровень бодрствования благодаря связям с таламусом, основанием переднего мозга, прилежащим ядром и корой. Однако уровень активности дофаминергических нейронов вентральной покрышечной области не изменяется в течение цикла сон-бодрствование. Недавно были описаны дофаминергические пути от вентрального околоводопроводного серого вещества, которые вызывают пробуждение, иннервируя таламус, основание переднего мозга и кору [33]. Показано, что низкие дозы агонистов D2-рецепторов могут индуцировать SWS, антагонисты этих рецепторов повышают уровень бодрствования и прерывают REM и SWS фазы сна. Наоборот, высокие дозы агонистов D2-рецепторов повышают уровень бодрствования, вероятно, за счет активации постсинаптических D2-рецепторов.
Серотонинергическая нейротрансмиссия в целом приводит к повышению уровня бодрствования и уменьшению REM и SWS фаз сна. Известны серотонинергические пути от дорсального ядра шва продолговатого мозга к коре, основанию переднего мозга, срединным и интраламинарным ядрам таламуса [26]. Однако действие серотонина на эти структуры зависит от типа расположения рецептора. Так, стимуляции пресинаптических 5-HT1A рецепторов увеличивает REM фазу сна и снижает уровень бодрствования, а стимуляция постсинаптических 5-HT1A рецепторов уменьшает REM фазу сна и снижает уровень бодрствования [72].
Существует еще одна немаловажная нейротрансмиттерная система, участвующая в поддержании уровня бодрствования, - нейроны перифорникальной области и латерального гипоталамуса, содержащие орексин. Они оказывают активирующее влияние на кору непосредственно, через неспецифические ядра таламуса и через все вышеперечисленные нейромедиаторные системы [7, 50].
Нейромедиаторные основы физиологических бессознательных состояний
Известно, что в нормально функционирующем мозге снижение уровня бодрствования (засыпание) не является пассивным процессом, т.е. не обеспечивается простым выключением активирующих систем. Существуют структуры головного мозга, которые активируются при снижении уровня бодрствования, - структуры сна.
Основными из них являются передний гипоталамус (вентролатеральное преоптическое ядро и медиальная преоптическая область) и основание переднего мозга, все они используют в качестве нейромедиатора гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Вентролатеральное преоптическое ядро (ВЛПО) посылает ингибиторные (ГАМК-ергические и галанинергические) проекции ко многим активирующим кору структурам: гистаминергическим нейронам туберомамиллярного ядра, дофаминергическим нейронам вентральной покрышечной области среднего мозга, вентрального околоводопроводного серого вещества, холинергическим ядрам ствола, серотонинергическим нейронам дорсального ядра шва [61, 64]. Нейроны ВЛПО активируются сразу перед началом синхронизации на ЭЭГ, их активность усиливается с глубиной сна [69]. Медиальная преоптическая область гипоталамуса ингибирует орексинергические нейроны перифорникальной области [34, 36], норадренергические нейроны LC и серотонинергические нейроны дорзального ядра шва [70]. Эта область мозга активируется в течение SWS и REM фаз сна. Наиболее активна она в начале сна, затем постепенно активность снижается, что указывает на ее роль в процессах засыпания [66]. ГАМК-ергические нейроны основания переднего мозга (гигантоклеточные ядра) [38, 68] посылают проекции к перифорникальной области [22], ядрам среднего мозга и моста [60, 68]. Их активность, как и активность нейронов ВЛПО, коррелирует с глубиной сна, однако наиболее выражена во время SWS, чем при REM сне [67].
Нейромедиаторные основы патологических бессознательных состояний
В коматозном состоянии и при других расстройствах сознания независимо от их этиологии (травма, гипоксия/ишемия, вазоспазм при кровоизлияниях) отмечается распространенное снижение фоновой синаптической активности и трансмиссии возбуждающих нейромедиаторов [52, 58]. Показано, что кома ассоциирована с наличием очагов в области орального и парабрахиального ядер моста (глутаматергическая система ретикулярной формации), LC (норадренергическая система), ядра шва (серотонинергическая система), латеродорсального и педункулопонтийного ядер покрышки моста (холинергическая система) [44]. Некоторые авторы [19] считают, что именно повреждение области парабрахиального ядра или его проекций к основанию переднего мозга является причиной комы и длительных вегетативных состояний.
В настоящее время существует несколько основных нейротрансмиттерных теорий, предположительно объясняющих формирование различных устойчивых состояний нарушенного сознания. Одна из них - гипотеза «срединных связей» («mesocircuit») [9, 58], согласно которой функциональные нарушения во взаимодействии крупных нейрональных связей переднего мозга проявляются первыми на фоне общего снижения возбуждающей нейротрансмиссии [56, 59]. Связи переднего мозга включают сложную систему взаимодействия лобной коры, стриопаллидарной системы и таламуса и являются наиболее уязвимыми при многоочаговой травме мозга. Эта гипотеза основана на нарушении функции вышеописанного дорсального пути, ключевой структурой которого является таламус. Известно, что центральный таламус, с одной стороны, сильно иннервируется холин-, серотонин- и норадренергическими афферентами восходящей активирующей системы ствола головного мозга [57], а с другой, - нисходящими проекциями от коры лобных долей, обеспечивающих управленческие функции при целенаправленном поведении. Считается, что эти восходящие и нисходящие влияния на центральный таламус модулируют уровень бодрствования в соответствии с общей активностью, различными когнитивными задачами, стрессом и другими процессами, характерными для состояния бодрствования [25, 39, 46, 47, 57, 71].
Второй ключевой структурой являются средние шипиковые нейроны (MSN) стриатума, содержащие глутамат. Они посылают ингибиторные (ГАМК-ергические) проекции к внутреннему сегменту бледного шара (GPi), который в отсутствие этих входов тонически ингибирует центральный таламус [21]. Активность MSN в свою очередь регулируется возбуждающими (глутаматными) таламостриарными, фронтостриарными, а также гиппокампальными проекциями [27, 62]. Также активность MSN регулируется дофаминергической системой (от вентральной покрышечной области и черной субстанции) [35, 48]. Таким образом, подавление активности MSN в результате снижения дофаминергической или глутаматергической модуляции этих нейронов или при их непосредственном повреждении может играть ключевую роль в нарушении функционирования нейрональных систем переднего мозга и приводить к развитию синдромов нарушенного сознания.
Другая нейротрансмиттерная гипотеза - дофаминовая - основывается на частом прямом или косвенном травматическом повреждении восходящих (нигростриарного и мезокортико-лимбического) и нисходящих (от префронтальной коры к стриатуму и таламусу, от передних отделов поясной извилины к стриатуму) путей дофаминергической системы, что впоследствии приводит к развитию выраженных когнитивных нарушений [6]. В настоящее время показано, что в обеспечении управленческих функций и рабочей памяти важную роль играет взаимодействие дорсолатеральной префронтальной коры и стриатума, которое в свою очередь модулируется дофаминергической системой [6, 15].
Третья гипотеза основывается на нарушении взаимодействия между норадренергической и дофаминергической системами мозга, которые, как известно, совместно участвуют в осуществлении психической деятельности (в частности, эмоциональных реакций), двигательных, эндокринных функций. Прежде всего следует отметить схожесть их топографического распределения и принципа организации. Так, основные ядра обеих систем локализованы в стволе головного мозга, откуда берут начало длинные аксоны, иннервирующие практически все отделы ЦНС. Отдельные ядра (парабрахиальные и паранигральные) содержат как дофаминергические, так и норадренергические нейроны [2]. Одним из свидетельств важности взаимодействия этих систем для поддержания уровня сознания является наличие разных вариантов динамики уровня норадреналина (НА) и дофамина (ДА) плазмы крови в бессознательных состояниях и после восстановления сознания у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой [1]. В более ранних исследованиях обнаружено, что норадренергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергическую. Так, повреждение LC приводит к снижению уровня ДА в структурах лимбической системы (аркуатном ядре и nucleus accumbens), части подкорковых образований (хвостатом ядре) и его повышению в черной субстанции и вентральной покрышке среднего мозга [41]. Стимуляция LC приводила к повышению содержания НА и ДА в префронтальной коре [17].
В коре лобных долей высвобождение ДА находится под сильным модулирующим влиянием норадреналовых нервных окончаний [63]. Это имеет важное значение, поскольку НА во время бодрствования ответствен за частичное ингибирование зон коры, а ДА обеспечивает ее специфическую активацию, особенно при мотивационных процессах, поиске новой информации и приобретении нового опыта. Более того, показано, что в префронтальной коре лобных долей ДА и НА совместно хранятся в пресинаптических везикулах норадренергических терминалей и обратный захват обоих катехоламинов происходит посредством норадреналиновых транспортеров [12, 16]. Таким образом, и ДА, и НА высвобождаются в лобной коре при возбуждении норадренергических волокон, т.е. имеются два нейротрансмиттера в одном месте при одном физиологическом состоянии в этой области мозга. В связи с этим возможен новый подход к фармакологической коррекции когнитивных нарушений при дисфункции лобных долей, который основывается на применении селективных ингибиторов транспортеров НА (например, атомоксетина), повышающих уровень ДА и НА в лобной коре, не оказывая влияние на уровень ДА в подкорковых структурах [11, 37, 53, 54]. Таким образом, важно отметить, что норадренергическая и дофаминергическая системы тесно взаимодействуют между собой как агонисты или антагонисты практически на всех уровнях ЦНС. Такое взаимодействие этих систем, вероятно, также является немаловажным для поддержания уровня сознания и осуществления целостной психической деятельности.
Таким образом, продолжительные патологические состояния сна - кома, а также посткоматозные бессознательные состояния, обеспечиваются нарушением взаимодействия различных нейротрансмиттерных систем мозга. Для каждого патологического состояния, формирующегося у отдельно взятого пациента, вероятно, существует свой паттерн дисбаланса между основными нейротрансмиттерными системами, участвующими в регуляции ритма сон-бодрствование и обеспечивающими осуществление психических функций.
Заключение
Низкомолекулярные нейротрансмиттерные системы в мозге тесно взаимодействуют между собой, что является важнейшей основой для поддержания уровня сознания и обеспечения психической деятельности. Каждая из этих систем строго организована, имеет свои рецепторы и сложно регулируется со стороны других медиаторных и немедиаторных систем, а также с помощью механизмов саморегуляции. Таким образом, любые патологические процессы, протекающие в мозге, так или иначе сказываются на состоянии нейромедиаторных систем, однако характер и локализация процесса в различных структурах мозга определяют, какая из них наиболее дисфункциональна. В последующих процессах восстановления значение поврежденных структур мозга постепенно ослабевает и на первый план выходит функциональное взаимодействие структурно сохранных нейромедиаторных систем, которое лежит в основе формирующихся устойчивых и неустойчивых клинических синдромов. Таким образом, перспективными для патофизиологического обоснования лечебных воздействий являются исследования, посвященные поиску клинических (неврологических, психиатрических, нейропсихологических), биохимических и нейровизуализационных биомаркеров дисфункции нейромедиаторных систем мозга.
Комментарий
Тематика представленной статьи является высокоактуальной, так как посвящена одному из важнейших фундаментальных разделов современной нейронауки - функциональной нейрохимии сознания и бессознательных состояний. Следует подчеркнуть, что в настоящее время любые подобные исследования способны внести существенный вклад в дальнейшее накопление знаний о патофизиологических механизмах нарушений сознания, взаимодействия интегративных нейрохимических систем в норме и при патологии, что, в конечном итоге, дает базис для разработки новых методов высокоэффективной терапии заболеваний, приведших к нарушению сознания. Актуальность настоящей работы обусловлена также тем, что крайне мало современных обзоров по функциональной нейрохимии, представления основных теорий по патофизиологии сознания. В то же время многие аспекты нейрохимической организации сознания до настоящего времени практически не освещены в литературе. В частности, нет единой точки зрения на доминирование взаимодействия дофамина и норадреналина в динамике коматозных состояний, роль отдельных структур восходящей активирующей системы и т.д. Тот факт, что вышеперечисленные проблемы нашли свое отражение в представленной работе делают данный обзор особенно ценным и востребованным рядом медицинских специалистов (неврологов, нейрохирургов, анестезиологов, психиатров и др.).
В.В. Полещук (Москва)