Гранулема типа инородного тела представляет собой частный вариант продуктивного гранулематозного воспаления и является искусственно вызванной тканевой реакцией. Гранулемы интракраниальной локализации довольно редкий случай посттравматического происхождения [5, 12]. В литературе имеются лишь единичные описания подобных патологических образований, связанных с применением гемостатических препаратов, которые изготовлены на основе микрофибриллярного коллагена, окисленной регенерированной целлюлозы или адсорбируемого свиного желатина [6, 7, 13—16, 19]. В ряде случаев клинические и нейровизуальные признаки таких гранулем имитируют рецидив заболевания. МРТ-обследование показывает, что гранулемы могут накапливать контрастное вещество, чаще всего по периферии, напоминая опухоль или абсцесс [10, 11]. Трудность их клинической диагностики заключается в том, что они очень редки и не имеют ясно определенных дифференциальных критериев распознавания [8, 10, 18].
Материал и методы
Приводим редкое клиническое наблюдение продуктивного гранулематозного воспаления в левой теменной доле головного мозга у ребенка 4 лет, вызванного введением гемостатического вещества в ложе удаленной каверномы. Проведено комплексное клиническое, клинико-лабораторное, МРТ-, СКТ- УЗИ- и патоморфологическое обследование. При исследовании операционного материала использовали стандартные гистологические, цитологические и иммуногистохимические методики. Применяли окраски с гематоксилином и эозином, Май Грюнвальд—Гимза, по Ван-Гизону, иммуногистологически определяли экспрессию виментина в цитоплазме клеток мезенхимальной природы, Ki-67 — ядерного индикатора пролиферативной активности клеток и глиального фибриллярного кислого протеина (GFAP) — маркера нейроглиальных клеток.
Клиническое наблюдение
У больного А., 4 лет, внезапно развился тонико-клонический судорожный приступ в правой руке, сопровождавшийся слюноотделением длительностью около 5 мин и парезом Тодда — около 2 ч. Через 2 нед на фоне эмоционального возбуждения повторно развился приступ длительностью около 30 мин, с нарушением речи и парезом Тодда. При MPT-обследовании выявлено объемное образование в левой теменной доле (рис. 1).
После стандартного предоперационного обследования больному была выполнена краниотомия и удаление новообразования, оцененного при гистологическом исследовании как кавернома. В конце операции ввиду умеренного диффузного кровотечения из краев мозговой раны в ложе удаленной каверномы был введен пенообразный гемостатик на основе желатина в сочетании с тромбином. Гемостатический эффект был достигнут. Послеоперационный период протекал без особенностей, что подтверждено контрольной СКТ (рис. 2). В крови до выписки сохранялись эозинофилия (до 11%) и увеличенная СОЭ (22 мм/ч).
Пациент в удовлетворительном состоянии выписан домой. Эпилептические припадки не повторялись. Однако при контрольном обследовании через 4 мес мальчик жаловался на периодическую головную боль, родители отмечали быструю утомляемость, раздражительность, нарушение сна. В неврологическом статусе определялась правосторонняя пирамидная недостаточность, больше выраженная в руке. При УЗИ-обследовании выявлено патологическое образование левой теменной доли изоэхогенной структуры, размером 34×37 мм, с четкими ровными контурами и гиперэхогенным ободком до 2 мм толщиной, без кровотока по данным цветового допплеровского картирования. При МРТ-обследовании на месте удаленной каверномы обнаружено объемное образование размером 22×23×21,5 мм, неоднородным МР-сигналом, кольцевидно накапливающее контрастное вещество. Прослеживалась зона перифокального отека (рис. 3). В крови выявлено 5,8·109/л лейкоцитов, повышенное содержание эозинофильных лейкоцитов (5%) и увеличение СОЭ (23 мм/ч).
Учитывая клиническую картину, данные нейровизуализации, нельзя было исключить развитие абсцесса в ложе удаленной каверномы. В плановом порядке выполнена повторная краниотомия в левой теменной области, удаление патологического образования. В послеоперационном периоде отмечена положительная динамика в виде регресса общемозговой симптоматики. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. На контрольной МРТ видна остаточная постоперационная полость размером 30×16×29 мм в задненаружных отделах левой теменной доли. Перифокальных изменений не выявлено (рис. 4). В крови перед выпиской наблюдали нормализацию показателей лейкоцитов (5,3×109/л) и эозинофилов (1%), сохранялась увеличеннная СОЭ (32 мм/ч).
Исследование операционного материала
Макроскопически операционный материал представлен образованием плотной эластической консистенции, по форме напоминающим короткий цилиндр размером 2,5×2,3×2,6 см с закруглением на одном из краев (рис. 5, а). На разрезе в центре образования сохранялась мягкоэластическая масса гемостатика в виде коллоидного вещества желтого цвета, которым была запломбирована полость предшествующей операционной раны головного мозга. Без четко различимой границы эта масса окружена плотной соединительнотканной капсулой светло-серого цвета толщиной до 0,4—0,6 см (см. рис. 5, б).
Гистологическое исследование
На гистотопограммах при малых оптических увеличениях видно, что вещество гемостатической пломбы имеет губчатую структуру с ячейками неправильной формы, заполненными серозного вида жидкостью, местами проявляющейся слабой эозинофилией, свойственной белковому раствору типа плазмы крови. Наружные слои представлены фиброзной капсулой, которая образуется за счет созревания грануляционной ткани, проникающей нечетко очерченными «языками» в ячеистую массу коллоида на разную глубину (рис. 6, а). Созревание грануляционной ткани на разных участках отличается крайней неравномерностью. Встречаются очаги незрелой грануляционной ткани с обильной паравазальной лейкоцитарной инфильтрацией, располагающиеся непосредственно в зоне раздела между тканью головного мозга и коллодной массой, заполнившей операционную рану (см. рис. 6, б).
Вещество гемостатика проявляет интенсивную эозинофилию и фуксинофилию, что соответствует его белковой, желатиновой химической основе и делает его хорошо различимым в обычных гистологических препаратах. При ближайшем рассмотрении видно, что процесс организации в толще коллоида принимает вид гранулематозного продуктивного воспаления с образованием гранулемы типа инородного тела (рис. 7, а). В зоне воспаления идет активная резорбция коллоидных масс гемостатика макрофагоцитами с участием гигантских многоядерных клеток и замещение его новообразованными нежноволокнистыми массами коллагена (см. рис. 7, б). В цитоплазме большей части клеток грануляционной ткани — эндотелии тонкостенных сосудов, перицитах и фибробластах, макрофагоцитах, включая гигантские многоядерные клетки, — отчетливо выявляется экспрессия виментина, обеспечивающего адаптивную структурно-функциональную организацию их цитоскелета (см. рис. 7, в). При этом активно пролиферирующие клетки располагаются неравномерными очагами преимущественно перивазально и в меньшей степени среди эндотелия и клеток окружающего лимфо-макрофагоцитарного инфильтрата. Последнее подтверждает также обнаружение в части гигантских многоядерных клеток отдельных Ki-67 позитивных ядер, что также служит указанием на механизм образования таких клеток путем незавершенного клеточного деления — деления ядер без завершающей цитотомии (см. рис. 7, г).
На отдельных участках грануляционной ткани продуктивная фаза воспаления была менее выражена и доминировали явления экссудации с образованием обильных паравазальных лейкоцитарных инфильтратов. В отдельных местах наблюдались скопления эозинофильных лейкоцитов и плазмоцитов (рис. 8, а), что, как известно, указывает на иммунный характер воспаления [3]. На путях оттока тканевой лимфы удавалось найти новообразованные первичные узелки (лимфатические фолликулы), в части которых можно было видеть признаки трансформации во вторичные узелки с намечающимися в них герминативными центрами (см. рис. 8, б). В них обнаруживалась заметная концентрация клеток с ядерной экспрессией протеина Ki-67 маркера пролиферативной активности (см. рис. 8, в). Такие узелки в грануляционной ткани при заживлении обычных ран не описаны, однако их образование в принципе укладывается в концепцию определения грануляционной ткани как своеобразного временного эффекторно-рецепторного периферического органа иммунной системы [4]. Возможно их появлению способствовало наличие обильной антигенной нагрузки, сопровождавшей процессы элиминации и пломбы.
В глубоких зонах организации гемостатической пломбы встречались очаги периваскулярной лейкоцитарной инфильтрации. В отдельных местах она сопровождалась микроочаговой гнойной деструкцией новообразованной грануляционной ткани и секвестрацией микрофрагментов коллоида гемостатика. Отмечались явления перифокального гнойно-деструктивного васкулита (рис. 9, а). В поверхностных слоях грануляционной ткани, соответствующих таким очагам воспаления, наблюдались явления задержки ее созревания с отеком, обильной очаговой лейкоцитарной инфильтрацией и проявлениями деструктивного гнойного васкулита (см. рис. 9, б). Признаки перифокального гнойного васкулита прослеживались также в прилежащей ткани головного мозга, где были особенно заметны проявления отека и реактивного глиоза с астроцитарным гемистоцитозом (см. рис. 9, в). Микробов в коллоидном веществе пломбы и в деструктивных очагах воспаления обнаружить не удалось, что дало основание связать эти изменения с проявлениями иммунного воспаления по типу реакции отторжения.
Явления отека и глиоза прилежащей ткани головного мозга были найдены во всех доступных исследованию участках. Наиболее яркими проявлениями глиоза служили уплотнение глиального волокнистого матрикса, увеличение числа и гипертрофия астроцитов с образованием протоплазматических и гемистоцитарных элементов. Также была заметна порозность матрикса. Бросались в глаза диффузно-очаговые скопления олигодендроглиоцитов, набухающих и приобретающих форму «дренажных клеток», что является типичным проявлением тяжелого отека головного мозга [2]. Характерный вид таких клеток с округлым ядром и широким ободом ахроматичной цитоплазмы делает их особенно заметными на фоне общих проявлений глиоза (рис. 10, а). Обращало на себя внимание значительное количество элементов микроглии, имеющих мезенхимальную (моноцитарную) природу. Местами они представали в форме макрофагов и липофагов, которые обычно образуются в «зернистые шары» в очагах деструкции головного мозга. В цитологических препаратах широкий диапазон полиморфизма микроглиальных и астроцитарных элементов был особенно заметным (см. рис. 10, б), что является верным признаком реактивного генеза описанных патологических изменений [1, 20].
Реактивный характер описанных изменений проявлялся также умеренным повышением пролиферативной активности клеток. Эта активность была более выраженной вокруг сосудов в мезенхимальной строме, хотя была заметна и среди глиальных элементов, формирующих глиофибриллярный матрикс нервной ткани (см. рис. 10, в). Однако элементы глии оставались в границах стенки операционной раны, не включались в состав грануляционной ткани и не принимали заметного участия в организации материала, использованного для пломбирования раневой полости. Это наглядно демонстрирует иммуногистохимическая реакция с глиальным фибриллярным кислым протеином (GFAP). Отдельные микрофрагменты ткани головного мозга в пограничном слое раны, оказавшись замурованными в толщу мезенхимального слоя грануляционной ткани, подвергались секвестрации, некрозу, цитолизису и элиминации подобно чужеродному материалу раневой пломбы (см. рис. 10, г).
Обсуждение
Гранулемы головного мозга являются очень редкими патологическими образованиями. К настоящему времени в литературе [6, 7, 13—16, 19] описаны наблюдения гранулем типа инородного тела, индуцированных гемостатическим материалом, используемым при интракраниальных вмешательствах.
Химические гемостатики используются в нейрохирургии более 50 лет. В их число входят препараты микрофибриллярного коллагена, окисленной регенерированной целлюлозы, препараты окисленной целлюлозы и препараты адсорбируемого свиного желатина. Последний был использован в нашем случае. Все указанные препараты применяются непосредственно в зоне активного кровотечения и способствуют быстрой его остановке. Фрагменты жидкого гемостатического материала остаются в зоне оперативного вмешательства, даже после ирригации с целью удаления, рекомендуемого некоторыми изготовителями. Поэтому со времени использования данных гемостатических препаратов появлялись публикации [6, 7, 13—17] об осложнениях, большая часть которых представляла инфекционно-воспалительные реакции, реакции гиперчувствительности и формирование гранулем при нарушении резорбции гемостатика.
Принципиально важно подчеркнуть, что мезенхимальная и глиальная составляющие реактивных изменений в стенке запломбированной гемостатиком операционной раны оставались в нашем наблюдении в рамках типового патологического процесса неполной репаративной регенерации. Это проявлялось преобладанием продуктивной фазы воспаления с инкапсуляцией и организацией коллоидного вещества гемостатика. Его элиминация осуществлялась макрофагоцитами с образованием гигантоклеточных гранулем типа инородных тел и замещением грануляционной тканью. Созревание грануляционной ткани по направлению к раневой поверхности сопровождалось заметным накоплением коллагеновых волокон, что приводило к склерозу и образованию фиброзного слоя псевдокапсулы. На отдельных участках воспаление принимало характер иммунного с признаками отторжения чужеродного коллоидного материала раневой пломбы, что сопровождалось явлениями очагового деструктивного васкулита и задержкой созревания грануляционной ткани с нарушением текущих процессов организации и инкапсуляции. Этим отчасти объясняются особенности клинической картины заболевания, послужившие обоснованием проведения повторной операции. Пока не представляется возможным с уверенностью определить, связаны ли указанные явления в большей мере с особенностями иммунного статуса пациента или с антигенными свойствами использованного гемостатического материала.
Гранулематозное воспаление вокруг гемостатического материала в головном мозге не имеет специфических особенностей при интроскопии. На МРТ обнаруживают признаки объемного образования с накоплением по периферии контрастного вещества, имитирующего опухоль или абсцесс [10, 11], что подтверждается и в нашем наблюдении. Если пациент был ранее оперирован по поводу опухоли головного мозга, то исключить повторный рост новообразования представляется крайне затруднительным. В этом отношении информативным, по мнению S. Jang и соавт. [5], является использование перфузионной МРТ и спектроскопии, позволяющих исключить злокачественный бластоматозный процесс, что в совокупности с данными анамнеза заболевания, поможет в диагностике гранулемы. В нашем случае речь шла о небластоматозной патологии — каверноме, рецидив которой после полного удаления маловероятен, поэтому перед операцией было высказано предположение о наличии гранулемы.
Удаление подобных гранулем при отсутствии признаков раздражения мозга (пароксизмальных проявлений), по-видимому, целесообразно при наличии признаков объемного воздействия образования или его инфицировании.
Заключение
Клинические аспекты диагностики продуктивного воспаления вокруг гемостатического материала в операционной ране наиболее важны именно в нейрохирургической практике. Что предпочесть: повторную операцию или наблюдение? Аргументы в пользу повторной операции должны существенно превышать вероятные риски вмешательства. Ввиду недостаточности примеров в специальной литературе, четкие критерии дифференциальной диагностики и показания к оперативному лечению воспалительной гранулемы вокруг гемостатического материала в головном мозге до настоящего времени остаются неопределенными, в связи с чем крайне важно детальное описание всех подобных наблюдений.
Следует отметить, что данные случаи решительно нельзя расценивать как аргумент против использования гемостатических материалов. Современную нейрохирургию невозможно представить без эффективных препаратов, оказывающих местное кровоостанавливающее действие. Несмотря на то что (согласно инструкции) ожидаемое время рассасывания этих материалов составляет 4—6 нед, по возможности их следует удалять из операционной раны по достижении гемостатического эффекта. Нейрохирургам и рентгенологам следует помнить о вероятности формирования гранулемы при организации гемостатических материалов в операционной ране.
Комментарий
Представлено весьма интересное клиническое наблюдение продуктивного гранулематозного воспаления в ложе удаленной ранее кавернозной мальформации. По сути, развитие гранулематозного процесса после применения различных гемостатических материалов, подвергнутых в той или иной степени резорбции в операционной ране, не является большой редкостью. Существует сравнительно недавно принятый термин «textiloma» для обозначения воспалительных процессов, связанных с применением гемостатических материалов (Diagnostic pathology. Neuropathology. Eds. Burger PC и Scheithauer BW, 2012).
Тем не менее оригинальность представленного наблюдения состоит в детальном описании случая клинически значимого проявлениея гранулемы головного мозга, обнаруженной у ребенка через 4 мес после удаления сосудистой мальформации, что потребовало повторного оперативного вмешательства, закончившегося успешным исходом.
Большая часть статьи и иллюстраций посвящена подробнейшему описанию морфологической картины патологии и примененных гистохимических и иммуногистохимических методик с определением экспрессии Vim, GFAP, Ki-67. Авторы показали преобладание фазы продуктивного воспаления и организации гемостатического материала с образованием гигантоклеточных гранулем инородных тел, последовательные стадии созревания грануляционной ткани с развитием склероза и формированием фиброзной псевдокапсулы по периферии очага, а также реактивные изменения в ткани мозга. Кроме того, в статье указывается на наличие клеточных признаков иммунного характера воспаления с формированием лимфатических «фолликулов». Отсутствие микробов в образовании дало основание трактовать возникшие изменения как иммунное воспаление по типу реакции отторжения, что, безусловно, допустимо и логично. Однако на сегодняшний день более убедительной демонстрацией выраженности иммунного ответа могло бы стать применение более широкой панели антител с использованием макрофагальных и лимфоцитарных маркеров Т- и В-лимфоцитов, что, без сомнения, украсило бы морфологическую часть работы.
В целом статья чрезвычайно полезна как напоминание о возможности развития подобных осложнений и путях выработки тактики лечения и крайне интересна для нейрохирургов, рентгенологов, а также для морфологов.
Л.В. Шишкина (Москва)